Ciclo de Krebs

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 Ciclo do ácido cítrico, também chamado de ciclo de 
Krebs ou ciclo dos ácidos tricarboxílicos, 
desempenha diversos papéis no metabolismo. É a 
via final para onde converte o metabolismo 
oxidativo de carboidratos, aminoácidos e ácidos 
graxo, em que seus esqueletos carbonados são 
convertidos em CO2. Essa oxidação fornece 
energia para a produção da maior parte do ATP na 
maioria dos animais, incluindo os humanos. 
 A função do ciclo de Krebs é promover a 
degradação de produtos finais do metabolismo dos 
carboidratos, lipídios e de diversos aminoácidos. 
Essas substâncias são convertidas em acetil-CoA, 
com a liberação de CO2 e H2O e síntese de ATP. 
 No ciclo de Krebs, ocorre a oxidação completa das 
moléculas que são fontes de energia, como 
carboidratos e ácidos graxos. 
 É o principal responsável pela oxidação de 
carbonos que ocorre na maioria das células. Assim, 
alguns de seus produtos podem ser transferidos ao 
citosol e ser usados em reações anabólicas, como 
a síntese de aminoácidos. 
 O ciclo ocorre totalmente na mitocôndria e, 
portanto, está bastante próximo das reações de 
transporte de elétrons, que oxidam as coenzimas 
reduzidas geradas pelo ciclo. 
 O ciclo do ácido cítrico é uma via aeróbia, pois o O2 
é necessário como aceptor final dos elétrons. A 
maior parte das vias catabólicas do organismo 
converge para o ciclo do ácido cítrico. Algumas 
reações, como o catabolismo de determinados 
aminoácidos, produzem intermediários do ciclo e 
são denominadas reações anaplerótidas. 
 O ciclo do ácido cítrico também fornece 
intermediários em diversas reações sintéticas 
importantes. Por exemplo, o ciclo funciona na 
formação de glicose a partir de esqueletos 
carbonados de alguns aminoácidos e fornece 
blocos constitutivos para a síntese de alguns 
aminoácidos e do heme. 
 Porta de entrada do Piruvato 
 Deve ser visto como um ciclo de tráfego, com 
compostos que entram e saem de acordo com as 
necessidades do organismo 
 Na oxidação da glicose, o ciclo de Krebs apresenta, 
ao final do processo, um saldo de seis moléculas 
de NADH (nicotinamida adenina dinucleotídeo 
reduzido), duas moléculas de FADH2 (flavina 
adenina nucleotídeo reduzido), duas moléculas de 
ATP (adenosina trifosfato) e quatro moléculas de 
CO2 (dióxido de carbono). 
 
 
 
 O ciclo de Krebs é responsável pela oxidação total 
da glicose no processo de respiração celular. No 
entanto, essa oxidação inicia-se em uma etapa 
anterior da respiração celular, a glicólise. 
 O saldo final da glicólise é de duas moléculas de 
piruvato, duas moléculas de ATP e duas de NADH. 
 Na presença de oxigênio, o piruvato é 
completamente oxidado. Em organismos 
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Ciclo de Krebs 
Parte I 
Alice Iris, 1p, T15 
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procariontes, esse processo de oxidação ocorre no 
citosol da célula. Em organismos eucariontes, o 
processo ocorre nas mitocôndrias. 
 Cada molécula de piruvato que entra na mitocôndria 
é oxidada, formando grupo acetil (-CH3CO) e sendo 
descarboxilada, liberando CO2. Nessa etapa, são 
formadas também duas moléculas de NADH. O 
grupo acetil liga-se à coenzima A (CoA), formando 
o acetilcoenzima A ou acetil-CoA, que, em seguida, 
torna-se substrato para o ciclo do ácido cítrico ou 
ciclo de Krebs. 
 A descarboxilação oxidativa do piruvato dá início ao 
ciclo de Krebs. Ela corresponde a remoção de um 
CO2 do piruvato, gerando o grupo acetil que se liga 
a coenzima A (CoA) e forma o Acetil-CoA. 
 
 enzima citrato sintetase catalisa a 
reação de transferência do grupo acetil para o ácido 
oxaloacetato formando citrato e liberando CoA. 
 Na segunda etapa, o citrato é convertido em seu 
isômero, o isocitrato. Na realidade, este é um 
processo com duas etapas, que envolve 
primeiramente a remoção e em seguida a adição de 
uma molécula de água, por isso o ciclo do ácido 
cítrico é algumas vezes descrito como tendo nove 
etapas
 Ocorrem reações de oxidação e 
descarboxilação originando ácido cetoglutarato; é 
liberado CO2 e forma NADH+H+. 
Enzimas: 
3 - Isocitrato-desidrogenase 
4 - α-cetoglutarato desidrogenase
5 - Succinato tioquinase 
 Em seguida o ácido cetoglutárico 
passa por reação de descarboxilação oxidativa, 
catalisada por um complexo enzimático do qual 
fazem parte CoA e o NAD+. Essas reações 
originarão ácido succínico, NADH+ e uma molécula 
de GTP, que posteriormente transferem sua 
energia para uma molécula de ADP, produzindo 
assim ATP
Enzimas: 
6 - Succinato desidrogenase 
7 – Fumarase 
 o ácido succínico é oxidado a fumarato, 
cuja coenzima é o FAD. Assim será formado o 
FADH2, outra molécula carregadora de energia
Enzimas: 
8 – Malato desidrogenase 
 O ácido fumárico é hidratado 
formando o ácido málico ou malato. Por fim, o ácido 
málico sofrerá oxidação formando o ácido 
oxaloacético, reiniciando o ciclo
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 Enzimas principais: citrato sintase; isocitrato 
desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase
 Rendimento energético: 1
- 2 ATP por Acetil CoA oxidado
 Reações de reposição (anaplerose) restauram 
intermediários do ciclo que são drenados para as 
vias biossintéticas ou requisitados em maiores 
quantidades.
 Anaplerose: reposição de oxaloacetato por 
carboxilação de piruvato
 Piruvato carboxilase é alostericamente ativada pela 
acetil CoA
 Vários aminoácidos são convertidos em acetil CoA, 
α-cetoglutarato, succinil CoA, fumarato ou 
oxaloacetato 
 Em uma única volta do ciclo:
- Dois carbonos entram pela acetil CoA, e duas 
moléculas de dióxido de carbono são liberadas 
- Três moléculas de NADH e uma molécula de 
FADH2 são geradas 
- Uma molécula de ATP ou GTP é produzida 
 Cada glicose produzi duas moléculas de acetil CoA, 
então há de se multiplicar o resultado por 2, se 
quiser o rendimento por glicose
 A cada volta, dois carbonos do acetil CoA entram 
no ácido cítrico e duas moléculas de dióxido de 
carbono são liberadas 
 No entanto, as moléculas de dióxido de carbono 
não contêm os átomos de carbono do acetil CoA 
que acabou de entrar no ciclo. Em vez disso, os 
carbonos do acetil CoA são inicialmente 
incorporados nos intermediários do ciclo e 
liberados na forma de dióxido de carbono somente 
durante voltas mais tardias. Após um número 
suficiente de voltas, todos os átomos de carbono 
do grupo acetila do acetil CoA serão liberados na 
forma de dióxido de carbono.
 Beribéri é uma doença causada pela deficiência de 
Tiamina (vitamina B1), responsável pelo 
metabolismo de carboidratos no corpo e produção 
de energia. Quando há carência dessa vitamina, 
pode ocorrer comprometimento da função neural e 
cardiovascular
 Ocorre principalmente devido ao consumo 
excessivo de álcool ou de carboidratos simples, 
como mandioca, arroz e farinha de trigo refinada, e 
por isso ela também pode ocorrer em pessoas com 
excesso de peso ou obesidade
 Pequenas deficiências de vitamina B1 podem 
ocorrer em consequência de falha na alimentação, 
por distúrbios digestivos transitórios que impeçam 
sua absorção e por doenças que aumentem a 
necessidade de tiamina. 
 Principais sintomas:
- Falta de apetite 
- Fraqueza e irritabilidade 
- Câimbras musculares 
- Palpitações cardíacas 
- Mal estar geral 
- Prisão de ventre 
- Problemas de memória 
- Retenção de líquidos e inchaço nas pernas 
 O diagnóstico do beribéri é feito principalmente a 
partir da observação dos sintomas, podendo ser 
confirmado a partir de um exame de sangue que 
avalia a quantidade de vitamina B1 no organismo. 
 Causas da Beribéri 
- Alcoolismo 
- Presença de doenças como câncer, 
hipertireoidismo e problemas no fígado 
- Hemodiálise e uso de medicamentos diuréticos 
- Aumento natural da necessidade, como durante a 
gravidez, amamentação ou prática intensa de 
atividade física 
- Consumo de alimentos ricos em carboidratos,pois aumenta a necessidade desta vitamina no 
corpo 
 Por ser solúvel em água, a maior parte da vitamina 
B1 é perdida durante o cozimento dos alimentos, 
principalmente quando a água de cozimento é 
descartada 
 Caso o beribéri não seja tratado de forma adequada, 
pode causar complicações crescimento do coração 
e do fígado, edema pulmonar, insuficiência 
cardíaca, redução da sensibilidade e da força 
muscular, visão dupla e problemas neurológicos, 
incluindo delírios e perda de memória. 
 O beribéri em adultos tem dois fenótipos clínicos, 
descritos como “seco” ou “úmido”. O beribéri seco 
é o desenvolvimento de uma neuropatia periférica 
simétrica caracterizada por deficiências sensoriais 
e motoras, principalmente das extremidades 
distais. Manifestações cardiovasculares (beribéri 
úmido) da deficiência de tiamina são caracterizados 
por vasodilatação periférica com aumento do débito 
cardíaco, lesão miocárdica, retenção de sódio e de 
água e IC biventricular. 
 
 
 
 
 
 
 
 A vitamina B1 ou tiamina é uma vitamina 
hidrossolúvel essencial para o metabolismo dos 
hidratos de carbono através de suas funções 
coenzimáticas. Ela serve como um catalisador na 
conversão de piruvato em acetil coenzima A (CoA) 
e está envolvida em muitas outras atividades 
metabólicas celulares, incluindo o ácido 
tricarboxílicos (ATC). Além disso, participa da 
iniciação da propagação do impulso nervoso. A 
deficiência de tiamina causa fenótipos clínicos de 
beribéri e síndrome de Wernicke-Korsakoff. 
 A forma fosforilada, o pirofosfato, é um importante 
cofator para enzimas envolvidas no metabolismo de 
carboidratos e aminoácidos de cadeia ramificada. 
No ciclo do ATC, o pirofosfato atua como um 
catalisador na conversão do piruvato em acetil CoA, 
uma reação de descarboxilação oxidativa mediada 
pela piruvato desidrogenase: 
 
 
 A tiamina tem um papel não identificado na 
iniciação da propagação do impulso nervoso que é 
independente de suas funções de coenzima. Assim, 
a deficiência de tiamina está associada à 
neuropatia, conhecida como neuropatia do beribéri 
ou beribéri seco. Existem vários mecanismos 
propostos. A tiamina tem um papel importante na 
síntese de glutamato e ácido γ-aminobutírico, bem 
como na manutenção da bainha de mielina. 
 Consiste em uma pirimidina e uma porção tiazol, 
ambas essenciais para sua atividade. Absorvida 
principalmente na parte superior do duodeno, a 
tiamina, por meio da mucosa intestinal, é 
transportada para o fígado, pela circulação portal, 
retornando ao lúmen intestinal com a bile. Já a sua 
excreção é essencialmente pela urina. Pouca 
tiamina é excretada na bile. 
 Também parece promover a condução nervosa 
colinérgica e serotonérgica e a transmissão axonal 
sináptica. O mecanismo da neuropatia induzida pela 
deficiência de tiamina está provavelmente em parte 
relacionado ao comprometimento desses 
processos. 
 
 O regulamento do ciclo de ácido cítrico é 
importante como as reações que são não-
verificados conduzirão às grandes quantidades de 
energia metabólica desperdiçada. A capacidade 
para regular o ciclo mantem a pilha em um estado 
estável, e esta função é mantida por três 
mecanismos: 
- A disponibilidade das carcaças. 
- Inibição dos produtos formados. 
- Inibição de enzimas com o feedback alostérico. 
 A síntese de citrato é inibida por concentrações 
altas de ATP, de acetil-CoA, e de NADH, que 
impedem a conversão do piruvato em acetil-CoA; 
indicam um nível elevado de energia. O citrato pode 
igualmente atuar como um inibidor da reação. 
 A coenzima NADH é um produto que, em níveis 
elevados, atua como um inibidor diretamente 
deslocando as moléculas formadas pelo NAD+ 
 CoA e succínico trabalham como inibidores em 
grandes concentrações (etapa 4) 
INDUTORES 
 O cálcio é um regulador importante do ciclo de 
ácido cítrico; assim, o sinal que estimula a 
contração do músculo está igualmente ativando a 
produção de ATP que o sustenta. Os íons do cálcio 
regulam o ciclo de ácido cítrico ativando a 
desidrogenase do piruvato. Também ativam 
enzimas, a desidrogenase do isocitrato e α-
cetoglutarato desidrogenase 
 Os íons cálcio ativam enzimas, a desidrogenase do 
isocitrato e a desidrogenase do α-cetoglutarato que 
catalisam as terceiras e quartas etapas do ciclo, 
respectivamente. A ativação destas enzimas, 
através dos íons cálcio, aumenta a taxa de reações 
separadas dentro do ciclo e aumenta 
consequentemente a produção do produto para o 
ciclo inteiro. 
 Nos músculos dos vertebrados, Ca21, o sinalizador 
para a contração e o aumento concomitante na 
demanda de ATP, ativa a isocitrato-desidrogenase 
e a α-cetoglutarato-desidrogenase, assim como 
ativa o complexo da PDH. Dessa forma, as 
concentrações dos substratos e dos intermediários 
do ciclo do ácido cítrico ajustam o fluxo dessa via 
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para a velocidade que forneça as concentrações 
ótimas de ATP e NADH. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Oxidação do álcool ocorre principalmente no fígado 
e no estômago. Ela começa com a oxidação do 
etanol pela ação da enzima citosólica, a 
desidrogenase alcóolica. 
 
 
 O A segunda via de oxidação do etanol é conhecida 
como sistema microssômico de oxidação do etanol 
microssomal etanol-oxidizing system (MEOS), que 
ocorre no fígado 
 
 
 MEOS age também sobre outros substratos no 
nosso organismo, como os ácidos graxos e 
esteroides. 
 A terceira via de oxidação do etanol é constituída 
pela catalase. A participação dessa enzima no 
metabolismo do álcool é muito pequena 
 
 O acetaldeído é gerado por qualquer uma das três 
enzimas oxidantes descritas anteriormente, e é 
levado a acetado, pela ação da enzima 
desidrogenase acetaldeídica, em um segundo grau 
de oxidação 
 
 
 Pessoas que possuem desidrogenase aldeídica 
deficiente ou mesma inativa não consegue 
metabolizar adequadamente o acetaldeído, e 
acabam acumulando-o no organismo toda vez que 
ingerem álcool, provocando inúmera reações 
colaterais devido ao alto poder reativo do 
acetaldeído. 
 Vale ressaltar também que o principal produto 
acelerador de lesão hepática é o acetaldeído, por 
isso a necessidade de conversão dessa forma para 
acetato 
 
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