Mieloma Múltiplo: Características e Sintomas

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Isadora Albuquerque 
 
Mieloma Múltiplo 
INTRODUÇÃO 
 O mieloma múltiplo é a principal neoplasia plasmocitária – os 
plasmócitos são células originadas dos linfócitos B, 
responsáveis pela produção e secreção dos anticorpos, ou 
imunoglobulinas. Assim, as neoplasias plasmocitárias cursam 
com níveis elevados de imunoglobulinas. Geralmente, um pico 
monoclonal (ou seja, formado por uma única imunoglobulina 
específica) é detectado na eletroforese de proteínas 
séricas. Este pico monoclonal é chamado de “componente M” 
(M = monoclonal). 
 
A origem do clone neoplásico do mieloma múltiplo parece 
ser um linfócito B de memória ou um plasmablasto. 
 
 
 Os marcos da doença são: plasmocitose medular + gamopatia 
monoclonal + lesões de órgão- -alvo (anemia, lesões ósseas 
líticas, hipercalcemia e insuficiência renal). 
 
 O paciente típico da doença é: homem, negro, geralmente 
idoso (idade média ao diagnóstico é de 68 anos). 
 
 Não existe fator de risco bem estabelecido para esta 
doença, embora a incidência seja maior que a esperada em 
lavradores, trabalhadores dos setores madeireiro e de 
couros e nos expostos a derivados do petróleo. 
 
SUSPEITA CLÍNICA 
 Dor óssea com lesões líticas em raio x de rotina; 
 Aumento de proteínas séricas ou urinárias; 
 Sinais sistêmicos de neoplasia e anemia; 
 Hipercalcemia sintimática ou incidental; 
 Insuficiência renal aguda ou crônica, síndrome nefrótica. 
 
 
QUADRO CLÍNICOLABORATORIAL 
 São 6 características rincipais dessa doença: 
1. LESÕES ESQUELÉTICAS: SINTOMA MAIS COMUM 
DO MIELOMA 
 As “células do mieloma” ativam os osteoclastos 
através da produção de Fatores Ativadores dos 
Osteoclastos (FAO), aumentando a reabsorção 
óssea, o que leva à destruição do osso e, 
portanto, às LESÕES ÓSSEAS LÍTICAS 
características da doença. Essa destruição óssea 
libera cálcio para a circulação, causando 
HIPERCALCEMIA. 
 
 As lesões ósseas do mieloma são líticas, sendo 
localizadas principalmente na COLUNA LOMBAR, 
crânio, costelas e esterno. Tais lesões, além de 
causar dor óssea, podem levar ao surgimento de 
fraturas patológicas e até mesmo compressão 
medular. 
 
 As lesões do mieloma geralmente não são vistas 
na cintilografia óssea, já que a atividade dos 
osteoblastos está inibida. Assim, os exames usados 
para sua detecção são RADIOGRAFIA E TC. 
 
 
 
 
 
2. INSUFICIÊNCIA RENAL 
 A hipercalcemia é considerada a principal causa 
de insuficiência renal. Todavia, são diversas as 
causas do acometimento renal: 
a) NEFROPATIA POR CADEIAS LEVES (“rim do 
mieloma”)  Ocorre quando as cadeias leves 
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são filtradas (proteínas de Bence-Jones) em 
excesso, lesando os túbulos renais. As células 
tubulares proximais absorvem essa síndrome, 
podendo apresentar uma disfunção conhecida 
como “Síndrome de Falconi” (bicarbonatúria, 
aminoacidúria, glicosúria, hipofosfatemia, 
hipouricemia). Essa causa é reversível. 
 
b) NEFROPATIA POR ÁCIDO ÚRICO: A 
hiperuricemia corre tanto pelo alto turnover 
celular do MM, quanto pela síndrome de lise 
tumoral que pacientes submetidos à 
quimioterapia podem apresentar. 
 
c) NEFROPATIA AMILOIDE: Alguns pacientes 
portadores de MM desenvolvem amiloidose 
primária (AL). A proteína amiloide lesa os 
gromérulos, causando nefropatia amiloide, que 
geralmente evolui para síndrome nefrótica. 
 Na maioria dos casos, a proteína de Bence-
Jones NÃO é detectada pelo EAS para 
proteinúria. Assim, esse achado (proteinúria) 
em pacientes com MM sugere nefropatia 
amiloide. 
 
d) OUTRAS: Piora transitória da função renal 
decorrente de infecções, uso de AINE para 
controle da dor, contraste iodado para 
exames de imagem ou bifosfonatos para o 
tratamento de hipercalcemia. 
 
 
3. ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS: 
 COMPRESSÃO MEDULAR: ocorre quando as 
células do mieloma invadem o canal espinham e 
provocam a síndrome da compressão medular. O 
quaro geralmente é iniciado por dor radicular que 
evolui com compressão medular propriamente dita, 
cursando com perda de função esfincteriana e 
paraparesia (fraqueza do MMII). As fraturas 
vertebrais patológicas também podem cursar com 
esse achado. 
 
 POLINEUROPATIA PERIFÉRICA: tanto a 
amiloidose AL, quanto a síndrome POEMS podem 
cursar com neuropatia periférica sensitivo-
motora. 
 
 CRISE HIPERCALCÊMICA: a hipercalcemia é 
secundária à intensa destruição óssea. 
Geralmente, o quadro se instala quando o cálcio 
sérico ultrapassa 12 mg/dL, com cefaleia, náusea 
e vômitos, que evolui para convulsões 
generalizadas, topor e coma. 
 
 OUTRAS CAUSAS MENOS COMUNS: presença 
de plasmocitomas intracranianos e a síndrome de 
hiperviscosidade devido ao acúmulo de 
imunoglobulinas no sangue. 
 
 
4. ANEMIA, VHS AUMENTADA E DISTÚRBIO DA 
COAGULAÇÃO: 
 Os clones neoplásicos plasmocitários se proliferam 
na medula óssea vermelha, ocupando o espaço das 
células hematopoiéticas e inibindo a proliferação 
dos eritroblastos, causando ANEMIA; 
 
 As DISCRASIAS SANGUÍNEAS ocorrem 
diretamente pelo efeito da proteína M, que pode 
interferir na agregação plaquetária ou na cascata 
de coagulação, funcionando semelhantemente à 
deficiência do favor VIII. 
 
 O ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDADE é 
mais comum nos pacientes com MM por IgA. As 
causas são diversas: resistência à proteína C 
ativada, anticoagulantes “lúpus-like”, deficiência 
adquirida de proteína S, etc. 
 
 A TROMBOCITOSE é mais assoada ao mieloma 
que a própria trombocitopenia, o que se deve 
provavelmente a um importante estímulo aos 
megacariócitos pela grande quantidade de IL-6 
circulante. 
 
 OS PORTADORES DE MM FREQUENTEMENTE 
APRESENTAM ROULEAUX DE HEMÁCIAS E 
VHS AUMENTADAS. 
 
VSH AUMENTADA E ROULEAUX DE HEMÁCIAS 
 
 Normalmente, a membrana eritrocitária possui uma carga 
negativa, que acaba por repelir as outras hemácias. Como 
eles se repelem mutuamente, a sedimentação das hemácias 
normalmente é lenta. 
 Contudo, em estados inflamatórios existem muitas 
proteínas de fase aguda circulantes. Essas proteínas 
neutralizam parcialmente a carga negativa das membranas 
eritrocitárias, diminuindo as forças de repulsão entre as 
mesmas e facilitando, assim, a sua sedimentação. 
Dependendo do número de proteínas circulantes, a carga 
negativa é anulada de tal maneira que as hemácias se 
“grudam”, formando um agregado que chamamos de 
rouleaux (rolos em francês). 
 O excesso de imunoglobulinas circulantes funciona com a 
mesma lógica das proteínas de fase aguda, anulando a 
carga das hemácias e formando rouleaux à microscopia 
 
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5. PREDISPOSIÇÃO A INFECÇÕES: 
 PRINCIPAL CAUSA DE MORTE 
 Ocorre principalmente devido à queda dos níveis 
séricos de imunoglobulinas funcionais, sendo as 
apresentações mais comuns a PNEUMONIA e 
PIELONEFRITE. 
 Febre no MM quase sempre é associada a 
infecções. 
 Idade 
 Disfunção linfocítica, supressão de plasmócitos 
normais e hipogamaglobulinemia; 
 Hipoventilação pulmonar; 
 Pneumococo e gram negativos. 
 
6. HIPERCALCEMIA: 
 É decorrente da destruição óssea e pode ser 
fator causador de insuficiência renal nesses 
pacientes. 
 
 
PLASMOCITOMAS EXTRAMEDULARES 
 
 Ocorre em 7% dos pacientes, está associado a pior 
prognóstico e pode aparecer (6% dos casos) ao longo da 
doença. 
 
 
 
 
 
 
 
 
EXAMES COMPLEMENTARES 
HEMOGRAMA COM MICROSCOPIA 
 
 Anemia normo-normo; 
 Raramente leucopenia e trombocitopenia (plaquetopenia); 
 Rouleaux de hemácias. 
 VSH bastante aumentado (geralmente > 50 mm/h); 
 Plasmócitos > 10% (leucemia de células plasmáticas (>100 
plasmócitos/mm3 pior prognóstico 
 
VISCOSIDADE SANGUÍNEA 
 
 Se pico monoclonal >5g/Dl 
 
ALBUMINA, CREATININA, CÁLCIO, PCR, DHL e BETA-2 
MICROBLOBULINA 
 
 Creatinina sérica elevada em até metade dos pacientes 
com diagnóstico recente; 
 Hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > 10,5 mg/dL ou cálcio 
iônico > 1,32 mmol/l) 
 Beta 2 microglobulina está elevada na maioriados 
pacientes pelas células do mieloma. 
 
ELETROCARDIOGRAMA 
 
 Encurtamento do intervalo QT 
 
URINA 24H 
 Cadeia leve livre, eletroforese de proteínas e imunofixação 
 
 
MARCADORES DE FORMAÇÃO ÓSSEA 
 Osteocalcina e fosfatase alcalina óssea diminuídas. 
 
EXAMES DE IMAGEM 
 Raio X (axial, extremidades e crânio); 
 TC; 
 RNM (sensibilidade m50% maior do que o raxio x simples); 
 PET/CT (maior sensibilidade); 
 Cintilografia com Tecnécio. 
 
EXAME DE MEDUILA ÓSSEA 
 Mielograma (>10% plasmócitos); 
 Biópsia medula óssea (>10% plasmócitos); 
 Pode haver discrepância entre aspirado e biópsia. Repetir 
exams em local de maior área de provável acometimento 
(exams de imagem); 
 Imunofenotipagem cels plasmáticas CD38+/CD45-; 
 Clonalidade evidenciada por restrição cadeia kappa/lambda 
na citometria de fluxo ou imunohistoquímica. 
 
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EXAMES ESPECÍFICOS 
 
 Eletroforese de proteínas séricas: gamopatia monoclonal 
(componente M). Detecta o componente M em 80% dos 
pacientes. 
 
 IMUNOFIXAÇÃO OU IMUNOELETROFORESE 
URINÁRIAS: serve não só para tipar o componente M, 
mas também para detectação do mesmo na urina. 
 
 Dosagem de IgG séricas 
 
 
O TIPO DE COMPONENTE M MAIS COMUMENTE 
OBSERVADO É O IgG E, FELIZMENTE, CORRESPONDE AO 
MIELOMA MÚLTIPLO DE MELHOR PROGNÓSTICO. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO 
 Todos os pacientes com suspeita de mieloma múltiplo devem 
ser submetidos a BIÓPSIA OU ASPIRADO DE MEDULA 
ÓSSEA. O diagnóstico da doença é dado por: 
 
PLASMOCITOSE 
MEDULAR CLONAL ≥ 
10% 
 
OU 
 
PLASMOCITOMA EM 
TECIDO MOLE 
COMPROVADO POR 
MEDULA ÓSSEA 
(PLASMOCITOMA 
SOLITÁRIO) 
 
 
 
 
 
Associado 
a pelo um 
dos 
seguintes: 
LESÕES DE ÓRGÃOS-
ALVO: 
 Anemia (Hb< 10g/dl 
ou > 2 g/dl abaixo do 
normal); 
 Hipercalcemia (>11 
mg/dL ou > 1 mg/dl 
acima do normal); 
 Insuficiência renal 
(ClCr < 40 ml/min ou 
Cr sérica > 2 mg/dl) 
 Lesões osteolíticas 
(ao RX, TC ou PET-
TC) 
 
PRESENÇA DE 60% DE 
PLASMÓCITOS 
CLONAIS NA MEDULA 
ÓSSEA 
 
DIMINUIÇÃO DOS 
NÍVEIS DAS 
IMUNOGLOBULINAS 
NÃO ENVOLVIDAS 
(RELAÇÃO CADEIA 
LEVE 
ENVOLVIDA/CADEIA 
LEVE NÃO ENVOLVIDA 
≥ 100, CONSIDERANDO 
UM NÍVEL DE CADEIAS 
LEVES ENVOLVIDAS ≥ 
100 MG/L). 
 
RM COM MAIS DE UMA 
LESÃO FOCAL (≥ 5 mm) 
 
 MIELOMA INDOLENTE: paciente com plasmocitose medular 
clonal > 10% associada a componente M sérico > 3 g/dl e/ou 
componente M na urina, MAS SEM NENNHUM CRITÉRIO 
CLINICOLABORATORIAL. O prognóstico é melhor do que 
aqueles que apresentem lesões de órgãos-alvo. 
 
 MIELOMA NÃO SECRETOR: paciente com plasmocitose 
medular > 10%e lesões de órgãos-alvo, MAS SEM 
COMPONENTE M NO SANGUE OU NA URINA. 
 
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ESTADIAMENTO 
 
INDICE DE PROGNÓSTICO INTERNACIONAL 
 ESTADIO 1: beta 2 microglobulina sérica <3,5 mg/L, 
albumina >3,5 (sobrevida média de 62 meses). 
 ESTADIO 2: beta 2 microglobulina sérica < 3,5 md/L e 
albumina <3,5 ou beta 2 microglobulina entre 3,5-5,5 mg/L 
independente da albumina (sobrevida média de 41 meses); 
 ESTADIO 3: beta 2 microglobulina > 5,5 mg/L (sobrevida 
média de 29 meses). 
 
 
TRATAMENTO 
 
 Infelizmente, o mieloma múltiplo não é uma neoplasia curável 
na grande maioria dos pacientes. O tratamento, assim, serve 
para melhora da qualidade de vida e aumento da sobrevida do 
indivíduo. 
 O tratamento não é curativo, sendo recomendado para 
todos os pacientes nos estágios II e III (do estadiamento de 
Durie-Salmon). Para aqueles diagnosticados no estágio I, 
apenas os que apresentam sintomas devem ser tratados 
 
 RECOMENDAÇÕES INICIAIS: 
 Certificar-se do diagnóstico 
 Estadiar o mieloma 
 Definir as lesões em órgão alvo 
 Considerar comorbidades 
 Avaliar se há eleição a transplante autólogo de medula 
óssea: considerado a primeira opçõo de tratamento nos 
pacientes menores que 65 anos e sem comorbidades. 
 Usar corticóide como estabilizador de doença (melhora 
da dor, da hipercalcemia, da lesão renal) 
 
 
 
 
 
 
 QUIMIOTERPIA 
 Tratamento recomendado para a maioria dos casos: 
Talidomida (100-120 mg/dia) ou lenalinomida + melfalan + 
dexametasona; 
 
 Outros esquemas propostos: 
a) Dexametasona + talidomida (ou lenalinomida) 
b) Bortezomib (Velcade) + dexametasona 
c) Bortezomib + dexametasona + ciclofosfamida 
d) Bortezomib + dexametasona + lenalinomida  
tratamento de escolha para os pacientes que irão 
realizer o transplante de MO. 
 
 
 OBSERVAÇÕES: 
 Talidomida é teratogênica e, portanto, não deve ser 
usada em gestantes; 
 Pacientes em uso de Talidomida devem receber profilaxia 
para TVP, uma vez que essa droga aumenta o risco para 
tal complicação; 
 Talidomida e bortezomib podem causar neuropatia 
periférica; 
 Nos portadores de insuficiência renal, a dose de Melfalan 
deve ser reduzida. 
 
 
 TRANSPLANTE DE MEDULA 
 O transplante autólogo é realizado da seguinte forma: o 
paciente recebe quimioterapia para redução da massa 
tumoral e, em seguida, fator estimulador de colônia (G-
CSF), com ou sem ciclofosfamida. Depois, é coletado 
sangue contendo células-tronco e, em seguida, recebe 
esquema de condicionamento com altas doses de 
quimioterápico (para “destruir” sua medula), o que é seguido 
pela infusão das células-tronco coletadas anteriormente 
(medula “nova”) 
 
BORTEZOMIB + DEXAMETASONA + LENALINOMIDA 
 
 VACINAÇÃO: as vacinas antipneumocócica e anti-influeza 
deve ser oferecida a todos os pacientes. 
 
 RADIOTERAPIA: deve ser utilizado em último caso, para 
pacientes com dor importante e bem localizada associada a 
lesão óssea que não respondeu à quimioterapia. Além disso, 
é útil no tratamento dos pacientes com compressão medular. 
 
 
 
TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES 
 
 CRISE HIPERCALCÊMICA: hidratação venosa vigorosa 
associada ou não à furosemida (a excreção urinária do sódio, 
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em tese, ajudaria a eliminar o cálcio). Corticoide em doses 
altas e bisfosfonatos, drogas que inibem a atividade dos 
osteoclastos, reduzindo a destruição óssea, também podem 
ser utilizadas. A calcitonina seria uma boa opção de 
tratamento com efeito rápido, enquanto esperamos a ação 
dos bisfosfonatos. A mitramicina também inibe a atividade 
osteoclástica, mas por mecanismo de ação diferente dos 
bisfosfonatos. 
 
 INSUFICIÊNCIA RENAL: hidratação venosa vigorosa (para 
“lavar” os néfrons) associado à plasmaférese (para “filtrar” 
as cadeias leves do sangue, através da substituição do 
plasma). Na presença de hieruricemia, o Alopurinol deve ser 
associado. 
 Importante ver as indicações de diálise para os casos 
crônicos. 
 
 COMPRESSÃO MEDULAR: dexametasona e radioterapia, 
igual às metástases vertebrais. A cirurgia não costuma ser 
uma boa opção para esses pacientes, que geralmente 
apresentam comprometimento difuso da coluna. 
 
 
 
EVOLUÇÃO DA DOENÇA 
 
FASE PRÉ-TERAPIA (1ª FASE): caracterizada pela presença 
de uma grande massa tumoral e sintomatologia exuberante. 
 
FASE DE PLATÔ (2ª FASE): após o diagnóstico da doença e 
início do tratamento, a massa tumoral reduz bastante de 
tamanho e o paciente permanece oligossintomático, ou mesmo 
assintomático, caracterizando a fase de platô da doença. 
 
FASE DE RECIDIVA (3ª FASE): esta fase é caracterizada 
por intensa produção de células neoplásicas e retorno da 
sintomatologia. É nesta fase que a maioria dos pacientes morre 
 
 
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS 
 
 SÍNDROME POEMS: Uma minoria dos mielomas (< 3%) pode 
ser classificada como mieloma osteosclerótico, ou síndrome 
POEMS – Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, 
Monoclonal gamopatia e Skin changes. Nem todas essas 
características costumam estar presentes no mesmo 
paciente. A organomegalia é devido principalmente à 
hepatoesplenomegalia. Esta forma de mieloma é 
caracterizada ainda pela presença de lesões ósseas 
blásticas e prognóstico muito melhor que o mieloma “clássico”. PLASMOCITOMA SOLITÁRIO OU MIELOMA 
LOCALIZADO: é um tumor ósseo, único, constituído de 
plasmócitos monoclonais, porém sem a presença do 
componente M no sangue ou na urina. Seu diagnóstico pe 
dado por biópsia isolada de tumor de plasmócitos clonais, 
medula óssea normal, sem lesão orgânica, esqueleto normal. 
 
 GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO 
INDETERMINADO:: proteína M sérica < 30 g/dL (3 g/dl), 
clones plasmocitários na medulla óssea <10%, sem lesão 
orgânica ou functional por mieloma., sem desordem 
proligerativa de células B.. 
 
 MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO (SMOLDERING 
MM): é definido pelo achado de níveis de proteína M séricos 
superiores a 3 g/dl ou a presença de mais de 10% de 
plasmócitos na medula óssea na ausência de anemia, 
insuficiência renal, hipercalcemia ou lesões ósseas. 
Basicamente se comporta como uma gamopatia monoclonal 
de significado indeterminado... A única diferença reside na 
maior probabilidade de evolução para o mieloma múltiplo 
propriamente dito. 
 
 MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTRÖM: linfoma 
linfoplasmocítico uma célula intermediária entre o linfócito B 
e o plasmócito). em medula óssea e tecidos hematopéticos 
e IgM circulante (macroglocbulina) 
 
 AMILOIDOSE CADEIA LEVE ISOLADA OU ASSOCIADA 
A MM: depósito de cadeia leve em rim, coração, 
hepatomegalia. apresentação clínica mais comum da MW é a 
síndrome de hiperviscosidade! O indivíduo começa a ter 
alguns sintomas gerais (fadiga, indisposição) e uma 
predisposição ao sangramento. 
 
 CÂNCER METASTÁTICO COM GMSI