Apoptose: Morte Celular Programada

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Apoptose
Causas
Fisiológicas
Destruição programada de células durante a embriogênese
Involução de tecidos hormônio-dependente
Perda celular em populações proliferativas
Eliminação de linfócitos autorreativos
Morte de células que já cumpriram sua função
Ex: Neutrófilo
Patológicas
Dano ao DNA
Acúmulo de proteínas mal dobradas
Morte celular induzida por infecção viral
Ex: HIV
Atrofia no parênquima de órgãos que sofreram obstrução de ducto
Características morfológicas
Retração celular
Condensação da cromatina
Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos
Fagocitose de células ou corpos apoptóticos por macrófagos
Ativação pela p53
1. Exposição à radiação ou agentes quimioterápicos
2. Indução de dano celular (afeta o gene supressor de tumor TP53)
3. Proteína p53 se acumula quando DNA é lesado
4. Interrupção do ciclo celular na fase G1 (tempo para reparo)
5. Se não houver condições de reparo, p53 induz apoptose
6. Modulação gênica da família BCL2 favorecendo fatores pró-apoptóticos
Efeitos
Diminuída: doença Mutações no gene TP53 > reparo defeituoso do DNA > câncer
Falha em eliminar linfócitos autorreativos > doenças autoimunes
Aumentada: doença
Doenças neurogenerativas
Lesão isquêmica
Morte de células infectadas por vírus
Características
Tipo de morte celular induzida por um programa regulado
Células se quebram em corpos apoptóticos
Membrana plasmática da célula pró-apoptótica permanece intacta
Não desperta resposta inflamatória
Via intrínseca
Principal mecanismo de apoptose em mamíferos
Aumento da permeabilidade da mitocôndria, liberando o citocromo c
Controlada pela família BCL2
Fatores anti-apoptóticos
Exemplos: BCL2, BCL-XL, MCL1
Mantêm a membrana mitocondrial impermeável
Fatores pró-apoptóticos
Exemplos: BAX e BAK
Aumentam a permeabilidade da membrana mitocondrial
Liberação do citocromo c para o citoplasma
Sensores
Exemplos: BAD, BIM, BID, Puma e Noxa
Sensores de estresse celular e de danos
Regulam o equilíbrio entre os outros dois grupos
Citocromo c liberado promove ativação da caspase iniciadora-9
Caspases iniciadoras clivam umas às outras para se ativarem
Via extrínsecaReceptores de morte
Membros da família do receptor TNF
Apresentam um domínio de morte
Proteína Fas
1. Ligação do Fas ao Fas ligante (FasL)
2. Oligomerização de Fas
3. Formação de um sítio de ligação para a proteína adaptadora FADD
4. FADD liga-se também à caspase iniciadora-10 (ou 8) inativa
5. Caspases iniciadoras clivam umas às outras para se ativarem
Fase de execução
Opera por meio das caspases executoras
Ocorre após a fase de iniciação
Remoção das células mortas
Formação de corpos apoptóticos
Marcação com moléculas que atraem células imunes fagocitárias
Proteínas do S. Complemento
Outros tipos de morte celular programada
Necroptose
Geneticamente programada
Apresenta reação inflamatória
Piroptose
Produtos microbianos ativam o inflamassomo
Ativação da caspase-1
Liberação de IL-1 (febre)