Ensaio Clínico Randomizado

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Amanda do Nascimento 
MED XXV 
EPIDEMIOLOGIA CLÍNICA: 
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO 
 
 
➔ É um estudo EXPERIMENTAL: é realizado algum tipo de intervenção. 
➔ É o estudo com o segundo maior nível de evidência, ficando atrás apenas das revisões sistemáticas (as quais 
fazem uma análise de todos os estudos disponíveis na área). 
o Nível de evidência: avalia a confiabilidade dos resultados apresentados em um estudo. 
o O ECR tem muita confiabilidade, é mais sensível e representativo. 
 
ESTUDOS DE INTERVENÇÃO = EXPERIMENTAIS: 
➔ “Estudo de intervenção” é sinônimo de “estudo experimental”. 
➔ Pesquisador manipula o fator de exposição, o qual corresponde a intervenção. Isto é, provoca uma modificação 
intencional em algum aspecto do estado de saúde, através da introdução de um esquema profilático (exemplo: 
vacina) ou terapêutico (exemplo: hipoglicemiante). 
➔ São classificados de acordo com a unidade de análise: 
o Indivíduos → ensaios clínicos. 
o Comunidades → ensaios de comunidade. 
 
DEFINIÇÃO ECR: 
➔ É um estudo PROSPECTIVO, em SERES HUMANOS, que compara o efeito e o valor de uma intervenção com 
controles. 
o O efeito pode ser positivo ou negativo, eficiente ou não. 
o Posteriormente, deve ser avaliado o valor. 
o Portanto, efeito e valor são conceitos diferentes. 
➔ Características do estudo: 
o Devem ser controlados. 
o Além disso, a população deve ser HOMOGÊNEA. 
o Deve haver alocação aleatória do fator de intervenção = RANDOMIZAÇÃO: 
▪ Grupo experimental e controle são formados por um processo aleatório de decisão. Ou seja, um 
indivíduo deve ter a mesma chance de participação do grupo controle ou do grupo de intervenção. 
▪ Objetivo: fazer com que variáveis que possam influenciar no desfecho em estudo sejam 
distribuídas de forma homogênea, tornando os grupos comparáveis. Evita a ocorrência de vieses. 
 
TIPOS DE RANDOMIZAÇÃO: 
➔ SIMPLES: 
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o É a mais empregada. 
o Participantes são alocados diretamente nos grupos, sem etapas intermediárias. 
o É feito por meio de sorteios: programas de computador ou tabela de números aleatórios. 
 
➔ BLOCO: 
o Formação de blocos de número fixo de indivíduos, de igual tamanho, dentro dos quais são distribuídos 
os tratamentos em questão bloco por bloco, até que termine o processo de alocação dos participantes da 
pesquisa. 
o É muito utilizado para analisar o exercício físico. 
 
➔ PAREADA: 
o São formados pares de participantes (com características semelhantes) e a alocação aleatória é feita no 
interior do par, de tal forma que um indivíduo receba o tratamento em estudo e, o outro, o controle. 
o Exemplo: 2 mulheres de mesma faixa etária e com a mesma comorbidade. Posteriormente, pode-se 
realizar sorteio para ver qual que vai para cada grupo. 
 
➔ ESTRATIFICADA: 
o São formados inicialmente estratos com características que possam interferir no desfecho em estudo 
(exemplo: idade, sexo, estadiamento do tumor) e a alocação aleatória é feita dentro de cada estrato para 
aumentar a chance de grupos balanceados quanto a esses fatores. 
 
➔ MINIMIZAÇÃO: 
o Randomização simples. 
o Geralmente é feita no meio do estudo. 
o É responsável por minimizar as diferenças entre os grupos. 
o Após alguns indivíduos serem alocados, as características dos grupos são analisadas e os cálculos são 
refeitos. Dessa forma, se for necessário, são realizadas novas alocações para diminuir as diferenças que 
forem detectadas ou para manter o equilíbrio já alcançado. 
o Exemplo: o grupo controle tem pessoas mais velhas do que o grupo de intervenção. Dessa forma, os 
próximos indivíduos jovens que entrarem vão para o grupo controle. 
 
 
 
- Participantes potenciais → são convidados a participar do estudo. A participação no estudo 
de ensaio clínico deve ser VOLUNTÁRIA. 
- NÃO pode existir qualquer tipo de benefício/ recompensa para os participantes do estudo. 
- Os indivíduos que aceitam o convite são considerados participantes, os quais irão ser 
sorteados para ver quem irá participar do grupo de tratamento e do grupo de controle. 
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EFICÁCIA: 
➔ Refere-se ao resultado de uma intervenção realizada sob condições IDEIAIS, bem controladas → trabalha-se 
com uma população controlada em um ambiente controlado. 
➔ É quando o ECR é realizado em “centros de excelência”. 
 
EFETIVIDADE: 
➔ Refere-se ao resultado de uma intervenção aplicada sob as condições HABITUAIS da prática médica, que 
incluem as imperfeições de implementação que caracterizam o mundo cotidiano. 
➔ Exemplo: vacina do COVID → tecnologia já era conhecida. Dessa forma, não era necessário retornar para as 
fases iniciais de pesquisa. Devido a isso, foi direto para o ensaio clínico randomizado para verificar a segurança e 
a eficácia. Atualmente, pode-se afirmar que as vacinas são efetivas, visto que há comprovação da redução da 
mortalidade e de casos graves, sem ocasionar efeitos colaterais significativos. 
 
FASES DA PESQUISA: 
➔ FASE PRÉ-CLÍNICA: 
o Realiza a caracterização química de uma medicação. 
o Realiza estudos bioquímicos. 
o Realiza estudos em modelos animais e/ou em culturas de células. 
 
➔ FASE CLÍNICA: estudos com seres humanos. 
o FASE 1: 
▪ Realiza avaliação da TOLERABILIDADE. 
▪ São utilizadas doses crescentes de medicamento, para ajustar a dose ideal e a concentração sérica 
do fármaco. 
▪ É feito com poucos indivíduos → 10 a 30 pessoas. 
▪ Testa a SEGURANÇA. 
o FASE 2: 
▪ Realiza a avaliação da ATIVIDADE. 
▪ São utilizadas doses fixas do medicamento. 
▪ É feito com um número maior de indivíduos → 30 a 100 participantes. 
▪ Testa a SEGURANÇA. 
o FASE 3: 
▪ Realiza a comparação do novo tratamento com o tratamento padrão. 
▪ Randomização para dois ou mais grupos. 
▪ É feito com centenas a milhares de indivíduos. 
▪ Testa SEGURANÇA + EFICÁCIA. Esta fase seria o ensaio clínico em si. 
o FASE 4: 
▪ Fase de vigilância pós comercialização: monitoramento dos efeitos adversos e estudos adicionais, 
em larga escala, em longo prazo, de morbidade e mortalidade. 
▪ NÃO são ensaios clínicos randomizados. 
 
TAMANHO DA AMOSTRA: 
➔ Quanto menor for o efeito estimado, maior será a população necessária para o estudo. Quanto maior for o 
efeito estimado, menor deve ser a população estudada. 
➔ Critérios para a determinação do tamanho da amostra: 
o Qual o principal objetivo do ensaio. Exemplo: verificar se aspirina tem valor em prevenir a morte pós-
infarto  verificar se previne reinfarto  se previne morte e reinfarto. 
o Qual a principal medida de desfecho. Exemplo: morte por qualquer causa durante o primeiro mês após o 
tratamento  de morte por causa cardiovascular. 
o Como os dados serão analisados para que seja detectada uma diferença de tratamento. 
o Que tipos de resultados são antecipados com o tratamento padrão. Exemplo: espera-se que 10% dos 
pacientes no grupo controle morram no primeiro mês após o tratamento. 
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o Qual a menor diferença de tratamento considerada importante para ser detectada e com que grau de 
precisão. 
 
HIPÓTESES: 
➔ Uma hipótese estatística é uma afirmação ou conjectura sobre um parâmetro da distribuição de uma variável 
aleatória. 
➔ Hipótese nula: afirmação ou conjectura sobre o parâmetro contra a qual estaremos buscando evidência nos 
dados amostrais. 
➔ Hipótese alternativa: afirmação ou conjectura sobre o parâmetro que esperamos ser verdadeira. 
➔ Testar uma hipótese estatística é estabelecer uma regra que nos permita, com base na informação de uma 
amostra, decidir pela rejeição ou não da hipótese nula. 
➔ Será que a nossa conclusão está correta? 
o Ao decidir pela rejeição ou não da hipótese nula H, podemos cometer dois tipos de erros: 
▪ Erro tipo 1 → rejeitar a hipótese, dado que essa hipótese é verdadeira (“falso negativo”). 
▪ Erro tipo 2 → não rejeitar a hipótese, dado que essa hipótese é falsa (“falso positivo”). 
o As probabilidades de ocorrência destes dois tipos de erros são: 
▪ =probabilidade de se cometer o Erro Tipo I → nível de significância. 
▪  = probabilidade de se cometer o Erro Tipo II → poder. 
 
 
o ANALOGIA: o erro tipo I seria julgar o réu culpado, quando na realidade é inocente. O erro tipo II seria 
julgar o réu inocente, quando na realidade é culpado. 
 
 
ORGANIZAÇÃO, PLANEJAMENTO E MONITORAMENTO DO ENSAIO: 
➔ Quais são os pacientes elegíveis: isso é estabelecido através de critérios de inclusão e exclusão bem definidos. 
➔ Que tratamento está sendo avaliado. 
➔ Quais são os desfechos de interesse a serem analisados. 
➔ Como a resposta de cada paciente será verificada. 
 
TIPOS DE ANÁLISE: 
➔ Pode ser feita de duas formas principais: 
o Entre aqueles que de fato completaram o tratamento em cada um dos grupos. 
o Ou então, segundo a “intenção de tratar”, na qual são incluídos todos os que foram randomizados para 
formar os grupos, independente de terem ou não completado o tratamento. 
▪ Garante a manutenção dos grupos aleatórios e avalia o tratamento do mundo real com as suas 
imperfeições. 
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▪ Porém é importante saber o porquê da interrupção do tratamento e se houve cruzamento entre os 
grupos, e a dimensão desses fatos, pois se for muito grande poderá introduzir um viés. 
 
MASCARAMENTO/ CEGAMENTO: 
➔ Evita critérios subjetivos na avaliação dos resultados, pelo médico ou pelo próprio paciente. 
➔ Simples: apenas o paciente é cegado. 
➔ Duplo: paciente + investigador assistente são cegados. 
➔ Triplo: além do paciente e do médico assistente, outro observador que irá interpretar os resultados deve ser 
cegado (um patologista que irá analisar as biópsias, por exemplo, ou um radiologista que irá classificar 
radiografias). 
➔ Nem sempre é possível realizar o mascaramento. Exemplo: tratamento clínico vs tratamento cirúrgico → é um 
ensaio aberto. 
 
PLACEBO: 
➔ Substância de aparência, forma e administração semelhante ao tratamento que está sendo avaliado, porém sem 
ter o princípio ativo da mesma. 
 
DESENHO: 
➔ Desenho em PARALELO: cada grupo de participantes é exposto a apenas umas das intervenções estudadas. Ou 
seja, o grupo A vai acontecendo em paralelo com o grupo B. 
➔ Desenho FATORIAL: efeitos de vários fatores são verificados em um único ensaio. 
o A vs B vs A +B vs CONTROLE 
o São comparados para verificar qual que tem mais efeito. 
➔ CROSSOVER: são feitas comparações sequenciais no mesmo paciente, no qual cada paciente receberá mais de 
um tratamento de forma alternada. 
o Permite que cada participante aja como seu próprio controle. 
o Ou seja, primeiro um grupo é submetido a uma determinada intervenção e outro grupo a outra 
intervenção. Depois os dois grupos trocam. 
 
VIESES: 
➔ Processo de seleção dos grupos. 
➔ Alocação do tratamento. 
➔ Perda de seguimento e não cooperação de participantes → devem ser sempre mencionadas, principalmente se 
diferentemente distribuídas entre os grupos tratado e controle. 
➔ Viés de aferição: resulta de diferenças sistemáticas no modo que os dados sobre o evento de interesse são 
obtidos dos vários grupos de estudo. 
➔ Viés de publicação: tendência a serem publicados os estudos com resultados positivos. 
➔ Estratégias para minimizar: 
o Randomização = aleatorização: sorteio. Não pode haver nenhum tipo de aumento na probabilidade de 
algum indivíduo participar do grupo caso ou controle. 
o Cegamento = blinding: indivíduo participante e/ou pesquisador não sabem se ele está recebendo o 
tratamento teste ou o tratamento tradicional. 
 
VANTAGENS DO ECR: 
➔ Considerado como padrão-ouro para análise de intervenções terapêuticas. 
➔ Os grupos em estudo diferem somente pelo fator de intervenção. Portanto, há inferência direta na causalidade. 
➔ Idealmente, consegue controlar viés de seleção e fatores de confusão que possam influenciar no resultado do 
estudo. 
 
LIMITAÇÕES: 
➔ São estudos caros e demorados. 
➔ Nem sempre factíveis por aspectos éticos. 
➔ A ausência de cegamento, principalmente quando não pode ser aplicado, pode influenciar diretamente o 
resultado do estudo. 
➔ Sujeito a perda de acompanhamento dos pacientes. 
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➔ Geralmente avaliam cenários específicos de doença. 
➔ Frequentemente realizados em cenário acadêmico, limitando generalização dos dados. 
 
ECR NA PRÁTICA: 
➔ Exemplo 1: 
✓ Os dados foram extraídos de um ensaio clínico controlado em que se alocou aleatoriamente 838 
pacientes esquizofrênicos hospitalizados, de ambos os sexos, em dois grupos: clorpromazina e placebo. 
Os pacientes foram acompanhados por 24 semanas. Avaliado o agravamento dos sintomas psicóticos. 
 
 Piora dos sintomas psicóticos: Sem piora dos sintomas psicóticos: Total: 
Clorpromazina 37 379 416 
Placebo 70 142 212 
Total: 107 521 628 
 
 
➔ RISCO RELATIVO (RR): taxa calculada com base na relação entre o risco tratável e o risco não tratável. 
 
o Risco no grupo tratado = 37/416 = 0,089 = 8,9% 
o Risco no grupo controle = 70/212 = 0,33 = 33% 
o Risco relativo = 8,9 = 0,27. 
 33 
 
o INTERPRETAÇÃO → o grupo de pacientes com esquizofrenia que fez uso de clorpromazina apresentou um 
risco cuja magnitude equivale a 27% do risco encontrado para os pacientes que fizeram uso de placebo. 
Isto é, a magnitude do risco no grupo que recebeu clorpromazina foi de aproximadamente ¼ da 
magnitude do risco no grupo placebo. 
 
 
➔ REDUÇÃO RELATIVA DE RISCO (RRR) = EFICÁCIA: representa a redução relativa do risco obtida com a 
intervenção. Isto é, redução percentual de eventos no grupo tratado (RT) em relação aos controles (RC). 
 
 
o RRR ou Eficácia = (1 - 0,27) x 100 = 73%. 
o INTERPRETAÇÃO → daqueles que foram tratados, 73% possuíram eficácia no tratamento. Ou seja, o uso 
da clorpromazina reduziu em 73% o risco de piora de pacientes 
 
 
➔ EXCESSO RELATIVO DE RISCO (ERR): é utilizado quando o tratamento provocar um aumento do risco de algum 
evento. 
 
o No mesmo estudo, o risco de distonia foi de 5% nos usuários de clorpromazina contra 2% no grupo com 
placebo, levando a um risco relativo de 2,5. 
▪ ERR = (2,5-1) x 100 = 150%. 
▪ INTERPRETAÇÃO → a clorpromazina elevou em 150% o risco de distonia em comparação com o 
grupo que recebeu placebo. 
 
RR = risco no grupo TRATADO 
 risco no grupo CONTROLE 
RRR = (1 – RR) X 100 
ERR = (RR-1) x 100 
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➔ REDUÇÃO ABSOLUTA DE RISCO (RAR): representa a redução, em termos absolutos, do risco no grupo que 
sofreu a intervenção de interesse, em relação ao grupo controle. 
 
o RAR = (0,33-0,089) x 100 = 24,1% 
 
 
➔ NÚMERO NECESSÁRIO PARA TRATAR (NNT): representa o número de pacientes que precisa tratar para se 
prevenir um evento indesejado (ex: morte, recaída). O NNT é calculado como o inverso da RAR. 
 
 
o NNT = 1 / 0,241 
o Previne-se um caso de piora dos sintomas psicóticos em cada quatro pacientes com esquizofrenia que 
fazem uso de clorpromazina. 
 
 
RESUMINDO: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RAR = [R(c) – R(t)] x 100 
NNT = 1 / RAR