Ansiolíticos e Hipnóticos

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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos:
Referência Bibliográfica: Livro: GOLAN - PRINCÍPIOS DE FARMACOLOGIA, 3º edição. Cap 12
Livro: RANG & DALE FARMACOLOGIA, 9º edição. Cap 45
Livro: LANGE - FARMACOLOGIA BASICA E CLINICA , 13º edição. Cap 22
Produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de
Fármaco ansiolítico: 
Reduzir a ansiedade (preocupação e medo) e exercer um efei-
to calmante
Fármaco hipnótico: 
um estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depres-
são mais pronunciada do SNC do que a sedação
Ansiedade:
Efeitos somáticos: tensão motora, estado de agitação ou tre-
Aumento da vigilância, em excesso traz consequências — fa-
diga, cansaço, irritabilidade, insônia
Hiperatividade autonômica: estimulando neurônio noradrenér-
gico, sensação de palpitação, boca seca, sudorese, tontura, respi-
ração acelerada
Emoções negativas: comprometimento da autoestima, preocu-
pação extrema — hoje em dia as redes socais agravaram essa an-
siedade de aprovação das outras pessoas
mores, algumas pessoas podem ter mialgia (principalmente facial)
Obs: A ansiedade em determinado nível é boa e seguro aumentan-
do o desempenho naquele momento, porém dependendo de sua
intensidade e duração teremos uma interferência com as ativida-
des produtivas normais (queda do desempenho)
Esses sintomas centrais (medo e preocupação) apare-
cem em todos os transtornos de ansiedade, embora o que
os desencadeia difira de um transtorno para outro
Circuito corticoestriadotalamocortical: relacionado a
Obs: esses circuitos podem estar envolvidos em todos os
transtornos de ansiedade, nos quais os diferentes fenótipos
não significam ser circuitos únicos, mas disfunções diver-
gentes dentro desses circuitos
Circuito centrada na amigdala: resposta ao medo, ge-
rando uma tensão motora, com sensação de pânico e fobia
devido a ativação de memorias ruins, esse eixo também es-
tá relacionado a estimulação de cortisol, hormônio ligado
ao estresse (aumenta o nível de glicose plasmática, diminui
imunidade) — algumas pessoas “fogem” do medo e outras
“travam”
preocupação, sofrimento ansioso, expectativa apreensiva
e obsessões
Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais:
DSM-5 – mais comum é o transtorno ansiedade
generalizada (TAG)
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TEPT (transtorno de estresse pós-traumático): sono, ansie-
TAG: concentração, fadiga, excitação, sono, irritabilidade,
tensão muscular, ansiedade generalizada/medo e preocupação ge-
neralizada
Transtorno de pânico: ansiedade antecipada/medo, preocu-
pação sobre ataques de pânico, ataques de pânico inesperados,
esquiva fóbica/ alteração comportamental
Transtorno de ansiedade social: ansiedade social de desem-
penho/medo, preocupação á exposição, ataques de pânico espera-
dos e esquiva fóbica/alteração comportamental
dade/revivência da experiencia, preocupação, excitação e esquiva
Visão Geral:
Agonistas melatoninérgicos
Ansiolíticos:
Benzodiazepínicos
Antidepressivos
Buspirona
Antiepilépticos
Antipsicóticos
β-bloqueadores
Hipnóticos:
Benzodiazepínicos
Agonistas seletivos GABAA
Classes de Fármacos Ansiolíticos:
O principal problema é a associação com álcool, ou
1. Benzodiazepínicos
Tratar a ansiedade aguda (“SOS") e a insônia
Rápido controle de ataques de pânico
Podem ser usados durante a estabilização de um paci-
ente iniciou tratamento com antidepressivo
Efeitos secundários indesejáveis: amnésia, redução da
coordenação motora, tolerância e dependência física
drogas que deprimem o sistema nervoso
Benzodiazepínicos atingem um certo platô — índice
Lembrando que os barbitúricos seguem mesma linha,
porém não são usados na linha de frente, só em casos es-
pecíficos — sua janela terapêutica é estreita
terapêutico mais alargado
Obs: os transtornos de ansiedades, envolvem sistemas de
neurotransmissores diferentes noradrenalina, serotonina,
glutamato, GABA, os antidepressivos por exemplo tem
um foco no sistema de neurotransmissão de noradrenalina
e serotonina afetando SN autônomo diretamente, porém os
benzodiazepínicos e os barbitúricos tem outros alvos, co-
mo os receptores de GABA que são expresso em diferen-
tes partes do SN e de forma indireta devido à redução de
interações dos receptores podemos afetar funções relacio-
nadas ao SN autônomo levando a depressão
2. Fármacos antidepressivos (ISRSs,
ISRSNs, ADTs):
ISRSs: inibidores seletivos de recaptação de serotonina
(ex: fluoxetina)
ISRSNs: inibidores seletivos de recaptação de noradre-
nalina e serotonina (ex: duloxetina)
ADTs: antidepressivos tricíclicos, não são a primeira
escolha, mas são utilizados quando o paciente já fez algum
tratamento com as outras classes — possui muitos efeitos
colaterais
Eficazes no tratamento do distúrbio de ansiedade ge-
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A hiperatividade noradrenérgica nos circuitos pode ser blo-
neralizada, fobias, distúrbio da ansiedade social e distúrbio do
estresse pós-traumático
Necessário 3 ou mais semanas para os efeitos aparecerem
A amígdala e os circuitos corticoestriadotalamocorticais rece-
bem estímulos dos neurônios serotoninérgicos, que podem ter
um efeito inibitório sobre parte de seus impulsos. Assim, os agen-
tes serotoninérgicos podem aliviar a ansiedade, a preocupação e
o medo
queada pela administração de um inibidor do transportador de
noradrenalina, que pode exercer um efeito de infrarregulação (di-
minuir expressão) dos receptores α1 e β1, reduzindo sintomas
relacionados ao estresse e preocupação
São utilizados principalmente para reduzir os sintomas físicos
3. Buspirona: 
Agonista do receptor 5-HT1A, relacionado a serotonina nesse
receptor em específico
4. Alguns fármacos antiepilépticos e antipsicóticos:
Se ligam à subunidade α2β dos canais de cálcio sensíveis a
voltagem (tipo N e P/Q) pré- sinápticos podem bloquear a libera-
ção excessiva de glutamato na amígdala e portanto, reduzir os
sintomas de ansiedade e medo. Podem bloquear a liberação ex-
cessiva de glutamato nos circuitos CETC e, assim, reduzir a preo-
cupação
5. Os antagonistas β-adrenérgicos:
 da ansiedade (tremor, palpitações etc.); não têm efeito no com-
ponente afetivo
Benzodiazepínicos:
Alvo: GABA do subtipo A
Os benzodiazepínicos são moduladores alostéricos po-
Clordiazepóxido: 1961, primeiro a ser descoberto e partir
desse temos outros sintetizados como o diazepan, flurazepam e
larazepan
Possuem um anel aromático e um halogênio que para maioria
será o cloro, mas o nitrazepam por exemplo tem um oxido nítrico
A diferenças entre eles é no comportamento farmacocinético
— perfil de lipossolubilidade (quanto maior mais tempo perma-
nece no organismo) e tempo de meio vida
Receptor GABAa:
Lembrando que temos 6 subtipos subunidade α, 4 subtipos β
e 3 subtipos γ e no centro forma-se um poro
Maioria dos BZDs ligam-se através da interface entre
as subunidades α e β, mas apenas as isoformas que contêm
as subunidades γ2 e α1, α2, α3 ou α5
GABAa é um canal iônico que quando se abre permite
a entrada de cloreto levando a hiperpolarização da célula
e a consequente diminuição da atividade
sitivo do GABA, ou seja, ele não se liga no mesmo sítio
do agonista, mas quando faz a ligação no GABA a modifi-
ca a conformação favorecendo a abertura do canal
Modulador alostérico positivo, o gráfico mostra a en-
Mecanismo de ação: 
trada de cloreto em função da concentração do GABA
(neurotransmissor inibitório), curva mostra que quanto
mais aumentamos a concentração de GABA mais canais
de cloreto se abre. Quando os benzodiazepínicos se ligam
ao canal aumentam a frequência de abertura e fazendo o
GABA se ligar com mais facilidade, a curva desloca-se
para direita indicando um aumento de potência do GABA
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Aliviam a preocupação ao potencializar as ações dos interneu-
Aliviam a ansiedade e o medo ao aumentar as ações inibitó-
rias nos receptores de GABAA pós- sinápticos na amígdala
rônios gabaérgicos inibitórios no córtex pré-frontal
5. Amnésia anterógrada: Flunitrazepam(rohypnol) utilizado co-
Longa duração: úteis como ansiolíticose anticon-
Principais efeitos dos benzodiazepínicos:
1. Redução da ansiedade e agressão
Tratar estados de ansiedade aguda e emergências compor-
tamentais
Pré-medicação antes de procedimentos curtos e invasivos
Midazolam: induzir anestesia
2. Hipnótico
3. Efeitos anticonvulsantes
Clonazepam, diazepam e lorazepam — tratamento da epi-
lepsia
IV: controle do estado de mal epiléptico
Diazepam: via retal em crianças, controle de crises epilé-
pticas agudas
4. Redução do tônus muscular
Ação nos receptores GABAA na medula (interneurônios
inibitórios)
A redução do tônus muscular é possível sem perda consi-
derável de coordenação
mo “boa noite cinderela” ou conhecido como a “droga do estu-
pro”
Aspectos Farmacocinéticos:
Bem absorvidos quando administrados oralmente
Vias oral, IV, IM ou retal
Alta solubilidade lipídica: chega rápido ao sistema nervoso
central, mas será distribuído para o tecido adiposo formando uma
reserva e aumentando o tempo de meia vida
Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas
Interações via CYP3A4 — lembrando que associação
do etanol ao benzodiazepínico é preocupante, porque ele
também se liga ao GABA potencializando a sedação e ou-
tra coisa perigosa para essa interação é o fato do álcool ser
um inibidor do metabolismo de benzodiazepínico, aumen-
tando seus níveis plasmáticos potencializando ainda mais a
sedação
Compostos de ação de curta, média e longa duração
Curta duração: úteis como hipnóticos, com pou-
cos efeitos de ressaca ao acordar
vulsivantes
Os compostos de curta duração: metabolizados direta-
Metabolismo:
Fármacos como diazepan no metabolismo de fase 1
gera o metabolito: desmetildiazepam, que é um metabólito
ativo com uma meia-vida de cerca de 60 h (no mínimo de-
mora 300 horas para o fármaco sair do organismo) → efei-
to cumulativo, ressacas prolongadas com uso repetitivo
mente pela conjugação com glicuronídeo
Usos clínicos dos sedativos-hipnóticos:
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Obs: fármacos psicoativos é qualquer fármaco que possui ação
Efeitos indesejáveis:
Advindos do uso terapêutico
Toxicidade ocasionada por overdose
Tolerância e Dependência — por isso são classificados como
tarja preto
Efeitos Colaterais durante o uso terapêutico:
Sonolência, confusão mental, sensação de “ressaca”
Amnésia anterógrada e a longo prazo pode interferir com o
aprendizado (memorização complexa)
Comprometimento da coordenação motora — Precaução com
idosos
Mesmo os compostos com ação de curta duração podem pro-
duzir dificuldade no desempenho laboral e habilidades manuais
no SNC e psicotrópico causam potencial de dependência e abuso
Podem ocorrer convulsões — isso é mais frequente nos
Critérios de Beers: Fármacos com interações
medicamentosas
Evitar o uso de opioides em pacientes que utilizem benzodia-
zepínicos, gabapentina ou pregabalina por maior risco de sedação
excessiva e depressão respiratória
O uso de agentes que atuam no SNC (antidepressivos, antipsi-
cóticos, benzodiazepínicos, antagonistas dos receptores benzodia-
zepínicos, antiepilépticos e opioides) de modo simultâneo em
mais de três drogas foi colocado em uma única recomendação de
cautela por aumento do risco de queda (até então se considerava
cada fármaco em separado)
Toxicidade aguda:
Superdosagem ou associação dos benzodiazepínico com ou-
tro depressores do SN
São consideravelmente menos perigosos que outros fármacos
ansiolíticos/hipnóticos
Rebaixamento de consciência com depressão grave das fun-
ções respiratória e cardiovascular
Depressão aditiva do SNC com etanol e outras substâncias
Antagonista: flumazenil
Flumazenil:
Usos: intoxicação por benzodiazepínicos (normalmente
Rápida ação, efeito dura 2h
Pode precipitar a síndrome de abstinência aguda 
pacientes que fazem uso de antidepressivos tricíclicos
usa dos apenas se a respiração está gravemente deprimida)
— intravenoso
Antagonista competitivo reversível
Interrupção abrupta → síndrome de abstinência: au-
Tolerância e dependência:
Tolerância: alteração em termos do receptor (infrarre-
gulação, tempo de ocupação), mas o mecanismo não é
bem compreendido
Tolerância ao efeito hipnótico é menor
mento de ansiedade rebote durante semanas ou meses,
com tremor, nervosismo, confusão mental, tonturas, zum-
bidos, agitação e insônia
Buspirona:
Agonista parcial dos receptores 5-HT1A (serotoninér-
gico) – receptor metabotrópico acoplado a proteína (Gi)
que é inibitório
Expressos nos corpos celulares serotoninérgicos dos
núcleos da rafe (autorreceptores) no neurônio pré-sináptico
e em neurônios pós-sinápticos no hipocampo
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A nível pré-sináptico tem uma ação mais lenta, promovendo
uma menor liberação de serotonina, para que ela se ligue menos
em outros subtipos excitatórios pós-sináptico, os quais contri-
buem para ansiedade
Também inibe a atividade de neurônios noradrenérgicos
Principal alvo de ação é ser agonista 5-HT1A → início ação
mais prolongado
no locus coeruleus, interferindo nas reações de excitação
Obs: ataques de pânicos, ansiedade aguda usamos benzodiazepi-
Também tem ação antagonista em receptores D2
Sua vantagem é o não ter efeito sedativo e hipnótico, anticon-
vulsivantes ou miorrelaxantes e não potencializa ação de outros
sedativos
Possui Menor risco de dependência e abstinência
Mais efetiva no TAG — transtorno de ansiedade generalizada
Menos efetiva na ansiedade grave e nos transtornos do pânico
Efeitos adversos: Náuseas, tontura, cefaleia, inquietação
na e a longo prazo usamos a buspirona
Hipnóticos:
Pouco efeito na atividade motora durante a vigília
Insônia: transitória (estado de hiperexcitação, como uma via-
jem, situação estressante pontual) ou crônica
Tratamento não farmacológico — sabemos que é importante
diminuir a excitabilidade perto da hora de dormir, como a lumino-
sidade que é um dos principais fatores de controle do ciclo circa-
diano, não comer alimentos que possuem cafeínas entre outras
medidas
Um bom hipnótico:
Reduzir latência até o sono — adormecer mais rápido
Proporcionar sono com duração suficiente
Mínimo efeito de ressaca
A insônia é um estado de hiperativação do sistema nervoso
no período noturno que não deveria ocorrer, de maneira
continua esse controle é feito pelo sistema reticular ativa-
dor ascendente com influência de vários neurotransmisso-
res (serotonina, noradrenalina, dopamina) e os fármacos
diminuem essa liberação de neurotransmissores. De modo
basal temos um controle da ativação feito pelo “ciclo cir-
cadiano)
O interruptor de sono/vigília também é regulado pelos
O ponto “desligado” ou promotor de sono localiza-se no
núcleo pré-óptico ventrolateral (POVL) do hipotálamo,
enquanto o ponto “ligado” — promotor de vigília — está
localizado no núcleo tuberomamilar (NTM) do hipotálamo
A. Quando o NTM está ativo e a histamina é liberada no
córtex e no POVL, o promotor de vigília está ligado, en-
quanto o promotor do sono está inibido
B. Quando o POVL está ativo e o GABA é liberado no
NMT, o promotor de sono está ligado, enquanto o promo-
tor de vigília é inibido
neurônios orexina/hipocretina no hipotálamo lateral (LAT),
o qual estabiliza o estado de vigília, e pelo núcleo supra-
quiasmático (NSQ) do hipotálamo. Este é o relógio interno
do corpo e é ativado pela melatonina, pela luz e pela ativi-
dade, a fim de promover sono ou vigília
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Todos precisam atravessar barreira hematoencefálica
Fármacos hipnóticos utilizados:
Benzodiazepínicos de curta duração
Moduladores alostéricos seletivos GABAA — Zolpi-
dem, Zopiclona, Zaleplon ("fármacos Z”)
Agonistas dos receptores da melatonina MT1 e MT2
— melatonina, agomelatina e ramelteona
Anti-histamínicos (ex: difenidramina e prometazina)
— receptor histaminérgico do tipo H1
Antagonista dos receptores de orexina (OX1 e OX2)
— suvorexant — não tem no brasil
para chegar no SNC
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Benzodiazepínicos:
Insôniarebote após cessar usa
Diminui latência até o sono e aumentam a duração do sono
NREM (↓ duração do sono REM (movimento rápido) e de ondas
lentas) — sono tem quatro estágios que se repetem ao longo do
ciclo
Agentes de curta duração produzem menor efeito “ressaca”
Diazepam: efeito de ação mais longo → tratar a insônia asso-
ciada a ansiedade diurna
Tolerância rápida: 2 semanas aproximadamente, algumas
pessoas podem levar mais tempo
Usar o menor tempo possível
Hipnóticos mais recentes: "fármacos Z”
Rapidamente absorvidos no TGI, rápido início de ação e
Ex: zopidem, zaleplona e eszopiclona
Ação semelhante dos BZDs, alvo é GABAa — moduladores
alostéricos positivos que interagem seletivamente com receptores
que contém subunidade α1 por isso só exerce a função de hipnó-
tico
meia-vida de eliminação curta (ajustada para o tempo do ciclo cir-
cadiano)
Temos duas formulações de zopiden, um que não é de liberação
prolongada com o tempo de meia vida curto 4 horas e outro de
liberação prolongada contemplando todo o ciclo circadiano (bem
usado no brasil junto com a eszopiclona)
Obs: Paciente com depressão associado a insônia, ou o
transtorno de ansiedade generalizada quando tratados com
os ISRS (inibidores da regulação de seretonina) a chance
de melhora do sono e da ansiedade é cerca de 33% e quan-
do fazemos o uso do ISRS associado ao fármaco Z essa
porcentagem aumenta para 42%
Confusão mental (1% a 2%)
Outras caraterísticas:
Encurtam o tempo de indução do sono, reduzem o nú-
mero de despertares noturnos e aumentam o tempo total de
sono
Modificam menos a arquitetura do sono do que os
BZDs
Não tem propriedades anticonvulsivantes, ansiolíticas
e miorrelaxantes dos BZDs
Poucos efeitos amnésicos
Poucos efeitos de abstinência
Menor risco de dependência e insônia rebote
Principais efeitos colaterais do zolpidem
(relacionados com a dose):
Sonolência e tontura (5%)
Dor de cabeça (3%)
Sintomas gastrointestinais (4%)
Problemas de memória (1% a 2%)
Pesadelos (1% a 2%)
Agonistas de Melatonina:
Quando a luz atravessa o olho, ela é transmitida pelo trato
retino-hipotalâmico até o núcleo supraquiasmático (ou
NSQ) dentro do hipo-
tálamo. Por sua vez, o
NSQ envia um sinal à
glândula pineal para
interromper a produ-
ção de melatonina
Durante as horas de es-
curidão, não há estímu-
lo do trato retino-hipo-
talâmico para o núcleo
supraquiasmático
(NSQ) dentro do hipo-
tálamo. Dessa maneira,
a escuridão envia um sinal à glândula pineal para produzir
melatonina. Por sua vez, a melatonina pode atuar sobre o
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NSQ para reajustar os ritmos circadianos
Eficaz em idosos, mas nem todo mundo responde bem a me-
Receptores MT1 e MT2 são envolvidos na
regulação do sono:
Obs: importante para pessoas com insônia regularizar horários,
Reduzem latência do sono
Pouco efeito na arquitetura do sono
Sem sintomas significativos de abstinência
Ressincronizam o ritmo circadiano em indivíduos que tenham
atraso de fase (atraso na liberação de melatonina indivíduos ado-
lescente ou depressivos) ou avanço de fase (comum em idosos,
melatonina liberada antes do tempo)
latonina
fazendo uma rotina até aos finais de semana
Agomelatina: agonista
melatoninérgico, antagonista
5-HT2B e 5-HT2C
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