Anemias não-hemolíticas

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P Tanto os folatos como a vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da timidina, um dos 
nucleotídeos que compõem o DNA, e a carência de um deles tem como consequência menor 
síntese de DNA 
P Folatos → participam dessa reação na forma de N5 -N10- -metilenotetraidrofolato, que cede um 
radical -CH3 (metil) à desoxiuridinamonofosfato (dUMP), transformando-a em 
timidinamonofosfato (dTMP) que, por sua vez, será incorporada ao DNA. 
P Vitamina B12 → participa indiretamente nesta reação, funcionando como coenzima da 
conversão de homocisteína em metionina, transformando simultaneamente o 5-
metiltetraidrofolato em tetraidrofolato, a forma ativa de folato que participa da síntese de 
timidina. 
↳ Na ausência de vitamina B12, o folato vai se transformando em 5-metiltetraidrofolato, uma 
forma de transporte do folato, inútil para síntese da timidina e do DNA. 
P A síntese inadequada de DNA tem como consequência modificações do ciclo celular, retardo da 
duplicação e defeitos no reparo do DNA. 
P Por outro lado, a síntese de RNA não está alterada, pois a timidina não é necessária para sua 
síntese; não há, portanto, redução da formação de proteínas citoplasmáticas e do 
crescimento celular. 
P A maioria dessas células com lesões cromossômicas graves não é capaz de 
completar a divisão celular, sendo prematuramente destruídas na medula óssea. 
P Há uma dissociação de maturação nucleo-citoplasmática, produzindo células de 
tamanho aumentado e com alterações morfológicas características 
↳ Uma parcela considerável dessas células morre na própria medula óssea, antes 
de completar o desenvolvimento. 
P A intensa desordem da maturação nuclear das três linhagens, mais evidente na série eritroide, produz um aumento de morte 
celular intramedular → apenas 10 a 20% dos eritrócitos sobrevivem e tornam-se viáveis para o sangue periférico (hematopoese 
ineficaz). 
P Apesar de plaquetopenia e neutropenia ocorrerem com frequência, sangramento ou infecções são pouco comuns. 
P A deficiência da síntese de DNA afeta a divisão celular em outros tecidos em que há rápida multiplicação, em especial os 
epitélios do tubo digestivo 
↳ Queixas de diarreia, glossite (ardência, dor e aparência vermelha da língua, “língua careca”), queilite e perda do apetite. 
↳ Pode ser encontrada discreta a moderada esplenomegalia. 
P A deficiência de vitamina B12 determina ainda uma degeneração do cordão posterior da medula espinal 
↳ Denominado “degeneração combinada subaguda da medula espinhal” 
↳ Sensações parestésicas dos pés (formigamento ou picada de agulhas), pernas e tronco, seguidas de distúrbios motores, 
principalmente dificuldades da marcha, ↓sensibilidade vibratória, comprometimento da sensibilidade postural, marcha 
atáxica, sinal de Romberg, e comprometimentos das sensibilidades termoalgésica e dolorosa “em bota” ou “em luva”. 
P O envolvimento do cordão lateral é menos frequente, manifestando-se por espasticidade e sinal de Babinski. 
P Manifestações mentais → depressão e os déficits de memória, disfunção cognitiva e demência, além de distúrbios psiquiátricos 
graves como alucinações, paranoias, esquizofrenia. 
P A deficiência de folatos não causa envolvimento do sistema nervoso 
↳ Mas durante a gravidez aumenta a incidência de defeitos de tubo neural em recém-nascidos 
P Resultam de uma disparidade entre a disponibilidade e a demanda. 
P A anemia é o último estádio das deficiências nutricionais, surgindo quando as reservas orgânicas esgotaram-se em virtude do 
balanço negativo. 
P Vitamina B12 → depósitos são habitualmente suficientes por 2-5 anos após haver cessado a absorção, 
P Folatos → reservas são suficientes apenas para 3-4 meses 
 
Como resultado, além da anemia 
macrocítica, com megaloblastos na MO e 
número de reticulócitos normal ou baixo, 
pode também ocorrer neutropenia, com 
neutrófilos polissegmentados e moderada 
plaquetopenia 
A tríade de fraqueza, dor na língua e parestesias é clássica na deficiência de vitamina B12 
 
CAUSAS MAIS COMUNS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
DEFICIÊNCIA DE B12 DEFICIÊNCIA DE FOLATO 
Anemia perniciosa Dieta inadequada (pobreza, ausência de vegetais 
frescos) associada a crescimento, gravidez ou 
alcoolismo 
 
VITAMINA B12 OU COBALAMINA 
P Dieta → A vitamina B12 existe primariamente em alimentos de origem animal, não sendo encontrada em frutas e vegetais. 
↳ As necessidades diárias são ínfimas (0,5-2 g/dia), e por isso a carência de vitamina B12 de origem alimentar é excepcional 
↳ Somente ocorre em vegetarianos estritos após vários anos sem ingerir alimento de origem animal. 
P Absorção → A absorção ocorre predominantemente no íleo terminal e depende do fator Intrínseco (FI). 
↳ O complexo de vitamina B12/FI é captado pelos receptores das células epiteliais do íleo e a vitamina B12 é absorvida. 
↳ Qualquer alteração desses passos da absorção leva à deficiência de vitamina B12. 
↳ Tipo mais comum → anemia perniciosa, doença de natureza provavelmente imunológica, em que ocorre atrofia e 
inflamação crônica da mucosa gástrica (gastrite atrófica), levando à ausência concomitante de fator intrínseco e da 
secreção de ácido clorídrico, com consequente má absorção da vitamina B12. 
P Transporte e metabolismo → A maior parte da vitamina B12 do plasma (cerca de 80%) está ligada à transcobalamina I, que tem 
um turn-over muito lento, sendo essencialmente inacessível aos tecidos; por isso, deficiência congênita de transcobalamina I é 
associada a baixos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas. Por outro lado, a pequena percentagem de 
vitamina B12 ligada à transcobalamina II tem um turn-over muito rápido, e sua ausência congênita produz uma forma rara de 
anemia megaloblástica grave com níveis séricos de vitamina B12 normais 
P Outras causas 
↳ Gastrectomia total → leva à carência de vitamina B12, em um prazo em torno de cinco anos, se o paciente não receber 
suplementação da vitamina por via parenteral para manter o depósito. 
▪ Pode haver associação com anemia ferropriva (anemia dimórfica) e com isso mascarar as alterações megaloblásticas. 
↳ Idosos → devido a alterações gástricas com atrofia parcial da mucosa, mas com pouco ou nenhum sinal clínico 
↳ Doenças do íleo terminal → como espru, doença celíaca, enterite regional e ressecção ileal podem comprometer a 
absorção da vitamina 
↳ Drogas → PAS, colchicina, colestiramina, neomicina, comprometem a absorção. 
↳ Deficiência congênita → de fator intrínseco, e o defeito ou ausência congênita de receptores para fator intrínseco nas 
células ileais (síndrome de Imerslund-Gräsbeck). 
↳ “Síndrome da alça cega” → ocorre proliferação de bactérias que consomem a vitamina B12 em segmentos intestinais 
deixados fora do trânsito após cirurgia ou quando há divertículos intestinais mútiplos, fístulas ou hipomotilidade, casos em 
que a absorção da vitamina pode ser normalizada com o uso de antibióticos como a tetraciclina 
 
FOLATOS 
P A causa mais comum é representada por dieta inadequada 
P Os tipos mais frequentes são associados a uma condição em que ↑necessidades diárias → gravidez ou o crescimento 
P Outras causas são alcoolismo, idade avançada, doenças intestinais associadas à má aborção, pobreza e desnutrição. 
P Em geral, são resultantes da associação de mais de um mecanismo 
P Dieta → existe nos alimentos sob formas complexas que são alteradas pela enzima conjugase da mucosa intestinal e absorvidos 
pelo jejuno proximal. 
↳ Parte do folato plasmático é excretado na bile e reabsorvido no jejuno. 
↳ Uma proporção considerável está envolvida nesta circulação êntero-hepática, e por isso os distúrbios do trânsito 
intestinal, que ↓quantidade absorvida, facilmente induzem carência 
↳ Principais fontes → vegetais frescos, fígado e frutas; o cozimento excessivo pode remover ou destruir grande porcentagem 
↳ Necessidades mínimas diárias → 50 µg na criança e 100 µg no adulto, e a quantidade mínimarecomendada na dieta do 
adulto é de 400 µg 
▪ As reservas são de cerca de 5.000 µg 
▪ Quando a dieta é carente, os níveis de folato sérico começam a cair em 2 semanas e a anemia desenvolve-se após 
cerca de 3-4 meses. 
↳ Geralmente acompanhada de deficiência de ferro e proteína, em alcoólatras, em idosos, principalmente os institucionais, 
que se alimentam apenas de chás e bolachas, em indivíduos que se submetem a dietas rigorosas, e em crianças, em 
especial entre 2 a 18 meses de idade. 
 
P Absorção → pode ser causada por doenças intestinais crônicas com diarreia, como a doença celíaca, o espru tropical e a 
enterite regional, drogas como os anticonvulsivantes (difenil-hidantoínas, primidona, carbamazepina, fenobarbital) e álcool. 
P Transporte e metabolismo → Numerosas drogas inibem a di-hidrofolato redutase, como metotrexate (antineoplásico), 
pirimetamina e trimetoprim (em associação com sulfametoxazol). 
P Aumento das necessidades → em pessoas com intensa proliferação celular e a síntese de DNA → portadores de dermatites 
crônicas exfoliativas, anemias hemolíticas crônicas, neoplasias, gravidez e nos dois primeiros anos de vida. 
↳ Excluindo a má nutrição em crianças, a causa mais comum é a deficiência de folatos da gravidez, que ocorre em geral no 3° 
trimestre, provocada por uma dieta pobre capaz de suprir as demandas normais, mas que se torna insuficiente quando 
aumentam as necessidades. 
↳ Por ser um micronutriente crítico na neurogênese, recomenda-se que a suplementação com ácido fólico na dose de 1 
mg/dia a partir do primeiro mês da gravidez 
↳ Os portadores de anemia hemolítica crônica grave, principalmente as congênitas (talassemia, anemia falciforme, 
esferocitose hereditária), são propensos à depleção de folato em virtude da eritropoese estar aumentada → 
ANEMIA PERNICIOSA 
P Presença de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12 + gastrite atrófica na biópsia endoscópica 
↳ Gastrite atrófica com ausência de produção de ácido clorídrico e de fator intrínseco, causada por mecanismo autoimune 
P Gastrite evolui por muitos anos (dez a trinta anos) antes do aparecimento dos sintomas 
↳ Dois tipos básicos de gastrite 
▪ Tipo A (autoimune) → envolve o fundo e o corpo do estômago, poupando o antro, associada à anemia perniciosa → anticorpos 
contra células parietais e contra fator intrínseco, acloridria, níveis séricos reduzidos de pepsinogênio e níveis elevados de gastrina 
▪ Tipo B (não imune) → compromete o fundo, o corpo e o antro → geralmente causada pela infecção pelo Helicobacter pylori, os 
níveis de gastrina são reduzidos pela destruição das células do antro. 
P Manifestações → não são exuberantes 
↳ Anemia macrocítica, glossite, doença neurológica progressiva (perda de sensibilidade proprioceptiva e vibratória, dificuldade à marcha, 
sinal de Romberg) 
P Diagnóstico → ↓vitamina B12 sérico ou ↑metabólitos séricos homocisteína e ácido metilmalônico 
↳ Anemia megaloblástica (sangue + medula óssea) + ↓vitamina B12 no sangue + gastrite atrófica demonstrada à EDA com biópsia. 
P Tratamento → vitamina B12 injetável durante toda a vida. 
suplementação com ácido fólico nas doses de 5 mg/dia é primordial para manutenção da eritropoese e diminuição das 
necessidades transfusionais 
P Erros inatos → são raros e compreendem a má absorção do folato, a deficiência de metilenotetraidrofolato e deficiência de 
glutamato formiminotransferase 
P Feito com base nas alterações características do sangue periférico e da medula óssea. 
P Três são as abordagens 
↳ Reconhecer se a anemia megaloblástica está presente 
↳ Distinguir entre as deficiências de vitamina B12 e folato 
↳ Determinação da causa. 
P Quadro clínico → As manifestações das deficiências de vitamina B12 e de folatos são clinicamente indistinguíveis, a não ser pela 
história recente (ao redor de seis meses) na deficiência de folato e mais prolongada (três anos ou mais) na deficiência de 
vitamina B12. 
↳ Fraqueza, palidez, dispneia, claudicação intermitente 
↳ Sintomas gastrintestinais e as alterações da boca e língua. 
↳ Graus variados de palidez, com pele cor de limão (combinação de palidez com leve icterícia) são comuns. 
↳ Anemia perniciosa → perda de papilas da língua, que fica lisa, brilhante e intensamente vermelha (“língua careca”). 
↳ Associação com outras carências vitamínicas pode mostrar queilite angular, dermatite, sangramento de mucosas, 
osteomalacia e infecções crônicas. 
↳ Os casos mais graves são acompanhados de sinais de insuficiência cardíaca. 
↳ Quadro neurológico que acompanha a deficiência de vitamina B12 e que auxilia na diferenciação. 
↳ Queixas de outras doenças autoimunes devem orientar a atenção para anemia perniciosa 
P Avaliação laboratorial 
↳ Sangue periférico → anemia macrocítica, leucopenia, trombocitopenia, anisocitose, macrocitose com macro-ovalócitos, 
poiquilocitose, e granulócitos polissegmentados. 
▪ Contagem de reticulócitos é normal ou baixa, mas o cálculo do índice de reticulócitos corrigido indica anemia 
hipoproliferativa. 
▪ Pancitopenia associada à macrocitose. 
▪ Macrocitose pode estar mascarada pela coexistência de carência de ferro, talassemia ou anemia de doença crônica 
▪ Principais alterações morfológicas no esfregaço do sangue periférico são: 
 a) eritrócitos → macro-ovalócitos, poiquilocitose com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-Jolly, 
anel de Cabot, eritroblastos, e até megaloblastos; 
 b) granulócitos → hipersegmentação nuclear, com presença de neutrófilos polissegmentados reconhecidos por 
no mínimo 5% de neutrófilos com cinco lobos (regra dos 5) ou um neutrófilo com seis ou mais lobos 
 c) leucócitos → leucopenia com neutropenia, podendo os leucócitos chegar até abaixo de 2.000/µL, embora 
seja rara a ocorrência de infecções graves 
 d) plaquetas → trombocitopenia com 30.000 a 100.000 plaquetas/µL 
 
↳ Medula óssea → intensa hiperplasia, com acentuada hiperplasia da linhagem eritroide, que é composta por 
megaloblastos: eritroblastos mais volumosos que o normal, com núcleos com estrutura mais granular e menos 
condensada 
▪ Grandes quantidades de aberrações citológicas, como megaloblastos gigantes ou com núcleos polilobulados, 
binucleados, contendo múltiplos micronúcleos, pontes citoplasmáticas e nucleares, e cariorréxis. 
▪ As alterações na série branca são representadas principalmente por mielócitos e metamielócitos de volume 
aumentado, contendo núcleo gigante. 
▪ O ferro medular está aumentado em virtude da eritropoese ineficaz 
▪ Geralmente há grande número de sideroblastos, mas só raramente há sideroblastos em anel. 
↳ Dosagem das vitaminas → vitamina B12 sérica, folato sérico e folato eritrocitário. 
▪ O folato eritrocitário é mais acurado na avaliação dos depósitos de folatos, porque não sofre influência de drogas ou 
dieta, mas tem caído em desuso. 
▪ Na deficiência de vitamina B12 os níveis de cobalamina estão geralmente baixos e os de folato normais 
↳ Pesquisa de metabólitos → nos casos de dúvida diagnóstica, a dosagem sérica de 
ácido metilmalônico e de homocisteína total pode auxiliar na diferenciação 
▪ Ambos aumentados em cerca de 95% dos casos de deficiência de vitamina B12 
▪ ↑homocisteína (somente) ocorre em 91% na deficiência de folatos 
P Identificação da causa 
↳ EDA → se houver sinais de gastrite atrófica, o diagnóstico provável é de anemia 
perniciosa 
↳ Teste de Schilling → avalia indiretamente a absorção de vitamina B12 e consiste na ingestão oral da vitamina B12 
marcada, seguida de medida da vitamina B12 radiativa excretada na urina no período de 24 horas após a ingestão oral: 
baixa excreção significa que pouca vitamina foi absorvida. 
↳ Anticorpos anti-FI e anticélula parietal, e a ausência de produção de ácido clorídrico pelo estômago após estímulo máximo 
(acloridria) contribuem para confirmar o diagnóstico de anemia perniciosa 
P Diagnóstico diferencial → síndrome mielodisplásica.↳ Pancitopenia muito intensa pode lembrar a possibilidade de anemia aplástica grave, mas em geral a punção de medula 
óssea esclarece a diferença. Raramente o defeito citológico da série branca pode ser mais evidente do que na série 
vermelha, em especial quando há carência de ferro concomitante; nesses casos, a hipocelularidade aparente da série 
vermelha, além de excesso de precursores granulocíticos aberrantes, pode mimetizar leucemia aguda ou síndrome 
mielodisplásica. 
↳ As doenças neurológicas e psiquiátricas inexplicáveis podem também se enquadrar neste diferencial, principalmente a 
depressão. 
P Só excepcionalmente há necessidade de tratar esses pacientes com transfusões sanguíneas, uma vez que a reposição adequada 
do nutriente é acompanhada de pronta resposta, com rápida normalização hematológica 
P Carência de vitamina B12 
↳ Anemia perniciosa → vitamina B12 por via parenteral por toda a vida, uma vez que o defeito de absorção é irreversível. 
↳ Pacientes idosos com atrofia gástrica e má absorção por dificuldade de dissociação da vitamina B12 do alimento e 
vegetarianos beneficiam-se preventivamente com doses orais da vitamina em torno de 50 µg/ dia 
P Carência de folato → Correção da dieta, ↑ingestão de verduras. 
↳ Ácido fólico por via oral na dose de 5 mg/dia até que a causa da carência tenha sido removida. 
↳ Em muitos casos a causa da carência é autolimitada, como na gravidez e em prematuros 
↳ Em outros, a carência de folatos de origem nutricional tem grande tendência a recair, como em alcoólatras e em pacientes 
com doença celíaca. 
↳ Tratamento permanente é necessário em pacientes que têm doenças que aumentam o consumo de folatos, como 
anemias hemolíticas crônicas e pacientes submetidos à diálise. 
P Resposta ao tratamento → melhora subjetiva em 48 horas, com o restabelecimento da hematopoese normal. 
↳ A contagem do reticulócitos aumenta até atingir o pico no 5° -8° dia, e sua elevação é proporcional ao grau de anemia. 
↳ A hemoglobina e o hematócrito começam a melhorar já na primeira semana, e a hemoglobina deve atingir o seu valor 
normal em cerca de um mês. 
↳ O número de neutrófilos normaliza em uma semana e a hipersegmentação desaparece em 10-14 dias. 
↳ Quanto maior o tempo de duração dos sintomas neurológicos, menor a probabilidade de serem reversíveis; podem 
melhorar nos primeiros 6 a 18 meses, estabilizando-se depois 
P Testes terapêuticos → usados quando há dúvida diagnóstica entre anemia megaloblástica e outras doenças que têm 
manifestações clínicas semelhantes, como algumas formas de mielodisplasia, ou em situações com base multifatorial como nos 
alcoólatras e em AIDS, ou quando não estão disponíveis os métodos de dosagens. 
↳ Empregam-se doses de 1 mg de ácido fólico oral por 10 dias ou 1 mg de vitamina B12 parenteral por 10 dias. 
↳ Ocorre uma elevação dos reticulócitos, que inicia no 2° -3° dia, atingindo o pico máximo no 5° -8° dia, acompanhado de 
queda dos níveis séricos de LDH quando a doença for essa. 
↳ Se não houver resposta dentro de 10 dias, deve ser realizado exame de medula óssea para a identificação de outra 
possível causa, como síndrome mielodisplásica. 
↳ Também é importante ressaltar que doses mais elevadas de folato podem provocar melhora transitória da anemia 
perniciosa, com progresso ou piora da sintomatologia neurológica (por exemplo, os comprimidos de ácido fólico contêm 
geralmente 5 mg, ou seja, uma dose cinco vezes maior que a indicada para os testes terapêuticos!) 
 
 
Elevações moderadas de 
homocisteína (15-50 µmol/L) são 
associadas a deficiências de 
vitamina B12, folato ou vitamina B6, 
e são causa independentes para 
IAM, AVC ou TVP 
 
P Sendo um metal pesado, o ferro livre é quase insolúvel e bastante tóxico, e por isso durante 
todo o seu ciclo metabólico está sempre ligado a proteínas de transporte ou funcionais. 
P O homem adulto possui cerca de 3-4 g de ferro (ou seja, 35- 45 mg de ferro/kg de peso), 
quantidade em média 30-40% menor em mulheres em idade fértil em consequência à perda 
periódica de sangue na menstruação 
P Mais de dois terços do conteúdo de ferro do organismo encontra-se incorporado à molécula 
de hemoglobina. 
P Assim, a hemoglobina é a principal forma funcional de ferro no organismo e também seu 
principal depósito, e por isso a anemia é a manifestação clínica mais proeminente da 
carência de ferro. 
P Além da hemoglobina, o organismo armazena ferro em diferentes tecidos sob formas de 
ferritina e hemossiderina. 
P Ferritina → importante papel na estocagem do ferro 
↳ A maior parte da ferritina sintetizada é usada na estocagem do ferro, entretanto pequena quantidade é secretada e 
liberada no soro (ferritina sérica), quantidade esta que se correlaciona com o estoque total de ferro no organismo. 
P Hemossiderina → outra forma de depósito de ferro no organismo 
↳ Ela restringe-se aos macrófagos da medula óssea, do fígado e baço, representando pequena fração do ferro de estoque 
que pode, todavia, estar dramaticamente aumentada na sobrecarga de ferro. 
P Os depósitos de ferro da medula óssea podem ser visualizados por reação citoquímica específica, que também revela um a três 
grânulos no citoplasma de eritroblastos (denominados “sideroblastos”). Esses depósitos medulares e os sideroblastos 
desaparecem por completo na deficiência de ferro 
 
 
P A absorção intestinal é um processo finamente regulado em resposta às alterações da necessidade de ferro pelo corpo. 
P Em geral é absorvido 0,5-2,0 mg/dia, quantidade que compensa as perdas, principalmente resultantes da descamação de 
células, crescimento e, no caso das mulheres, das perdas sanguíneas menstruais. 
P Entretanto, essa absorção depende do depósito corporal de ferro, da hipóxia e do ritmo de eritropoese. 
 
P A facilidade com que o tubo intestinal absorve o ferro depende da forma como ele está presente no alimento. 
↳ O ferro na forma heme, presente em carne e fígado, é muito mais facilmente absorvido. 
P O ferro é absorvido na borda em escova das células epiteliais dos vilos intestinais do duodeno. 
P O transporte do ferro pela membrana apical do enterócito é realizado pelo DMT1 
P Como o ferro inorgânico está na dieta na forma oxidada (Fe3+, ferro férrico) não biodisponível, para 
ser transportado pelo epitélio intestinal necessita ser reduzido a Fe2+ (ferro ferroso) pela DcytB 
redutase férrica associada à membrana apical do enterócito. 
P Nas células das criptas o complexo HFE-TfR modula a capacidade absortiva do enterócito 
↳ Quando a dieta é rica em ferro, e consequentemente a quantidade de ferritina no interior do 
enterócito está elevada, o complexo HFE-TfR inibe a capacidade absortiva de ferro do enterócito. 
↳ Se o ferro permanecer na forma de ferritina no enterócito, ele será perdido quando essa célula 
morrer e for descamada; 
↳ Alternativamente, o ferro do citoplasma do enterócito pode atravessar a barreira basolateral, 
pela ação coordenada proteínas: a ferroportina e a hefaestina, duas proteínas de membrana. 
▪ A ferroportina é o único exportador celular de ferro, tem papel central na 
homeostase sistêmica desse metal e está presente na mucosa duodenal, nos 
macrófagos, hepatócitos e trofoblastos sinciciais da placenta. 
▪ A outra proteína de membrana, a hefaestina, tem a função de oxidar o Fe2+ a 
Fe3+, permitindo seu transporte pela transferrina 
 
 
P Após atravessar o enterócito, o ferro chega ao plasma onde se liga à transferrina. A transferrina pode receber ferro dos 
enterócitos e dos depósitos, e pode liberá-lo para os depósitos, para os eritroblastos, para o músculo, para a síntese de 
mioglobina, ou para diferentes tecidos para a síntese de enzimas e citocromos. 
P Desta forma, o compartimento plasmático de transporte de ferro tem papel central no intercâmbio de ferro entre os diferentes 
locais, e por isso as medidas laboratoriais realizadas no plasma ou soro (concentração de ferro sérico,de transferrina, de 
ferritina e saturação da transferrina) dão importantes informações sobre o metabolismo do ferro 
P No citoplasma, o ferro é incorporado à protoporfirina para a síntese do heme (nos eritroblastos) ou retido na forma de estoque 
(ferritina/hemossiderina nas células não eritroides) 
P O sistema regulatório IRP/IRE (Iron Regulatory Protein/ Iron Responsive Element) permite às células ajustar rapidamente a 
concentração do ferro citoplasmático e o funcionamento adequado dos componentes celulares dependentes de ferro. 
MEDIDAS LABORATORIAS DO METABOLISMO DO FERRO 
FERRO SÉRICO NORMAL 
115 ± 50µg/Dl 
Aumento: sobrecarga de ferro, eritropoese ineficaz 
Diminuição: deficiência de ferro 
FERRITINA SÉRICA 
40-160 µg/L 
Aumento: hemocromatose, sobrecarga transfusional (talassemia maior, anemia falciforme, síndrome 
mielodisplásica) 
Diminuição: deficiência de ferro 
COLORAÇÃO 
HISTOQUÍMICA DE 
FERRO NA MO (AZUL DA 
PRÚSSIA) 
Moderada quantidade em depósitos intersticiais, além de 30-40% de eritroblastos com 2-3 grânulos 
citoplasmáticos 
Redução/ausência: deficiência de ferro 
Aumento: sobrecarga transfusional, anemia aplástica, síndrome mielodisplásica, anemia sideroblástica, 
hemocromatose, inflamação crônica 
 
 
A ABSORÇÃO DE FERRO É REGULADA EM TRÊS PONTOS PRINCIPAIS: 
▪ Modulação de absorção provocada pela quantidade de ferro ingerida (bloqueio mucoso); no 
entanto, com grandes doses de ferro, como doses farmacológicas ou intoxicações exógenas, 
esse bloqueio é superado, e a quantidade absorvida é proporcional à ingerida 
▪ Regulação pelo estoque de ferro pela hepcidina, de forma que a sobrecarga de ferro 
↓absorção, enquanto que a carência promove ↑absorção de ferro. Essa regulação se faz pelo 
controle de expressão da ferroportina. Assim, em situações de sobrecarga de ferro ou 
inflamação, observa-se elevação da hepcidina, e a liberação de ferro a partir de enterócitos, 
fígado e macrófagos encontra-se reduzida. Por outro lado, na presença de deficiência de ferro, 
anemia ou hipóxia, situações em que a ↓hepcidina, a expressão de ferroportina e a liberação 
de ferro das células intestinais, do fígado e dos macrófagos está aumentada 
▪ A eritropoese acelerada ↑absorção de ferro, independentemente do depósito corporal de 
ferro. Esse processo parece ser mediado pela Eritropoetina e pelo GDF15. A Epo suprime a 
expressão da hepcidina. O GDF15 também tem ação supressora da expressão da hepcidina 
P A Deficiência de Ferro (DF) é responsável por 75% de todos os casos de anemia. 
P Estima-se a prevalência de DF em até 45% das crianças até cinco anos de idade, e de até 50% nas mulheres em idade 
reprodutiva. 
P Até 60% de gestantes apresentam Anemia por Deficiência de Ferro (ADF) 
P O corpo de um indivíduo adulto bem nutrido e saudável contém de 3 a 4 g de ferro. 
P O éritron (órgão descontínuo, porém único, formado pelo somatório de eritroblastos, reticulócitos e hemácias) é o maior 
compartimento funcional de ferro do organismo humano, contendo de 60 a 70% do ferro total. 
P O restante do ferro corporal está distribuído nos hepatócitos e nos macrófagos do Sistema Reticuloendotelial (SRE), que atuam 
como órgão de depósito. 
↳ O SRE é responsável por fagocitar células senescentes, catabolizar Hemoglobina (Hb) para restaurar o ferro e devolvê-lo à 
transferrina para nova utilização. 
P Bastante frequente em RN, crianças, adolescentes e mulheres em idade fértil, gestantes e lactantes. 
↳ Recém-nascidos → têm um depósito de ferro derivado da destruição do excesso de eritrócitos (necessário na vida 
intrauterina), ainda maior no caso de clampeamento tardio do cordão 
▪ Contudo, passados 3 a 6 meses, há tendência ao balanço negativo de ferro devido ao rápido crescimento 
↳ Gravidez → há maior necessidade de ferro pelo aumento da massa eritroide materna, pela transferência de 300mg de 
ferro para o feto e pela perda de sangue no parto 
↳ Menorragia → (perda de mais de 80 mL de sangue em cada ciclo) é difícil de ser avaliada clinicamente, embora a 
eliminação de coágulos, o uso de grande número de absorventes ou tampões e períodos menstruais longos sugiram perda 
excessiva 
P Anemia ferropriva é o distúrbio do ferro mais frequente em adultos e está associada à perda crônica de sangue, tanto por 
hipermenorreia ou menorragia (sítio mais frequente em mulheres em idade fértil), quanto pelo trato gastrointestinal (sítio mais 
frequente em homens e mulheres pós-menopausa). 
P A enteropatia induzida por glúten, a gastrectomia parcial ou total (inclusive por cirurgia bariátrica) e a gastrite atrófica (em geral 
autoimune e com infecção por H. pylori) podem, no entanto, predispor à deficiência de ferro 
P As verminoses (ancilostomose, estrongiloidíase) causam ou agravam a deficiência 
P Cada mL de sangue perdido resulta em redução de cerca de 0,5 mg de ferro 
 
P Só ocorre anemia quando já há depleção completa dos depósitos reticuloendoteliais de hemossiderina e ferritina 
P ↓capacidade funcional de vários sistemas orgânicos 
P Crianças → associada à alteração do desenvolvimento motor e cognitivo 
↳ Causa irritabilidade, má função cognitiva e diminuição no desenvolvimento psicomotor 
P ↓produtividade no trabalho 
P Problemas comportamentais, cognitivos e de aprendizado em 
adultos. 
P Gestantes → ↑risco de prematuridade, baixo peso 
P As queixas costumam ser leves, pois a anemia se instala de 
maneira insidiosa, gerando adaptação 
P Palidez cutaneomucosa, fadiga, baixa tolerância ao exercício, 
↓desempenho muscular 
P Perversão alimentar ou pica (desejo e consumo de substâncias 
não nutritivas como gelo, terra, sabão, argila) 
P Baqueteamento digital e coiloníquia (unhas em forma de colher) 
P Atrofia das papilas linguais, estomatite angular e disfagia 
(formação de membranas esofágicas ou síndrome de Plummer-
Vinson) 
P Hipocromia, microcitose, ↑RDW e plaquetose 
P Anisocitose, poiquilocitose, hemácias em charuto, eliptócitos e 
reticulocitopenia ao exame microscópico. 
P Avaliação dos estoques de ferro na medula óssea a partir da coloração 
do tecido medular pelo corante de Perls é considerada padrão-ouro no 
diagnóstico de DF. 
↳ Invasivo, de reprodutibilidade e acurácia questionáveis, não 
tendo papel na prática clínica diária. 
P Mielograma → hiperplasia eritroblástica com displasias morfológicas 
na DF moderada até hipoplasia das três linhagens da DF grave 
prolongada 
P Ferritina sérica → diretamente relacionada com o estoque corporal total 
↳ Deficiência de ferro é a única condição que gera ferritina sérica muito reduzida, o que torna a hipoferritinemia bastante 
específica 
↳ Valores normais ou elevados de ferritina não excluem a presença de DF, pois a ferritina é uma proteína de fase aguda, 
tendo sua concentração sérica aumentada na presença de inflamação, infecção, doença hepática e malignidade, mesmo 
na presença de DF grave. 
P Ferro sérico → é a fração do ferro corporal que circula primariamente ligado à transferrina, e encontra-se reduzido na DF. V 
↳ Varia com o ritmo circadiano e a alimentação e, por isso, a coleta de sangue para sua dosagem deve ter horário e jejum 
padronizados. 
↳ Está também reduzido na presença de inflamação, não devendo, desta forma, ser utilizado isoladamente 
P Transferrina → proteína transportadora específica de ferro 
↳ Sua produção é regulada pelo ferro corporal, aumentando quando os estoques estão exauridos. 
↳ Pode ser dosada diretamente ou por meio da avaliação da Capacidade Total de Ligação de Ferro (Total Iron Binding 
Capacity – TIBC), ensaio que permite a estimativa dos sítios de ligação de ferro disponíveis. 
↳ Eleva em condições como gestação e uso de contraceptivos orais 
↳ Reduzida na presença de inflamação, infecção, malignidade, doença hepática, síndrome nefrótica e desnutrição. 
P Transferrina ou TIBC, juntamente com o ferro sérico, permitem o cálculo do Índice de Saturação de Transferrina (IST 
↳ Calculado apartir da razão [Ferro sérico/TIBC] ou [Ferro sérico/Transferrina × 0,71], variando de 20 a 45%. 
P Na DF, zinco é incorporado no lugar do ferro, formando a Zincoprotoporfirina (ZPP). 
↳ A taxa de elevação de ZPP é proporcional ao déficit de ferro na medula em relação à eritropoese 
↳ A elevação de ZPP é o primeiro marcador de eritropoese deficiente em ferro, embora não seja específico. 
P O fragmento solúvel do receptor de transferrina (sTfR) é derivado do receptor de transferrina de todas as células, porém os 
principais geradores desse fragmento são os eritroblastos e reticulócitos. 
↳ A [sTfR] reflete a atividade eritropoética e se encontra elevada na DF. 
P A razão do sTfR pelo logaritmo da ferritina sérica (sTfR/log da ferritina) mostrou-se útil na determinação de DF em pacientes 
com anemia de doença crônica. 
↳ O principal problema da dosagem de sTfR é a falta de padronização internacional que permita comparação entre os 
diferentes ensaios, o que impede sua ampla utilização 
 
 
P É mandatória a investigação da causa e sua pronta correção, do contrário, a reposição é paliativa e tende a ser ineficaz 
ORAL 
P 180 a 200 mg de ferro elementar/dia para adultos 
P 1,5 a 2 mg de ferro elementar/dia para crianças 
P Dividida em 3 a 4 tomadas, preferencialmente com o estômago vazio, ou 30 minutos antes das principais refeições. 
P A forma ferrosa é mais bem absorvida que a férrica 
P Para pacientes em uso de antiácidos e inibidores da bomba de prótons recomenda-se a reposição com doses maiores e por 
mais tempo. 
P Efeitos colaterais → pirose e dor epigástrica, náuseas, vômitos, empachamento, dor abdominal em cólica, diarreia e obstipação. 
P É esperada mudança da cor das fezes, e que os efeitos colaterais melhoram com o tempo. 
P Recomenda-se manter doses terapêuticas por cerca de quatro meses após a resolução da anemia 
 
PARENTERAL 
P Em situações especiais. 
P IM está associada à dor local, pigmentação irreversível da pele e linfonodomegalia (não se usa mais) 
P IV pode estar associada a irritação, dor e queimação do sítio de punção, náuseas, gosto metálico na boca, hipotensão e reação 
anafilactoide, sendo que o principal fator no aparecimento dessas reações é a velocidade de infusão 
 
INDICAÇÕES DE REPOSIÇÃO DE FERRO PARENTERAL 
▪ Intolerância, má adesão, ausência de resposta ao ferro oral, a despeito de modificação de dose, sal, posologia, ingestão com alimentos 
▪ Anemia por deficiência de ferro a partir de segundo trimestre de gestação 
▪ Má absorção intestinal (ex.: DII) 
▪ Doença intestinal que pode ser agravada pela ferroterapia (ex.: retocolite ulcerativa) 
▪ Sangramento que excede a capacidade de absorção 
▪ Necessidade de elevação muito rápida dos estoques de ferro para evitar descompensação clínica 
▪ Doação de grande quantidade de sangue (ex.: autotransfusão) 
▪ Pacientes com IRC recebendo eritropoetina 
▪ Pacientes com ICC e DF 
Sais de ferro para reposição parenteral disponíveis no Brasil 
P Solução intravenosa → Complexo coloidal de sacarato de hidróxido de ferro III 
↳ Apresentação: 2.500 mg/5 mL (100 mg de Fe elementar) por ampola 
↳ Dose: mL de solução parenteral = 0,0442 (Hb desejada – Hb observada) × peso magro + (0,26 × peso corporal magro) 
↳ Posologia: Diluir duas ampolas em 200 mL de solução fisiológica e administrar IV, em duas horas, até duas vezes por 
semana 
RESISTÊNCIA 
P O sinal mais precoce de resposta é o aumento na contagem de reticulócitos, que atinge seu pico entre o 5° e o 10° dias de 
tratamento. 
P Observa-se, também, aumento médio de 1g/dL por semana na Hb.10 
P Considerável proporção dos pacientes tratados apresenta má resposta, recaída precoce ou resistência. 
P Nesses casos, deve-se investigar → presença de fatores que interfiram na absorção intestinal, persistência do sangramento, 
perda maior que a capacidade de absorção, má adesão e, se constatada a impossibilidade de uso da via oral, partir para a 
reposição parenteral 
PROFILAXIA 
P Recomenda-se reposição profilática com ferroterapia oral durante a gestação, nas lactantes, e nas crianças até cinco anos de 
idade. 
P A dose recomendada é de 100 mg de ferro elementar/dia para gestantes e lactantes, 30 mg de ferro elementar/dia para pré-
escolares e 30-60 mg de ferro elementar/ dia para crianças em idade escolar, em períodos de duas a três semanas, várias vezes 
ao ano 
P Acomete pacientes com várias doenças inflamatórias crônicas e doenças malignas 
P Índices normocrômicos, normocíticos ou levemente hipocrômicos (VCM raramente < 75 
fL) e morfologia inexpressiva dos eritrócitos 
P Anemia leve e não progressiva (hemoglobina raramente abaixo de 9 g/dL) - a severidade 
da anemia está relacionada à gravidade da doença 
P ↓Ferro sérico e TIBC 
P Ferritina sérica normal ou alta. 
P Depósitos normais de ferro (reticuloendotelial) na medula óssea, mas ferro nos 
eritroblastos diminuído 
P A patogênese desta anemia parece estar relacionada à ↓liberação de ferro dos macrófagos ao plasma por causa de ↑séricos 
de hepcidina, por ↓sobrevida eritrocitária e por resposta eritropoetínica inadequada à anemia, causada por citoquinas 
P A anemia é corrigida somente com o sucesso do tratamento da doença basal, não respondendo ao tratamento com ferro. 
P Injeções de eritropoetina melhoram a anemia na maioria dos casos 
 
 
 
P Anemia refratária definida pela presença de muitos sideroblastos patológicos - 
sideroblastos em anel - na medula óssea 
P Eles contêm numerosos grânulos de ferro, dispostos em anel ou colar, em torno do 
núcleo 
P Diagnosticada quando ≥15% dos eritroblastos da medula são em anel. 
P Defeito na síntese do heme. 
P Hereditária → quadro hematológico acentuadamente hipocrômico e microcítico. 
↳ As mutações menos raras ocorrem no gene ALA-S, localizado no cromossomo X. 
P Adquirida → muito mais comum, é um subtipo de mielodisplasia, também chamada de 
"anemia refratária com sideroblastos em anel". 
P Em alguns pacientes, sobretudo com o tipo hereditário, há alguma resposta ao 
tratamento com piridoxina. 
P É possível ocorrer deficiência de folato, o que justifica associar tratamento com ácido 
fólico. 
P Outros tratamentos, por exemplo, eritropoetina, podem ser tentados na forma 
adquirida primária 
P Em muitos casos graves, no entanto, as transfusões repetidas de sangue são o único 
meio para manter uma concentração satisfatória de hemoglobina, e a sobrecarga 
transfusional de ferro torna-se um problema importante. 
 
 
INTOXICAÇÃO POR CHUMBO 
O chumbo inibe a síntese de heme e de globina em vários pontos, além de interferir na quebra de RNA, inibindo a enzima pirimidina 5'-
nucleotidase e causando acúmulo de RNA desnaturado nos eritrócitos, o que causa o aspecto pontilhado basófilo visto com as colorações de 
Romanowsky usuais. A anemia pode ser hipocrômica ou predominantemente hemolítica, e a medula óssea costuma mostrar sideroblastos em 
anel. A protoporfirina eritrocitária livre está aumentada. 
Diagnóstico diferencial de anemia hipocrômica 
P No traço talassêmico, os eritrócitos são pequenos, quase sempre com VCM de 70 fL ou menos, mesmo quando a anemia é leve ou está 
ausente; a contagem de eritrócitos quase sempre está acima de 5,5 X 1012 /L. 
↳ A cromatografia de alta resolução da hemoglobina (HPLC) ou eletroforese com dosagem de Hb Ai e Hb F é feita em todos os 
pacientes com suspeita de talassemia ou outra hemoglobinopatia, seja pela história familiar, pelo país de origem, pelos índices 
hematimétricos ou por aspectos à microscopia da distensão de sangue 
P Na anemia por deficiência de ferro, ao contrário, os índices caem proporcionalmente ao grau de anemia; quando é leve, os índices 
hematimétricos quase sempre estão logo abaixo do normal (p. ex., VCM 75 a 80 fL). 
P Na anemia das doenças crônicas, os índices também não são muito baixos, sendo comum um VCM na faixa de 75 a 82 fL. 
P É comum usar-se a dosagem de ferro sérico e daTIBC ou, como alternativa, da ferritina sérica para confirmar o diagnóstico de deficiência 
de ferro. 
P O exame da medula óssea é essencial se houver suspeita de anemia sideroblástica, mas, em geral, não é necessário no diagnóstico de 
outras anemias hipocrômicas.