Anemias: Classificação e Investigação

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SP 07 - ANEMIAS: CONSIDERAÇÕES GERAIS, CLASSIFICAÇÃO E INVESTIGAÇÃO
	A anemia pode ser definida como um número anormalmente baixo de células sanguíneas circulantes ou nível de hemoglobina, ou ambos, resultando em redução da distribuição de oxigênio aos tecidos.
	Normalmente a anemia resulta de uma perda excessiva (sangramentos) ou destruição (hemólise) dos eritrócitos, ou ainda de deficiência na produção de células vermelhas devido a deficiência nutricional ou falência da medula óssea.
A anemia, embora seja um achado frequente na pratica pediátrica, não é um diagnóstico definitivo. Esse achado deve sempre ser encarado como um desafio para o médico, a procura de uma explicação diagnostica. Anemia é definida como concentração de hemoglobina abaixo do segundo desvio-padrão da média da distribuição da hemoglobina para população da mesma idade e sexo, vivendo na mesma altitude. O nível sanguíneo de hemoglobina e o indicador mais comumente utilizado para triagem da anemia.
Organização Mundial da Saúde (OMS) define anemia como Hb < 11 g/dL para menores de 5 anos e gestantes; Hb < 11,5 g/dL para crianças de 6 a 12 anos; Hb < 12 g/dL para crianças de 12 a 14 anos e mulheres; e Hb < 13 g/dL para homens adultos.
As manifestações da anemia dependem da severidade, velocidade do desenvolvimento do quadro, idade e saúde do indivíduo. Na anemia a capacidade de carreamento da hemoglobina está diminuída, causando hipóxia tecidual. A hipóxia pode levar a fadiga, fraqueza, dispneia e, algumas vezes, a angina. 
Hipóxia dos tecidos cerebrais resulta em cefaleia, desmaios e visão turva. A redistribuição do sangue dos tecidos cutâneos ou a redução da hemoglobina leva à palidez de pele, mucosas, conjuntivas e leitos ungueais. Taquicardia e palpitações, quando ocorrem, refletem um mecanismo compensatório do corpo (aumento do débito cardíaco). Um sopro relacionado ao fluxo na sístole, pode ocorrer devido as mudanças na viscosidade sanguínea. Hipertrofia ventricular e insuficiência cardíaca de alto débito podem se desenvolver em pessoas com anemia severa, particularmente naquelas com doença cardíaca prévia. A eritropoiese é acelerada e pode ser reconhecida por dor óssea difusa ou amolecimento do esterno.
Além das manifestações comuns nas anemias, as anemias hemolíticas são acompanhadas por icterícia causada pelos níveis elevados de bilirrubina. Na anemia aplástica, petéquias e púrpuras são resultado a redução da função plaquetária.
Quanto a fisiopatologia, as anemias podem ser decorrentes de alterações na produção, hemólise ou perdas sanguíneas.
· Classificação:
1) Desordens na produção
Acometimento na maturação do eritrócito: diminuição da produção por déficit de nutrientes (ferro, ácido fólico, vitamina B12, oligoelementos);
Falência absoluta da eritropoiese: infiltração da medula óssea (MO) por neoplasias; aplasias de MO adquiridas e congênitas (aplasia eritroide pura ou anemia de Blackfan-Diamond); anemia diseritropoética congênita.
2) Desordens por destruição do eritrócito (hemólise)
Defeitos estruturais das hemácias (congênitos): distúrbios hereditários da membrana eritrocitária (esferocitose, estomatocitose, eliptocitose), defeitos da síntese de hemoglobina (talassemias, doença falciforme), deficiências enzimáticas (G6PD, piruvato-quinase, fosfofruto-quinase);
Desordens imunológicas: incompatibilidades materno-fetais; anemia hemolítica autoimune após exposição a agentes infecciosos ou drogas; doenças do colágeno;
Destruição não mediada por anticorpos: toxicidade primária por drogas, infecções parasitárias (malária, clostridium).
3) Perda sanguínea
Aguda: a clínica é exuberante, com alterações cardiovasculares, respiratórias e palidez;
Crônica: a clínica, em geral, é mais escassa (pólipos, úlceras crônicas, vermes expoliadores de sangue).
· Classificação morfológica 
1. Microciticas – VCM diminuido (< 70 fl): deficiência de ferro, talassemias, intoxicacao pelo chumbo, doenças cronicas, Hb instaveis, anemias sideroblasticas.
2. Normociticas – VCM normal: eritroenzimopatias, defeitos da membrana eritrocitaria, doenças crônicas, inflamações agudas e infiltracoes medulares por neoplasias (sem deficiência de ferro previa), sequestro esplenico, anemias hemoliticas autoimunes, hemorragias agudas, Hb anomalas (doenca falciforme).
3. Macrociticas – VCM aumentado (> 90 fl): deficiências de ácido folico e vitamina B12, anemia responsiva a tiamina, anemia diseritropoetica congenita, infiltrações de MO, sindrome mielodisplasica, doenças hepaticas, hipotireoidismo, anemia de Blackfan-Diamond (aplasia eritroide pura), anemias aplasticas.
São considerados exames de primeira linha hemograma completo, contagem de reticulocitos, analise da morfologia das hemácias e avaliação dos indices hematimetricos. Os índices hematimetricos são uteis na avaliação inicial de uma anemia de etiologia desconhecida, embora não sejam específicos, muitas vezes ajudando na determinação da causa da anemia.
O volume corpuscular medio (VCM) avalia o tamanho da célula e determina se o volume hemático médio e maior (macrocitico) ou menor (microcitico) que o normal (normocitico). A concentração de hemoglobina corpuscular media (CHCM) indica se a massa de hemácias tem mais (hipercromica) ou menos (hipocromica) hemoglobina que o normal (normocromica). O VCM < 80 fl pode estar associado a deficiencia de ferro ou talassemia e, mais raramente, a envenenamento por chumbo. As anemias megaloblasticas estao associadas a VCM >103 fl. A contagem de reticulocitos fornece dados a respeito do nivel de producao de hemacias, entretanto, como e uma porcentagem, reflete com mais precisão a produção de hemacias pela medula ossea se a contagem for corrigida para o grau de anemia e para a taxa de liberação de reticulocitos da medula ossea para o sangue periférico. A contagem de reticulocitos diminuida leva a pensar em anemias hipoproliferativas e, quando elevada, em anemias hiperproliferativas, como as anemias hemoliticas.
	
· ANEMIAS CARÊNCIAIS NA INFÂNCIA
1. Tratado de Pediatria, SBP; 2. Tut 3ºp; 3. MedCurso, Hematologia vol. 1 – 2015
Anemia é definida como queda na concentração de hemoglobina no sangue. A diminuição da hb, geralmente é acompanhada da redução do numero de hemácias, porem pode ocorrer com valores normais de eritrócitos e níveis subnormais. O que determina a concentração de hb é o volume total de plasma e massa de hb.2 
Existem muitas classificações de anemias uma das principais é quanto as características morfológicas que indicam alterações do tamanho (anemias microciticas, macrociticas, normociticas), grau de hemoglobinazação que é refletido pela cor da hemácia (hipocromica ou normocromica) e a forma; e a quanto ao mecanismo subjacente (por perda de sangue, por diminuição da eritropoiese e maior destruição eritrocitária). Entre as anemias por redução da eritropoiese encontram-se as carências, das quais se destacam a ferropriva e megaloblasticas (por deficiência de B12 ou folato).2
· ANEMIA FERROPRIVA
A deficiência de ferro é provavelmente o distúrbio nutricional mais comum no mundo, sendo globalmente responsável por cerca de 50% das anemias. Possui maior prevalência nos países em desenvolvimento (alimentação é pobre em ferro, principalmente carne vermelha, rica em cereais que inibem a absorção intestinal de Ferro e onde há maior prevalência de parasitoses), acometendo 51% das crianças de 0 a 4 anos e 46% na faixa de 5 a 12 anos.1,2,3
Segundo a Organização Mundial da Saúde, 2 bilhões de pessoas, ou seja, mais de 30% da população mundial, apresentam anemia por deficiência de ferro. No Brasil, a anemia e considerada um grave problema de saúde publica, exigindo políticas publicas de combate a deficiência de ferro e anemia. Um estudo revelou que nas cinco regiões brasileiras na faixa-etária de 6 e 12 meses, 65,4% das crianças apresentavam anemia ferropriva.1
Anemia ferropriva e deficiencia de ferro muitas vezes são tratadas como sinônimos, porem, anemia ferropriva ocorre como resultado final do desequilibrio no balanço entre a quantidade de ferro biodisponivelabsorvido na dieta e as necessidades do organismo, após o esgotamento das reservas de ferro e do ferro funcional circulante, momento em que as reservas de ferro do organismo são insuficientes para a síntese normal de componentes que dependem desse mineral.1 Deve-se lembrar que anemia ferropriva não é um diagnóstico final, sendo que existe quase sempre uma doença de base e esta doença deve ser esclarecida.3
Metabolismo do Ferro
A quantidade corporal total de ferro está em torno de 50 mg/kg no homem e 35 mg/kg na mulher. A maior parte (70-75%) esta encontrada nas hemácias, ligada ao heme da hb. Uma parcela menor (25%) pode ser encontrada nas proteínas ferritina e hemossiderina, que formam os “compartimentos armazenadores de ferro”, especialmente nas células da mucosa intestinal, e nos macrófagos do baço e MO. O restante (cerca de 2%) fica circulando no plasma, ligado a trasnferrina sérica. A ferritina, trasnferrina e hemossiderina são proteínas capazes de trasnportar o ferro e podem ser encontradas tanto no plasma, quanto no meio intracelular.3
Apoferritina é uma proteína sintetizada pelo fígado que é capaz de se ligar ao ferro, sendo que quando encontra-se ligada a este metal é chamada de ferritina. Esta proteína é a principal responsável pelo armazenamento de ferro no organismo, tendo capacidade de armazenar grande quantidade de ferro, mantendo grande reserva e de mobilizar rapidamente quantidades grandes desse metal quando necessário. O termo ferritina sérica (ferritina medida no plasma), na verdade refere-se a apoferritina (molécula sem ferro); no entanto, a concentração de ferritina sérica é diretamente proporcional às reservas de ferro no organismo. De forma prática, cada ng/mL de ferritina sérica corresponde a 10 ng/mL de ferro armazenado.3
A hemossiderina é um derivado da ferritina e funciona também como proteína armazenadora de ferro, porém de liberação muito mais lenta. Já a transferrina (siderofilina) é uma proteína sintetizada pelo fígado responsável pelo transporte do ferro no plasma, agindo como um “link” entre os principais depósitos teciduais do metal e o setor eritróide da MO.3
- Ciclo do ferro:
O duodeno1 e o jejuno proximal3 é responsavel pela homeostase do ferro, regulando sua absorção na dependencia do estado corporal de ferro.1 Em pessoas normais e mesmo na anemia ferropriva a absorção de ferro não passa de 50% do que foi ingerido pela dieta, sendo que uma dieta normal ocidental contem entre 5-15 mg de ferro/dia. Esse valor sofre grande influência: (1) tipo de alimento que contem ferro, (2) outros alimentos que podem inibir ou estimular a absorção de ferro, (3) necessidades orgânicas (estado ferropênico), etc. 
Existem dois tipos de ferro proveniente da dieta: forma heme (ferro orgânico/Ferroso/Fe+2), provindos de alimentos de origem animal e forma não-heme (ferro inorgânico/férrico/Fe+3), derivada de alimentos de origem vegetal. O ferro heme é mais bem absorvido do que a forma não-heme, além não sofrer influencia de outras substancias alimentares. De forma geral, cerca de 30% do heme é absorvido, contra apenas 10% da forma não-heme (por isso as fontes animais são mais importantes em termos de oferta diária de ferro).3
Obs.: A absorção do ferro não-heme é altamemte influenciável pelo pH gástrico e pela composição dos alimentos. O pH ácido do estômago promove a conversão do Fe+3 em Fe+2, aumentando sua absorção. O ácido ascórbico (vitamina C) por ser um ácido, é um importante agente estimulante da absorção dos sais de ferro. A proteína derivada da carne, por mecanismos desconhecidos, também aumenta a capacidade de absorção dos sais de ferro. Por outro lado, uma serie de substancias alimentares (especialmente cereias como filato; composto fenólicos, presnetes em chá preto, mate, café e refrigerante; fosfato encontrado em ovos e leite, albumina e caseína; minerais, como Ca, Zn, Cu, Co e Mn) inibe a absorção devido as suas propriedades quelantes.3 
O ferro heme é absorvido intacto; após ser liberado da mioglobina/hemoglobina pelo processo digestivo (ação da pepsina3), é transportado para dentro das células intestinais por uma proteína carreadora (PCFT/HCP1). O ferro não heme no estado férrico é convertido para o estado ferroso pela enzima redutase citocromo b duodenal – Dcytb – e absorvido pelos enterocitos por meio de um transportador especifico (DMT1), localizado na membrana apical dos enterócitos.1 
No interior do enterocito o ferro pode ser armazenado na forma de ferritina ou ser transportado para o plasma por meio da ferroportina transportador presente na membrana baso-lateral). Na circulacao, a feroxidase (hepaestina) transforma o ferro ferroso em ferrico e este liga-se a transferrina. Nos eritroblastos, os receptores de transferrina aceitam complexos Fe-transferrina, que sofrem endocitose, sendo o ferro incorporado na hemoglobina.1
	Assim, o ferro armazenado na mucosa intestinal só será repassado para a transferrina (e daí para o organismo) se as necessidades corpóreas desse metal assim determinarem. Caso contrário, ele permanece no interior da célula intestinal, sem ser de fato absorvido, e o processo normal de descamação e renovação celular se encarrega de eliminá-lo.3
O principal regulador da absorção de ferro e a hepcidina, pois regula a expressão da ferroportina. A hepcidina é um hormônio circulante sintetizada no fígado e detectável no sangue e na urina. A ferroportina é a molecula exportadora de ferro presente nos macrófagos, hepatócitos e na membrana basolateral dos enterocitos, sendo essencial para a transferência do ferro para o plasma. A ligação da hepcidina com a ferroportina induz sua endocitose e proteólise nos lisossomos, reduzindo sua presença e a exportação do ferro das células, preservando os depósitos de ferro. A hepcidina é regulada pela concentração de ferro no organismo e pela necessidade de ferro para eritropoiese. Quando a oferta de oxigênio está inadequada nas anemias hemolíticas ou hemorragias, a resposta homeostática é o aumento da produção de eritrócitos, induzindo a diminuição do nível de hepcidina, aumentando a disponibilidade do ferro proveniente da dieta e dos estoques dos macrófagos e hepatocitos. A deficiência de ferro induz a diminuição dos níveis da hepcidina e, ao contrario, a sobrecarga de ferro e as doenças inflamatórias (citocinas) aumentam a hepcidina.1 
Obs.: O adenoma hepático também fazem hipersecreção de hepcidina, que resulta em anemia refratária a ferroterapia.3 Estudos recentes tem avaliado a utilização da hepcidina como um biomarcador da regulação do metabolismo do ferro. A determinação das concentrações da hepcidina pode ser utilizada para diferentes diagnósticos de anemia, como a anemia por deficiência de ferro, caracterizada por níveis reduzidos desse hormonio. Na anemia da inflamação, observa-se aumento da hepcidina.1
- Na Medula Óssea: A trasnferrina plasmática (que incorporou o ferro da mucosa intestinal) atinge os receptores nas membranas dos eritroblastos na MO. Nesse processo, ocorre internalização do complexo transferrina-ferro-receptor. O ferro se dissocia do complexo, e a trasnferrina é exocitada da célula para ser novamente aproveitada, retornando ao sangue.3
O ferro incorporado pelas células medulares tem dois destinos básicos: (1) ser armazenado pela ferritina dentro das próprias células da medula e (2) ser captado pelas mitocôndrias dessas células e introduzido numa protoporfirina, para formar o heme e tomar parte da composição de uma molécula de hb. Assim a MO Tb atua como um compartimento armazenador de ferro.3
No baço: quando as hemácias se tornam senis, são fagocitadas por macrófagos nos sinusoides do baço. Esses fagócitos rompem a membrana das hemácias, e as moléculas de hb são dissociadas em globina e heme. O heme sofre ação da enzima hemoxigenase, liberando biliverdina e ferro. O ferro reciclado dentro dos macrófagos esplênicos tem dois destinos básicos: (1) ser estocado pela ferritina e hemossiderina dos próprios macrófagos e (2) ser liberado no plasma, se ligando à transferrina e sendo novamente captadopelos eritroblastos da MO. A hepcidina também interfere nesse processo (assim como ocorre nos enterócitos).
Não ha sistema fisiológico de excreção para o ferro. Diariamente são perdidas pequenas quantidades: queda da pele, cabelo, unhas, fezes, perspiração (suor), urina. Na mulher, ha perdas adicionais pela menstruacao e leite materno. A perda media diaria para adultos e de 1 mg para homens e 1,5 mg para mulheres.3
Já que o organismo não é capaz de eliminar ativamente o ferro já estocado em seu interior pode-se chegar a duas conclusões básicas: (1) é por isso que pacientes que se submetem cronicamente a diversas hemotransfusões se intoxica pelo ferro, desenvolvendo hemocromatose secundária; (2) Quem protege contra intoxicação pelo ferro é o proóprio local de absorção, os enterócitos. Na verdade, o excesso de ferro não costuma causar nenhum dano, já que as células da mucosa captam o ferro e só repassam-no para circulação sistêmica se o organismo assim determinar. Caso contrário, o ferro fica ali, “estagnado” até ocorrer a descamação do epitélio intestinal.3
FATORES ETIOLÓGICOS
Embora a deficiência de ferro atinja todas as classes socioeconômicas e grupos culturais, certas populações correm maior perigo: de baixa renda; com desnutrição intrauterina; prematuros; de baixo peso ao nascer ou gemelares; que abandonaram o aleitamento materno precocemente; que substituíram o leite materno pelo leite de vaca sem suplementação de ferro; que receberam dietas pobres em ferro; desnutridos; que apresentam infecções frequentes; com capacidade limitada do organismo em absorver o ferro dietético; que necessitam de ferro para o crescimento; com alta incidência de parasitismo; que apresentam sangramento intestinal por causa de alergia alimentar causada, principalmente, pelo uso do leite de vaca integral; ocorrência de pólipos ou divertículos; uso de drogas que podem levar a sangramento digestivo ou que inibem a secreção gastrica.1
Durante o periodo gestacional, o feto recebe do organismo materno quantidade de ferro relativamente constante, que e estocada no fígado, principalmente no ultimo trimestre de gestação. Essa reserva e a oferta proveniente do leite materno exclusivo garantem aporte suficiente ate aproximadamente 4 a 6 meses, uma vez que a absorção desse elemento é de 49%, enquanto a do leite de vaca e de apenas 10%. Os recem-nascidos prematuros e os de baixo peso tem reservas pobres de ferro (que se esgotam rapidamente, mesmo em aleitamento materno) e tem uma velocidade de crescimento maior da massa hemoglobínica no primeiro ano de vida, necessitando maior aporte de ferro. A suplementação de ferro é necessária a partir do primeiro mês de vida.1
Os lactentes no período de 4 meses a 1 ano de idade devem incorporar cerca de 200 mg de ferro e requerem a absorcao diaria de 0,8 mg/dia. Apresentam maior risco de deficiencia de ferro entre 6 e 18 meses1 (6-24 meses3) de idade, período de pico de crescimento, esgotamento dos estoques de nascimento, desmame sem suplementação de ferro e sem fórmulas ou alimentos enriquecidos. Além disso, a ingestão frequentemente inadequada e as perdas gastrintestinais crônicas (devidas a alergia ao leite de vaca, as parasitoses, a doença diarreica e ao refluxo gastroesofagico) podem afetar o equilibrio entre perdas e ganhos.1
 Por outro lado, a perda de sangue crônica também pode contribuir para o caso: o uso de leite de vaca está associado à perda de sangue oculto nas fezes em 30% dos casos (enteroproctolite por alergia ao leite), infestação por ancilostomídeos, tricocefaliase (comuns 2-5 anos) e outras afecções gastrointestinais ou urinárias.3
Nos períodos pré-escolar e escolar, o risco de desenvolver deficiência de ferro geralmente diminui em razão da menor necessidade desse mineral (a velocidade de crescimento diminui) e de sua maior ingestão em dietas mais equilibradas. O risco de deficiência de ferro aumenta na adolescência, em virtude da maior necessidade associada ao crescimento púbere e, na maioria das vezes, da alimentação inadequada, que não é suficiente para suprir a demanda aumentada de ferro para expansão eritrocitária.1 
MANIFESTAÇÕES CLINICAS
Os sinais e sintomas surgem lentamente e guardam relação com os estagios de depleção do ferro corporal. A anemia é precedida por um estagio de depleção de ferro em que, inicialmente, ocorre diminuição do ferro de deposito, com posterior diminuição do ferro circulante. De modo geral, quando as primeiras manifestações surgem, a anemia já é moderada.
Os sinais e sintomas mais frequentemente encontrados são: palidez cutâneo-mucosa, apatia, adinamia, dispneia, dificuldade para realizar atividade física, fraqueza muscular, intolerâncias aos exercícios, dificuldade na termorregulação, fadiga crônica, inapetência e prejuízo do desenvolvimento físico. É comum a perversão do apetite, manifestada por parorexia (desejo de comer alimentos de baixo teor nutritivo) tais como geofagia, compulsão por comer gelo (pagofagia) e amido, sabão, espuma de colchão ou cabelo.1 
Ao exame físico podem ser notadas palidez cutaneo-mucosa, quilite angular (lesão dos ângulos da boca), unhas quebradiças, coloiníquia (ambas características de estado ferropênico avançado) e glossite (hiperemia e perda das papilas linguais). Dependendo da intensidade da anemia, podem-se observar sopros cardiacos leves proto/mesossistolicos suaves, sem irradiação, decorrentes do estado hiperdinâmico da circulação sanguínea e esplenomegalia (ate 3 cm abaixo do rebordo costal esquerdo; ocorre m 15% dos casos por mecanismo desconhecido3).1,3
Manifestações não hematológicas da deficiência de ferro incluem redução da capacidade de atenção, déficits psicomotores e comportamentais e alteração da função imune caracterizada por inibição da capacidade bactericida dos neutrófilos (depleção da lactoferrina leucocitária), aumentando a suscetibilidade a diarreia, a doencas respiratórias e infeccoes, com prejuízo também da imunidade mediada por células. A deficiência de ferro pode alterar a neurotransmissao dopaminergica, com redução do processo de mielinização, o que prejudica as funções cognitivas. Criancas anêmicas apresentam um padrão consistente de atraso na aquisição da linguagem, da coordenação de equilíbrio corpóreo e do desenvolvimento motor.1
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Para o diagnostico laboratorial, é importante ressaltar os conceitos de anemia e deficiencia de ferro. A anemia é definida como concentração de hemoglobina dois desvios-padrao abaixo da referencia para idade e sexo. A deficiencia de ferro e o estado insuficiente de ferro para manter as funções fisiológicas normais dos tecidos, ou seja, nem toda anemia é por deficiência de ferro, e é possivel estar deficiente em ferro sem apresentar anemia (depleção dos estoques de ferro e diminuição da eritropoese).15
A OMS recomenda um conjunto de marcadores: hemoglobina, ferritina e receptor soluvel da transferrina (sTfR), que idealmente devem ser complementados com marcadores de infecções agudas e crônicas, como a proteina C reativa e a alfa-1-glicoproteina acida. Deve-se levar em consideração o caráter evolutivo do processo de anemia, que se inicia com a depleção das reservas de ferro, seguido de queda no ferro circulante com deficiência da eritropoese e termina com a redução do ferro funcional, ligado a hemoglobina, caracterizando a anemia clinica. Assim, o diagnostico é feito avaliando-se três aspectos na avaliação laboratorial: 1) deficiência do ferro ligado a hemoglobina; 2) deficiência de ferro circulante; e 3) deficiencia nas reservas de ferro.1 Dados como hemograma e esfregaço periférico sãod e grande valia, mas a confirmação diagnóstica é feita pelo laboratóriodo ferro (ferro sérico, TIBC e ferritina sérica).3
Para o diagnostico laboratorial, e suficiente a associação de concentração de hemoglobina e indices hematimetricos abaixo dos valores de referencia ou RDW (red cell distributions width – coeficiente de variacao eritrocitária que avalaia anisiocitose e é o sinal mais precoce da deficiência de ferro) acima de 14%.1
- Hemograma:passa por duas fases evolutivas. Na primeira fase, ocorre anemia leve a moderada, com índices hematimétricos normais, ou seja, anemia normocítica e normocrômica. Porem, numa segunda fase, a anemia se torna modrada a grave, convertendo-se para o tipo microcítica e hipocromica. A hipocromia costuma se instalar depois da microcitose. Em geral, a hb varia de 4-11 g/dL (média 8g/dL), o VCM varia entre 53-93 fL (média de 74fL) e o CHCM entre 22-31 (média de 28 g/dL). 3
	Obs.: pode ocorrer associação da anemia ferropriva e megaloblástica (anemia multicarencial), podende haver variação do VCM desde microcítico a macrocítico, na dependência de qual anemia esta mais grave. Em caso de VCM normal, o RDW costuma estar bastante alterado, o que sugere a coexistência das carências.3
	Anemia ferropriva cursa caracteristicamente com trombocitopena (em torno de 500.000 a 600.000/mm³; é um efeito inespecífico da eritropoetina1). A leucometria esta dentro dos limites da normalidade e o RDW é caracteristicamente aumentado (>14%), sendo em media 16% (o que ajuda no diagnostico diferencial com a talassemia minor, onde RDW é normal). Diante de uma anemia com acentuada microcitose (< 72 fL), a duvida deve ficar entre anemia ferropriva e talassemia. O índice de produção reticulocitária é geralmente normal (porém pode estar levemente aumentada1), já que se trata de uma anemia hipoproliferativa.3
- Ferro Sérico: deve sempre ser interpretado com outros valores de ferritina e TIBC. Encontra-se baixo na anemia ferropriva (< 30 mg/dL), mas eleva-se imediatamente após a reposiçãomoral ou parenteral permanecendo, neste ultimo caso, elevado por semanas.Na anemia por doença crônica o ferro sérico também esta baixo, geralemente < 50 mg/dL. Nas talassemias e na anemia sideroblastica, o ferro sérico geralmente está normal ou elevado. 
- Ferritina Sérica: é o teste indicado para documentar a deficiência de ferro. É o primeiro parâmetro a se alterar na anemia ferropriva. Seus níveis refletem os estoques de ferro corporal, presnetes no sistema reticulo endotelial. Niveis abaixo de 15 ng/mL são típicos da anemia ferropriva, enquanto valores acima de 60 ng/mL praticamente afastam o diagnóstico. Na anemia da doença crônica, a ferritina sérica esta entre 50-500 ng/dL. Nas talassemias e na sideroblastcia está em torno de 200 ng/dL.3
	A reposição de ferro afeta os valores de ferritina e podem atrapalhar interpretação. Por isso, quando quer diagnostica em um paciente com reposição oral deve suspender o tratamento por pelo menos 1 semana. Já na parenteral mantem os níveis alterados por 4 a 6 semanas.3
- TIBC e Saturação da Transferrina: O TIBC reflete os sítios totais de ligação da transferrina e, portanto, varia de acordo com a concentração da transferrina sérica. Nos casos de anemia ferropriva, o TIBC encontra-se elevado (acima de 360 mg/dL e quase sempre acima de 400), em função de um aumento da produção de transferrina pelo fígado, em resposta à carência de ferro.3 na anemia por doença cronia está abixo de 300 mg/dl.
	A saturação de transferrina (Fe-TIBC) espelha a porcentagem de receptores de ferro em todas as moléculas de transferrina circulante que se enontram saturadas. O valor normal da saturação está em torno de 30-40%. Os valores de 15% são consistentes com o diagnóstico de anemia ferropriva.3
- Hematoscopia: observa-se anisocitose nas fases iniciais. Se anemia piora, pode-se encontrar microcitose e hipocromia. A poiquilocitose (hemácias em forma de charuto e micrócitos bizarros) é um achado na anemia grave. A anemia ferropriva é a que mais se associa com anisopoiquilocitose.3
- aspirado de Medula Óssea (mielograma): a analise da amostra de MO obtida por aspirado ou biópsia e corado em Azul da Prússia, pode avaliar os estoques de ferro das células reticuloendoteliais. A presença de qualquer ferro corável afasta a possibilidade de anemia ferropriva declarada. O aumento do depósito de ferro pode ser encontrado nos paceintes submetidos a transfussões periódicas e na anemia da doença crônica. Assim, a anlise do ferro medular faz diagn[ostico diferencial entre anemia ferropriva e por doença crônica.
- Outros dados: embora pouco usado, a dosagem de Proteina Receptora de Transferrina (TRP) através de anticorpos monoclonais, correlaciona muito bem com as reservas de ferro (ocorre aumento dos receptores de trasnferrina quando as células tem maior necessidade de ferro), sendo que seus níveis aumentam somente após depleção importante dos depósitos. Na anemia ferropriva a TRP está alta, enquanto que na por doença crônica está baixa (Normal é de 4 a 9 ug/L). 
	 A protoporfirina Livre Eritrocitária (FEP, normal até 30 ug/dL) pode ser dosada e é encontrada elevada na anemia ferropriva.
Diagnóstico Diferencial
	ESTÁGIOS NA DEFICIÊNCIA DE FERRO3
- Depleção dos estoques de Ferro: 
	Quando se instala uma situação de balanço negativo a mob ilização dos estqoeus presnetes no SER, de forma sustentada caminha para o esgotamento dessas reservas. Em tal estágio, o ferro sérico, a saturação de transferrina e o TIBC ainda conseguem ser mantidos dentro da normalidade (o TIBC pode estar um pouco aumentado), observando-se apenas uma diminuição progressiva nos níveis séricos de ferritina e no ferro corado no aspirado/biópsia de MO. O estagio subsequente só começa quando os estoques endógenos de ferro efetivamente acabam.3
- Eritropoiese Deficiente de Ferro: caracterizado pela ausência de ferro corável na MO e pleo valor mínimo da ferritina (abaixo de 15 ng/mL). A partir daí, de forma progressiva o ferro sérico diminui (< 60 ug/dL), o TIBC auemnta e a saturação de transferrina cai para valores inferiores a 20%.
	Ocorre um distúrbio na capacidade proliferativa da Medula traduzido por discreta anemia normocítica e normocromica (índice de produção reticolocitária reduzido), com a hb exibindo valores entre 10-12 g/dL (anemia leve). Algumas hemácias se tornam microcíticas, surgindo as vezes os primeiros indícios de anisocitose no sangue periférico.
- Anemia Ferropriva: ocorre ferritina persistentemente baixa (< 15 ng/ml), uma queda ainda mais acentuada do ferro sérico (< 30 ug/dl) e da saturação da transferrina (< 15%) além de francas alterações na morfologia das hemácias. Essas modificações incluem primeiramente microcitose, com níveis de hb em torno de 8-10 g/dL, e finalmente hipocromia e poiquilocitose, quando anemia se agrava.
	O esfregaço de sangue periférico mostra intensa anisocitose, com predomínio de células microcíticas e hipocromicas, com alguns pecilócitos (poiquilócitos) em forma de charuto. Quando níveis de hb caem para menos de 8 g/dL a Medula está “cheia” e com diminuição na relação mieloide/eritroide, devido a hiperplasia do setor eritrocítico (uma tentativa desesperada da MO de recuperar o déficit hematológico. O problema gar não é hipoproliferação, mas sim um distúrbio de maturação (eritropoese ineficaz) pela grave deficiência na síntese do heme. Ocorre agravamento da anisocitose, aumento do percentual de pecilótos no sangue periférico e agravamento da microcitose e da hipocromia.
TRATAMENTO
A terapia dietética não tem valor algum no tratamento da anemia ferropriva, devido a baixa disponibilidade do ferro nos aliemntos. Apesar de haver relatos que o cozimento de alimentos em panelas de ferro aumentem o seu conteúdo de ferro, o teor e a bisodisponibilidade ainda não são conhecidos.3
O tratamento com ferro deve ser iniciado preferencialmente por via oral. O beneficio real de um suplemento de ferro depende de fatores como efetividade terapêutica, tolerância gastrintestinal, incidência de eventos adversos, perfil de segurança (risco mínimo de toxicidade e numero de tomadas diárias). Por outro lado, a correção da anemia ferropriva sofre influencia de fatores como intensidade da anemia, capacidade de tolerância e de absorção intestinal do paciente aos suplementos com ferro e presença de doença concomitante. A associação de ferro com dose elevada de acido ascorbico (vitamina C) pode ser considerada para pacientes que apresentam dificuldades em absorver ferro.Os efeitos adversos do tratamento são relacionados a cor preta das fezes, manchas escuras nos dentes e distúrbios gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarreia, dor epigástrica, cólicas e constipação intestinal), que ocorrem 15-20% dos pacientes. A redução da dose diária ou administração imediatamente após as refeições pode diminuir esses efeitos (ou seja, o sulfato ferroso só deve ser dado junto a alimentação em caso de intolerância gástrica A ingestão com água ou suco de frutas cítricas pode impedir ou mascarar o gosto e a formação de manchas nos dentes. 
A dose diária de ferro elementar preconizada é de 4 a 6 mg/kg de peso, até o Maximo de 200 mg. O sulfato ferroso é o medicamento mais usado no tratamento da anemia, sendo a droga de escolha em função do baixo custo e da efetividade. Deve-se lembrar que 1 mg de ferro elementar equivale a 5 mg de sulfato ferroso. O tratamento deve ser mantido ate a normalização da ferritina ou, no mínimo, de dois a três meses pós o desaparecimento da anemia.1 A absorção de sulfato ferroso é melhor quando administrado de estômago vazio, 1-2 h antes das refeições, de preferência associado à vit C ou suco de laranja. Dessa forma, cerca de 15% do ferro elemntar é absorvido pelo duodenojejuno.3
Outros sais de ferro comumente utilizados: hidroxido de ferro polimaltosado (30%); sulfato ferroso (20%); citrato de ferro amoniacal (16,5%), gluconato ferroso; citrato de calcio ferroso (5%). 
Entretanto, o uso de ferro em dose única semanal pode ser uma alternativa, com dose terapêutica de 4 mg/kg/dia de sulfato ferroso em dose única semanal comparado com dose diaria. 
O tempo de administração do sal de ferro depende da gravidade da anemia. Após um mês de tratamento, a resposta clinica é evidente na maioria dos casos; é recomendável, porem, manter a medicação por três a quatro meses, para que os estoques de ferro no organismo sejam repostos. 
A resposta ao tratamento deve ser observada avaliando-se a contagem de reticulócitso. Ela aumenta nos primeiros dias de reposição, atingindo um pico entre 5-10 dias. A hb e o ht coemçam a subir em 2 semanas (o início da melhora é mais rápidoquanto mais grave for a anemia, geralmente voltando ao normal em 2 meses após o inico da terapia. O controle pode ser feito com a ferritina sérica, que deve chegar a valores acima de 50 ng/ml.3
A falha terapêutica pode ser secundária a: diagnóstico etiológico da anemia está errado; a anemia é multifatorial; má adesão terapêutica; o ritmo de sangramento crônico é maior do que a reposição empregada; doença celíaca (o ferro oral não é absorvido).3
A administração de ferro via intramuscular deve ser evitada em crianças, a menos que existam condições especiais, como paciente em nutrição parenteral prolongada, uma vez que seu uso pode desencadear reações locais (como dor e hiperpigmentacao no local da aplicação) ou sistêmicas (como febre, reação anafilática, hipotensão, broncoespasmo, artralgia e mialgia).1 As indicações de ferro parenteral incluem: (1) síndromes de má absorção do ferro, como doença celíaca, (2) intolerância as preparações orais, (3)anemia ferropriva refratária a terapia oral, (4) necessidade de reposição imediata dos estoques de ferro (p. ex.: qd utiliza EPO em caso de paciente com IRC em tto dialítico).3
As preparações mais antiga de ferro parenteral é o ferro-ddextran, que contem 50 mg de ferro elemtar por ml de solução. A via preferencialmente é a endovenosa, mas o uso IM também é possível. Atualmente há outros preparados de ferro para uso parenteral, tais como gluconato férrico de sódio e o ferro-sucrose.3
Transfusoes de sangue somente são indicadas em casos extremamente graves.1
PREVENÇÃO
O leite humano contem ferro na quantidade media de 0,35 mg/L. Considera-se como ingestao adequada 0,27 mg/dia, baseada no calculo da ingestão média do volume de leite de materno de 0,78 L/dia. Apesar da alta biodisponibilidade do ferro no leite materno, a partir dos 6 meses de vida, o leite materno exclusivo fornece somente metade da necessidade do lactente, cerca de 4 mg/dia. Assim, torna-se necessário iniciar alimentação complementar rica em ferro e a suplementação medicamentosa com 1 mg/kg/dia de ferro elementar. 
Dependendo do estado materno de ferro durante a gestação, da prematuridade e/ou baixo peso ao nascer, os estoques de ferro do lactente podem se esgotar mais precocemente, sendo indicada a suplementação medicamentosa a partir do 30º dia de vida (2 a 4 mg/kg/dia por 30 dias, dependendo do peso ao nascer). 
A absorção do ferro é favorecida quando a droga é administrada com estomago vazio ou nos intervalos entre as refeições. Como a intolerância ao medicamento por via oral é rara nos lactentes, pode-se administra-lo em dose única, 30 minutos antes da refeição ou 2 horas depois. Nas crianças maiores, divide-se em duas tomadas, e a ingestãoo concomitante de vitamina C aumenta sua absorção. 
As medidas profilaticas para o controle da anemia ferropriva devem ser abrangentes, incluindo a garantia de condições adequadas de vida: agua tratada, rede de esgoto, coleta de lixo, moradia, alimentação adequada, vínculos afetivos preservados, acesso a educação e assistência a saúde.
· ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
A principal causa desse tipo de anemia é um prejuízo da síntese de DNA que provoca alterações morfológicas distintas, incluindo precursores eritróides e eritrócitos anormalmente grandes. As principais anemias são: anemia perniciosa (deficiência de B12) e anemia por deficiência de folato.2
Características clinicas: a instalação é, em geral, insidiosa com sintomas e sinais gradativamente progressivos de anemia. O paciente pode ter icterícia leve pelo excesso de catabolismo de bilirrubina resultante do aumento da eritropoiese ineficaz na medula óssea. Glossite (lingua dolorida, com aspecto de carne bovina), queilite angular e sintomas leves de má absorção com perda de peso podem estar presentes, causados pelas alterações epiteliais.
1) Anemia por Deficiência de Vitamina B12
A anemia por deficiencia de vitamina B12 tem distribuição universal, embora acometa especialmente indivíduos descendentes de europeus ou africanos. Na India, Mexico, America Central e do Sul e em algumas regiões da Africa, trata-se de grave problema de saúde. A OMS calcula que em muitos países a ingestão media diária de cobalamina é inferior a 1 mcg. A anemia perniciosa verdadeira (ausencia de fator intrinseco) é uma doença que acomete pessoas de etnia branca, incidindo muito raramente em negros, morenos ou orientais, geralmente após os 50 anos. O caráter familial da doença é lembrado, pois costuma ter incidência maior em indivíduos da mesma família mas a base genética ainda nao esta definida. Na anemia perniciosa de criancas e adolescentes, ha defeito genético de síntese do fator intrínseco, tendo sido observada deleção na base 4 no gene de portador da doença.1
- Metabolismo da vitamina B12
A vitamina B12, ou cobalamina, esta presente nos alimentos de origem animal, especialmente carne, leite e ovos. Sintetizada por bacterias e fungos, é requerida como vitamina pelos animais, mas não pelos vegetais superiores. A vitamina B12, ligada as proteinas dos alimentos, chega ao estomago, no qual sofre digestão pela pepsina, liberando a cobalamina, que, por sua vez, se liga a nova proteina, as proteínas salivares denominada R-proteina (ou cobalofilina). No duodeno, as proteases pancreaticas degradam a R-proteina e a cobalamina é liberada, passando a unir-se a outra glicoproteina produzida pelas celulas parietais do fundo gástrico, o fator intrínseco (FI). O complexo vitamina B12-fator intrínseco é resistente a ação das enzimas proteoliticas e, na mucosa do ileo, em que existem receptores especificos, penetra no interior dos enterocitos por endocitose. Enquanto o fator intrínseco sofre posterior degradação nos lisossomos dos enterocitos, a cobalamina se fixa firmemente a sua proteína transportadora fisiologica – a transcobalamina II, e é secretada para o plasma. Outra proteína transportadora, a transcobalamina I, tem menor afinidade pela vitaminaB12, mas sua deficiência congênita produz anemia megaloblastica grave.1 A transcobalamina II libera B12 para o fígado e outras células do corpo, especialmente para os tecidos de rápida proliferação como medula óssea e TGI. Evidencias indicam que há outro mecanismo ainda não conhecido que não depende do FI e da porção íleo terminal intacta.3 
Considerando a escassez de dados acerca da deficiência de cobalamina, a OMS recomenda a ingestão diária de 1 mcg para adultos normais, 0,3 a 0,4 mcg para mulheres gestantes ou lactantes e 0,1 mcg para criancas.1
ETIOLOGIAS1
A anemia por deficiencia de vitamina B12 pode ter varias etiologias:
- falta de fator intrinseco: anemia perniciosa, gastrectomia;
- má absorcao intestinal: esteatorréia, doença de Crohn, tuberculose intestinal, ressecção do ileo, síndrome de Imerslund (ma absorção seletiva de vitamina B12 + proteinuria);
- outras causas: gravidez, infestação por Diphyllobothrium latum, medicamentosa, dieta vegetariana, deficiência de transcobalamina II, interação com medicamentos (trimetoprim, sulfadiazina, pirimetamina).
Considerando que a vitamina B12 não é sintetizada pelo organismo e deve ser absorvida por meio da dieta, a ingestão inadequada pode levar a deficiência, sendo considerada a causa mais frequente. A deficiência congênita de transcobalamina II tambem pode causar defideficiencia de vitamina B12, pois e a proteina transportadora dessa vitamina. A infestacao pelo Diphyllobothrium latum é frequente na Europa e em alguns paises da America do Sul, como Chile, onde e comum o habito de comer peixe cru. é denominada anemia botriocefalica, que se instala porque o parasita compete com o hospedeiro na absorção da vitamina B12 presente nos alimentos ingeridos. 
FISIOPATOGENIA
A vitamina B12 é essencial para produção normal das células sanguíneas e do tecido nervoso. Ela atua como coenzima principalmente em duas vias metabolicas: na conversão da homocisteína em metionina, com liberação de radical metila, e na conversão do acido fólico de sua forma inativa (metiltetraidrofolato) em sua forma ativa (tetraidrofolato – FH4) que é crucial para conversão de desoxiuridina monofosto (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP), um precursor imediato do DNA.2 Essa é a única via de síntese de radical metila no homem, fundamental para a divisao celular, duplicando o DNA diploide-2n para tetraploide--4n.1 Assim, a vitamina B 12 fornece acido fólico em uma forma biodisponivel para a produção de DNA o que leva a concluir que uma deficiência de cobalamina gera um déficit de FH4 e que esse déficit pode ser exarcerbado se houver uma deficiência de acido fólico.2 Havendo, então, deficiencia de folato e/ou vitamina B12, haverá diminuição na sintese de DNA, com grande redução na capacidade de divisão das células da medula óssea. Há o aumento da célula e do núcleo, formando célula anomala. Com seu amadurecimento, o eritroblasto (megaloblasto) perde o núcleo, dando origem ao macrócito (eritrocito grande).1 
A segunda reação é a isomeração de metilmalonilcoenzima A em succicinil CoA. Uma deficiência de vitamina B12 provoca aumento dos níveis plasmáticos e urinários de acido metilmalonico, o que tem como consequência a formação e incorporação de acido graxos anormais nos lípides neuronais pela concentração de metilmalonato e proprionato (precursor). Foi sugerido que essa anormalidade bioquímica predisponha a degradação da mielina e consequentemente produz sintomas neurológicos como formigamentos nos pés e dificuldade de deambular.2 A medula, os nervos ópticos e os nervos perifericos podem estar afetados pela deficiência de vitamina B12.1 
Na anemia perniciosa, que ocorre por ausência do fator intrinseco, a atrofia das celulas da mucosa gástrica deve-se a presença de anticorpos especificos anticelulas parietais (autoimunizacao) ou por defeito genetico.1 
DIAGNÓSTICO1
As manifestações clinicas incluem sintomas relacionados a anemia, sintomas gastrintestinais e sinais neurológicos. Fazem parte do quadro clinico característico cansaço, palidez acentuada, língua lisa, ardor lingual, sensações parestesicas em membros inferiores e mãos (neuropatia periférica), dificuldade para a locomoção, perturbações esfincterianas, hipo ou hiper-reflexia e perturbação mental mais ou menos acentuada (alucinações e ate demencia). Os sintomas neurológicos decorrem de degeneração dos cordões laterais e posteriores da medula espinal, mais grave nas extremidades, caracterizada por desmielinização, que pode ser secundaria a degeneração axonal. Sintomas cerebrais e degeneração do nervo óptico podem também ocorrer e até mesmo levar a cegueira.
Observa-se, no sangue periférico, a presença de oligocitemia, baixa da hemoglobina e macrocitose, estando o VCM frequentemente acima de 100 no inicio, atingindo cifras superiores a 110 FL quando o quadro clinico esta evidente. Alem da macrocitose, observam-se anisocitose e poiquilocitose acentuadas no sangue periferico, com presença de corpos de Howell-Jolly e de eritroblastos. Leucopenia geralmente é observada, com plaquetas normais ou diminuídas e com os neutrófilos segmentados apresentando hipersegmentação nuclear característica. Pode causar pancitopenia.
A dosagem serica de acido metilmalonico revela niveis altos, e esse dado parece ser especifico da deficiência de vitamina B12. A dosagem de homocisteina no soro também mostra-se elevada, embora isso não seja especifico da deficiencia de vitamina B12, pois também ocorre na deficiencia de acido folico. Os niveis de vitamina B12 no soro encontram-se baixos (valores normais de 200 a 900 ng/L), sendo valores entre 100 e 200 ng/L já sugestivos de deficiencia. 
Na pratica, para o diagnostico de acloridria ou hipocloridria gastrica, pode-se utilizar o teste de Shilling, que consiste na administração intramuscular de 1.000 mcg de vitamina B12, para prover depósitos, seguida da administração de quantidade padronizada de vitamina B12 radioativa por via oral. Estando os depósitos saturados, a vitamina B12 sera eliminada no prazo de 24 horas pela urina, na qual é dosada. Na falta do fator intrinseco, a eliminação urinaria será ausente ou minima. Deve-se também considerar que níveis de desidrogenase latica (LDH) acima de 3.000 UI/L são diagnósticos de anemia megaloblástica.
TRATAMENTO E PREVENÇÃO
A reação anafilática a administração intramuscular de vitamina B12 é rara, mas representa um grave efeito colateral, de modo que deve ser sempre considerada quando se opta por essa via de tratamento. Estudos demonstram que o tratamento com cobalamina por via oral é tão efetivo quanto por via intramuscular, tendo o primeiro melhor tolerância e menor custo. 
Para o tratamento intramuscular, devem-se utilizar doses pequenas (100 mcg/dia durante uma semana) e, a seguir, duas doses semanais acompanhadas do exame de sangue periferico, pois após três a cinco dias há aumento dos reticulócitos circulantes, o que se denomina crise reticulocitaria. 
Outra opção consiste em usar doses maiores de 1.000 mcg/dia por dois a sete dias e, a seguir, doses semanais, mensais e, posteriormente, a cada três meses, a fim de manter os estoques. Para a manutenção do tratamento, devem ser consideradas as causas da deficiencia e a resposta a terapeutica inicial. A transfusão sanguínea deve ser considerada nos casos graves de anemia megaloblástica, mas com indicações restritas e considerando a possibilidade de complicações inerentes ao procedimento.
O quadro neurológico costuma melhorar ou ate regredir, desde que as lesões não sejam de caráter irreversível. A punção de medula óssea mostra também sinais de normalização rápida e desaparecimento das células megaloblásticas.
· ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE ACIDO FÓLICO
Acido fólico, ou vitamina B9, compreende um grupo de compostos formados por acido glutâmico, acido para-aminobenzoico e pteridina. Participa da síntese das purinas e das pirimidinas, necessárias a síntese de DNA, RNA e proteínas, mediante a transferência de unidades de carbono em varias reações enzimáticas. Desse modo, sua deficiencia tem efeitos deletériossobre a maturação de celulas de rápido turnover, como as células da medula ossea.1 
ETIOLOGIA
A deficiencia de acido fólico, geralmente resultante de ingestão inadequada, pode também ser consequente a deficiencia de absorcao, aumento das necessidades, perdas anormais e disturbios do metabolismo da vitamina (Tabela 4.8). A definição etiológica é de grande importância para a instituição do tratamento adequado, pois pode haver prejuízo do diagnostico concomitante de deficiencia de vitamina B12.
- Metabolismo do Ácido Fólico
O acido fólico pode ser encontrado nos vegetais folhosos verdes, fígado, laranja e leveduras. O leite humano e o leite de vaca tem quantidades adequadas, mas o leite de cabra é deficiente.
O ácido fólico dos alimentos, poliglutamato, após a ingestão, sofre a ação das enzimas pancreáticas e intestinais, sendo absorvido por transporte ativo e passivo, na forma de 5-metiltetraidrofolato (monoglutamato). Passa a corrente sanguínea e é armazenado no fígado na forma de poliglutamato. E secretado na bile, sendo em parte reabsorvido no intestino delgado, e também excretado na urina. O acido folico sintético é o monoglutamato, forma de absorcao facilitada quando comparada a habitualmente ingerida nos alimentos. 
Para fins de calculo de ingestão, definiu-se que 1 mcg de folato natural equivale a 1 mcg de equivalente dietético de folato (EDF), enquanto 1 mcg de folato sintetico representa 1,7 mcg de EDF. Os lactentes necessitam de 65 a 80 mcg/dia. 
A principal causa de deficiencia de folato é a ingestão diminuída. Para a manutenção de níveis orgânicos adequados da vitamina, a dieta deve conter teores para recompor perdas diárias intestinais e renais. Essas necessidades devem ser acrescidas de quantidades adicionais para estados específicos como a gravidez, quando cotas extras são recomendadas para a profilaxia de defeitos de fechamento do tubo neural. Com esse propósito, em vários países tem sido preconizada a fortificação de alimentos, em especial de cereais. 
DIAGNÓSTICO1
O quadro clinico da deficiencia de acido fólico aparece após período mais ou menos prolongado de carência. Os sintomas são quase todos decorrentes da instalação da anemia e não são específicos da deficiencia: fraqueza, glossite, anorexia, taquicardia e esplenomegalia. Tambem foram descritos outros sinais e sintomas relacionados a outros tecidos de rápido turnover, como o trato digestivo e o sistema nervoso. As alteracoes neurologicas, como deficit de memoria, irritabilidade, distúrbios do sono e ataxia, embora possam estar presentes na anemia por deficiencia de folato, são mais frequentemente resultado da carencia de vitamina B12, isolada ou combinada. 
Baixas concentrações séricas de folato podem relacionar- se a elevação dos níveis de homocisteína pela deficiencia de 5-metiltetraidrofolato (composto metabolicamente ativo), indispensável a transformação da homocisteina em metionina. A vitamina B12 tambem participa desse processo metabólico. O acumulo de homocisteína tem sido associado a um risco maior de doenças vasculares coronariana, cerebral e periferica.
O diagnostico deve basear-se na historia clinica detalhada em busca de deficiências alimentares, coexistência de outras enfermidades e uso de substancias que comprometam a absorção ou o metabolismo da vitamina. Nas fases mais tardias da carência, podem aparecer sintomas clínicos associados a presença de anemia, porem inespecíficos.
O hemograma evidencia anemia macrocitica e segmentação dos núcleos dos neutrófilos. Os níveis séricos de folato estão baixos. Pelo risco de concomitância de deficiencia de vitamina B12, rara na infância, deve-se proceder a dosagem serica de vitamina B12.
TRATAMENTO E PREVENÇÃO1
O tratamento da anemia megacariocitica por deficiencia de acido fólico deve ser feito pela correção de eventuais carências dietéticas, substituição ou interrupção, quando possível, de drogas de ação antifolato e pelo uso de acido fólico medicamentoso na dose de 1 a 5 mg por dia. Nos casos de uso de antagonistas do acido folico, recomenda-se o uso profilático de acido folinico, que propiciara melhor formação do acido tetraidrofolico, composto metabolicamente ativo.
A prevenção da carência de acido fólico envolve medidas de educação alimentar e de identificação de substancias que possam comprometer a absorção ou o metabolismo da vitamina. A preocupação com as repercussões dos estados de carência na população geral, em especial entre crianças e gestantes, tem propiciado a instituição de medidas compulsórias de suplementação de alimentos, como o acréscimo de ferro e acido fólico a farinha de trigo no Brasil. Essas medidas tem impacto positivo na epidemiologia das manifestações associadas a carência.