Vias glicolíticas-31 08

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31/08
Regulação da glicólise
caso clínico:
Bebê do sexo masculino, 14 meses de vida, apresentou icterícia e sensibilidade abdominal que se desenvolveu após uma gripe forte. Exames laboratoriais revelaram baixo hematócrito, baixa concentração de hemoglobina, eritrócitos normocrômicos com morfologia normal (exceção de poucos equinócios) e discreta reticulocitose. A bilirrubina não conjugada sérica estava questõeaumentada.
· Questões: 
1. Analisando o quadro clínico e exames laboratoriais, Anemia é um provável diagnóstico? Qual a etiologia dessa anemia?
R: sim, é um provável diagnóstico. Pode ser a anemia hemolítica decorrente da deficiência da enzima piruvato quinase
2. Se essa patologia for causada por deficiência de uma das enzimas da via glicolítica, quais as consequências para a hemácia? Explique.
R: a falta dessa enzima(piruvato-quinase), vai prejudicar a hemácia pois diminui a afinidade da HB para oxigênio.
por que a regulação metabólica é importante para a célula?
Para a manutenção da homeostasia metabólica, Manter a concentração de ATP de 5-10mM
· A manutenção de um suprimento constante de energia
· Manter constante a concentração de ATP.
· Manutenção da velocidade de reações que envolvem ATP
como acontece essa regulação metabólica?
Ocorre com a regulação da atividade enzimática.
O número de moléculas:
· para aumentar a velocidade de uma reação aumenta o número de moléculas, já se quiser diminuir deve diminuir o número de moléculas.
Modificações covalentes:
· fosforilação ou de defosforilação da enzima.
Variações alostéricas:
· a molécula alostérica pode aumentar ou diminuir a concentração dependendo das necessidades energéticas da célula. Se as moléculas tiverem em alto concentração elas podem se ligar para ativar uma enzima e se desligarem estão desativando.
Acessibilidade ao substrato:
· dependendo da necessidade energética da célula ela está no núcleo. Caso ela precise de energia ela sai do núcleo e vai para o citoplasma. A enzima e substrato devem estar no mesmo local.
quais os principais pontos de regulação d a glicólise?
Das 10 reações química da glicólise, 3 são com enzimas irreversíveis e elas também são as responsáveis por regular a velocidade da via glicolítica.
A hexoquinase: mais ou menos ativa em reposta à ligação reversível de efetores alostéricos(produto da sua reação) ou proteína.
Fosfofrutoquinase: mais ou menos ativa em resposta à ligação reversível de efetores (produtos de reações subsequentes)
Piruvato quinase: mais ou menos ativa à ligação reversível de efetores( produtos de reações subsequentes) ou modificação covalentes( fosforilação/ desfosforilação)
1° coluna: indica a energia antes de inicar a reação, ou seja, o momento de elevada carga energética e sinifica que o ATP não está sendo gasto.
2° coluna: indica a concentração pós início de depleção do ATP
AMP: excelente sensor de que a carga energética diminui.
regulação da glicólise no fígado e no músculo:
musculo:
Glicólise no músculo é regulado para atender às demandas de ATP
O controle primário de glicólise muscular é a carga energética das células, a razão entre ATP e AMP
FÍGADO
Mantém os níveis sanguíneos de glicose:
· armazena glicose com glicogênio quando a glicose é abundante
· libera glicose quando o aporte é baixo
Utiliza a glicose para gerar poder redutor para a biossíntese, bem como para sintetizar uma gama de compostos bioquímicos.
hexoquinase:
Henoquinase é uma isoenzima(provenientes de genes diferentes, mas com a mesma função), que serve para catalisar a glicose em glucose 6-fosfatoalostérico
A função do fígado é manter a homeostasia. O Km dela é alta, desse modo, a enzima hexoquinase funciona apenas em alta concentração de glicose(hiperglicemia)
GLICEMIA BASAL
Célula hepárica sentizia glicose, além de quebra o glicogênio para gerar glicose em corrente sanguíneo.
regulação das hexoquinas, I, II e III no músculo.
No músculo é insulina dependente, pois o GLUT4 está no citoplasma e para a célula saber que tem de sair do citoplasma para membrana, quem sinaliza é o GLUT-4.
Como as enzimas hexoquinase 1,II e III são reguladas?
Por efetores alostéricos, que pode ser a glicose.
Na célula do mpusculo em concentração a de ATP está baixa e a AMP está elevado. Com a alta concentração de AMP, ele ativa a fosfofrutoquinase, o que aumenta concentração de glicoseAcessibilidade ao substrato
A alta concentração de ATP, inibe a 
henoquinase IV(GLICOQUINASE) no fígado;
Na célula hepática terá alta concentração de glicose em momento de hiperglicemia fisiológica pós prandial.
Quando a concentração de glicose está elevado, ela será fosforiladoa em glicose-6- fosfato. No momento que a concentração de glicose aumenta no citosol, a própria glicose estimula o desligamento da proteína reguladora da hexocinase IV. Em razão disso, ela sai do núcleo e vai para o citosol. Agora o hepatócito está com a via glicolítica ativa.
Quando tem muito ATP na célula hepática, a via glicolítica começa a ser inibida, pois começa a formar muito frutose-6 fosfato. Essa enzima- frutose-6 fosfato, ativa novamente a proteína reguladora e, com isso, a hexoquinase retorna para o núcleo e fica inativa devido a inacessibilidade ao substrato.
Resumindo...
HEXOQUINASE I, II, III: músculo e demais tecidos:
· Regulação alostérica pelo produto da reação: excesso de glicose 6P inibe a enzima.
HEXOQUINASE IV/GLICOQUINASE: FÍGADO:
· Regulação por acessibilidade ao substrato/proteína reguladora hepática: 
· Excesso de glicose desliga a proteína reguladora da enzima que está no núcleo e permite sua saída do núcleo para o citoplasma.
· Quando a [frutose 6p] ↑, estimula a ligação da proteína reguladora na enzima e a sua volta para o núcleo.
fosfofrutoquinase 1 (pfk1)
Ponto de controle mais importante na via glicolítica: compromete a glicose com a glicólise
Regulação alostérica.
 
 No fígado praticamente os mesmos efetores que ativam a fosfofrutoquinase 1 inibem ela. Aqui além de outro qutro efeterores alostéricos, existem mais é que é a insulina.
A fosfofrutoquinase é a 2 enzima da glicólise, por esse motivo ela é a mais importante.
Fofosfrutoquinase 1 é regulada por efetor alostérico. 
como a frutose 2,6 bifosfato no fígado é regulada pela insulina e glucagon?
Aumenta a concentração de glicose no sangue, a insulina chega para sinalizar ao hepatócito para degradar glicose até ter energia suficiente para célula e depois iniciar o armazenamento na forma de glicogênio
Baixa concentração de glicose no sangue, o pâncreas libera o glucagon e, com isso, ocorre a síntese de glicose/liberação da glicose armazenada.
A frutose-2,6- bifosfato(efetora alostérica da fosfofrutoquinose), ela surgi com o auxilio da enzima fosfofrutoquinase-2 e FBPase-2
Se diminui a concentração de FBPase-2
INSULINA → (alta concentração de glicose no sangue) → ativa PFK-2 → aumento da concentração de F26BP
 GLUCAGON → (baixa concentração de glicose no sangue) → ativa FBPase-2 → diminui concentração de F26BP
Resumindo... 
FOSFOFRUTOQUINASE -1: músculo e demais tecidos
Regulação alostérica: excesso ATP e citrato inibem a enzima; excesso de ADP e AMP ativam a enzima.
FOSFOFRUTOQUINASE-1: FÍGADO
· Regulação alostérica: excesso ATP e citrato inibem a enzima; excesso de ADP e AMP E FRUTOSE 2,6 BIFOSFATO ativam a enzima .
· A [FRUTOSE 2,6 BIFOSFATO] ↑ quando a presença de insulina no sangue  ativa a enzima PFK-2.
piruvato quinase;
3 isoenzimas (L, M, R): 
· Regulação alostérica
Fígado: 
· Piruvato quinase L (liver):além da regulação alostérica também sofre regulação covalente mediada por hormônio. 
0. Este mecanismo impede que o fígado degrade glicose pela glicólise quando a glicose sanguínea estiver baixa
Piruvato quinase fosforilada ela ésta inativa e desforilada ela está ativa.
A enzima PKA vai catalisar do grupos fosfato para piruvato quinase, uma vez fosforilada ela esta inativa
A enzima PP vai desfosforilar a enzima piruvato quinas e, com isso, ela será ativada.
Quem regulação a ativação ou desativar da piruvato quinase o glucagon sinaliza a PKA para se ativar. Já quando estiverinsulina no sangue, tem bastante glicose, ela ativa a enzina PP e, com isso, ativa a piruvato quinase.
Esses processos ocorrem somente no fígado,
Resumindo...
PIRUVATO QUINASE: músculo e demais tecidos
· Regulação alostérica: excesso ATP, acetil CoA, ácidos graxos ,inibem a enzima; excesso de frutose 1,6bifosfato ativa a enzima.
PIRUVATO QUINASE: FÍGADO
· Regulação alostérica: excesso ATP, acetil CoA, ácidos graxos, inibem a enzima; excesso de frutose 1,6bifosfato ativa a enzima.
· 
· Regulação covalente mediada por hormônio: a presença de glucagon no sangue promove a fosforilação (pela enzima PKA) da piruvato quinase hepática inativando-a.
Estudar:
LEHNINGER: PRINCÍPIOS DE BIOQUÍMICA 7ED.  CAPÍTULO 15, ITENS 15.2 E 15.3
BERG, J. M., TYMOCZKO, J.L., STRYER, L. BIOQUÍMICA. 7ª EDIÇÃO. CAPÍTULO 16, ITEM 16.2