Anemia Ferropriva e Megaloblástica

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1 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
OBJETIVOS OFICIAIS: 
1. Compreender o mecanismo de regulação do 
transporte, armazenamento e absorção de 
ferro; 
2. Relacionar a etiopatogenia das anemias 
ferropênica, megaloblástica e hereditária 
[falciforme, anemias em vida uterina e adulta 
(hemoglobinopatias)]; 
3. Descrever os tratamentos das anemias 
ferropênica, megaloblástica e hereditária.
 
METABOLISMO DO FERRO 
INTRODUÇÃO 
↪ O ferro faz parte do grupo heme da hemoglobina; 
↪ O ferro é importante por participar da formação 
não apenas da hemoglobina, mas também de outros 
elementos essenciais ao corpo (mioglobina, citocromos, 
citocromo oxidase, peroxidase e catalase) 
↪ O ferro livre é quase insolúvel e bastante tóxico, e 
por isso está sempre ligado a proteínas de transporte 
ou funcionais; 
↪ Mais de 2/3 do conteúdo de ferro no organismo 
está incorporado a hemoglobina; 
↪ A quantidade de total de ferro no corpo é, em 
média, 2 – 4 gramas, com cerca de 65% a 70% na 
forma de hemoglobina; 
↪ Cerca de 4% do ferro está na forma de 
mioglobina, 1% na forma de vários compostos heme, 
0,1% está combinado com a proteína transferrina no 
plasma sanguíneo, e 15% a 30% estão armazenados 
para uso futuro, no sistema reticulo endotelial e nas 
células parenquimatosas do fígado, na forma de 
ferritina; 
↪ A hemoglobina é a principal forma funcional de 
ferro no organismo e de depósito; 
↪ A mioglobina tem estrutura muito semelhante a Hb, 
funciona como proteína de depósito de O2 nos 
músculos, de onde o O2 é liberado durante o 
exercício; 
↪ A ferritina tem papel importante na estocagem de 
ferro e está presente no citoplasma da maioria das 
células. Pequena quantidade de ferritina é secretada no 
soro (ferritina sérica), essa quantidade se relaciona com 
o estoque total de ferro no organismo; 
↪ Outra forma de depósito de ferro no organismo é a 
hemossiderina, que é um agregado heterogêneo de 
ferro, componentes do lisossomo e outros produtos 
da digestão intracelular. Ela está presente nos 
macrófagos da medula óssea, fígado e baço; 
↪ Na destruição das hemácias senescentes, o ferro 
liberado é reutilizado para síntese de hemoglobina; 
↪ O ferro dos depósitos, principalmente os 
macrófagos, é transferido para os eritroblastos em 
desenvolvimento. 
 
 
 
↪ Os depósitos de ferro da medula óssea são 
visualizados por reação citoquímica específica, que 
mostra 1 a 3 grânulos no citoplasma de eritroblastos 
(sideroblastos). Esses depósitos medulares e os 
sideroblastos desaparecem por completo na deficiência 
de ferro. 
 
 
 
DIETA E ABSORÇÃO DE FERRO 
↪ A absorção de ferro no intestino ocorre em 
resposta à necessidade dele no corpo; 
↪ São absorvidos 0,5 – 2,0 mg/dia de ferro, 
quantidade que compensa as perdas pela descamação 
de células, crescimento e no caso das mulheres, as 
perdas sanguíneas menstruais; 
↪ A absorção do ferro depende do depósito corporal 
disponível, da hipóxia e do ritmo da eritropoese e 
 
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também depende da forma como ele está presente 
no alimento; 
↪ A deficiência do ferro estimula a absorção de 
qualquer forma dele; 
↪ A quantidade de ferro da dieta é variável; os 
alimentos mais ricos em ferro são fígado, carne e 
alguns vegetais como feijão e espinafre. Fitatos, 
oxalatos e fosfatos formam complexos com o ferro, 
que retardam sua absorção, enquanto as substancias 
como hidroquinona, ácido ascórbico, sorbitol, cisteína, 
lactato, piruvato e frutose facilitam a absorção de 
ferro; 
↪ O ferro na forma heme, presente na carne e 
fígado, representa 1/3 do ferro da dieta e é mais fácil 
de ser absorvido. Essa absorção é realizada pela 
proteína HCP1 (heme carrier protein 1); Já a absorção 
do ferro dos vegetais é menos eficiente, pois depende 
de vários fatores, como a presença de outras 
substâncias (fosfatos, oxalatos, aminoácidos livres) e 
produção de ácido clorídrico pelo estômago; 
↪ Numa dieta equilibrada contém 10 – 20 mg de ferro 
por dia, dos quais 10% é absorvido; 
↪ A absorção de Fe pelo epitélio intestinal é 
importante para regulação dos estoques de ferro, pois 
a sua excreção não é fisiologicamente regulada; 
↪ O ferro é absorvido na borda em escova das 
células epiteliais dos vilos intestinais do duodeno; 
↪ O Fe precisa atravessar duas membranas da célula 
epitelial: membrana apical e basolateral para sair do 
lúmen intestinal e atingir o plasma e assim ser 
absorvido; 
↪ O transporte do Fe pela membrana apical do 
enterócito é feito pelo DMT1, que age em conjunto 
com a DcybB, uma redutase férrica (reduz o Fe3+ 
para Fe2+) Com isso, o Fe chega no citoplasma do 
enterócito e pode seguir dois caminhos: 
 ✿ Ser armazenado como ferritina na própria célula 
 ✿ Atravessar a membrana basolateral e chegar ao 
plasma para ser absorvido 
↪ A proporção de ferro que vai seguir cada uma das 
vias é determinada quando a célula é formada nas 
criptas do epitélio intestinal. Nas criptas, a proteína HFE 
e o receptor de trasferrina (TfR) formam um 
complexo HFE-TfR que modula a capacidade absortiva 
de ferro do enterócito que futuramente irá migrar 
para os vilos intestinais e se tornar uma célula de 
absorção; 
↪ Um dos moduladores da absorção de ferro é a 
dieta: quando a dieta é rica em ferro, e 
consequentemente a quantidade de ferritina no interior 
do enterócito está elevada, o complexo HFE-TfR inibe 
a capacidade absortiva de ferro do enterócito. Esse 
fenômeno é conhecido como bloqueio mucoso; 
↪ Nem todo ferro captado pelo enterócito é 
transportado ao plasma; O ferro que fica armazenado 
na forma de ferritina no enterócito é perdido quando a 
célula morre e quando for descamada; O ferro do 
citoplasma do enterócito pode atravessar a superfície 
basolateral, pela ação de duas proteínas: a ferroportina 
e a hefaestina (proteínas de membrana). 
 ✿ Ferroportina: único transportador de ferro, tem 
papel na homeostasia sistêmica dele, está presente na 
mucosa duodenal, macrófagos, hepatócitos e 
trofoblastos sinciciais da placenta; 
 ✿ Hefaestina: proteína de membrana com função 
de oxidar o Fe2+ a Fe3+, o que permite seu 
transporte pela transferrina. 
 
↪ A absorção do ferro é regulada em três pontos 
principais: 
 Modulação de absorção provocada pela 
quantidade de ferro ingerida (bloqueio 
mucoso); no entanto, com grandes doses de 
ferro, como doses farmacológicas ou 
intoxicações exógenas, esse bloqueio é 
superado, e a quantidade absorvida é 
proporcional à ingerida. 
 Regulação pelo estoque de ferro pela 
hepcidina (peptídeo secretado pelo fígado – 
regula a taxa de absorção do ferro), de forma 
que o aumento de ferro reduz a absorção, 
enquanto que a carência aumenta a absorção 
de ferro. Essa regulação ocorre pelo controle 
de expressão da ferroportina. A ligação da 
hepcidina à ferroportina resulta na 
internalização desta última e perda de sua 
função. A ferroportina presente em 
macrófagos e fígado também é alvo da 
hepcidina. Assim, em situações de sobrecarga 
de ferro ou inflamação, observa-se elevação 
da hepcidina, e a liberação de ferro a partir de 
enterócitos, fígado e macrófagos encontra-se 
reduzida. Por outro lado, na presença de 
deficiência de ferro, anemia ou hipóxia, 
situações em que a hepcidina encontra-se 
diminuída, a expressão de ferroportina e a 
liberação de ferro das células intestinais, do 
fígado e dos macrófagos está aumentada. 
 Regulação hematopoética, que faz com que a 
absorção seja modulada de acordo com as 
necessidades da eritropoese. A eritropoese 
acelerada aumenta a absorção de ferro, 
independentemente do depósito corporal de 
ferro. Esse processo parece ser mediado pela 
Eritropoetina (Epo) e pelo GDF15 (Growth 
Differentiation Factor 15). A Epo suprime a 
expressão da hepcidina pela regulação 
negativa das vias STAT3 e SMAD. O GDF15 
tambémtem ação supressora da expressão 
 
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da hepcidina e atua nos estágios finais da 
eritropoese. 
 
 
TRANSPORTE DE FERRO 
↪ Depois de o ferro ser absorvido pelo intestino e 
atravessar o enterócito, ele chega ao plasma e se liga 
à transferrina; 
↪ O ferro ligado a transferrina, está ligado 
frouxamente, podendo ser liberado para qualquer 
célula, em qualquer ponto do corpo; 
↪ O ferro armazenado sob a forma de ferritina, é 
chamado de ferro de depósito; 
↪ A transferrina pode receber ferro dos enterócitos e 
dos depósitos, e pode liberá-lo para os depósitos, para 
os eritroblastos, músculo, para a síntese de mioglobina, 
ou para diferentes tecidos para síntese de enzimas e 
citocromos; 
↪ A captação do ferro ligado à transferrina é 
intermediada pelo TfR, que pode ocorre sob duas 
formas: TfR1 e TfR2. O TfR1 é amplamente expresso 
na maioria das células, enquanto o TfR2 é restrito a 
hepatócitos, células da cripta duodenal e células 
eritroides, sugerindo que o TfR2 desempenhe um 
papel mais especializado no metabolismo do ferro; 
↪ O compartimento plasmático de transporte de 
ferro tem papel central no intercâmbio de ferro entre 
os diferentes locais, e por isso as medidas laboratoriais 
realizadas no plasma ou soro (concentração de ferro 
sérico, de transferrina, de ferritina e saturação da 
transferrina) dão importantes informações sobre o 
metabolismo do ferro. Aproximadamente um terço da 
capacidade de ligação ao ferro da transferrina é 
ocupada pelo ferro, e o ferro ligado a ela se renova no 
mínimo dez vezes por dia; 
 
GUYTON 
 
 
 
↪ Quando a quantidade de ferro no plasma diminui, 
parte do ferro no deposito de ferrtina é mobilizado 
com facilidade e transportada sob a forma de 
transferrina pelo plasma para as áreas do corpo onde 
é necessária; 
↪ A característica singular da molécula de transferrina 
consiste em sua forte ligação aos receptores das 
membranas celulares das hemácias na medula óssea; 
 
ENTREGA DO FERRO AOS TECIDOS 
↪ A ligação do TfR1 com a transferrina carregada de 
ferro desencadeia a invaginação da membrana celular, 
mediada pela clatrina, e formação de endossomos 
contendo o complexo transferrina/TfR1, seguida de 
alterações conformacionais das proteínas, liberação e 
redução do ferro para Fe2+; 
↪ O Fe2+ é então transportado através da 
membrana endossomal pela DMT1. No citoplasma, o 
ferro é incorporado à protoporfirina para a síntese do 
heme (nos eritroblastos) ou retido na forma de 
estoque (ferritina/hemossiderina nas células não 
eritroides). Nesse meio tempo, os endossomos 
retornam as proteínas, apotransferrina e TfR1, à 
superfície celular para serem reutilizadas. 
 
GUYTON 
↪ A transferrina ao se ligar ao ferro, ela é ingerida 
pelo eritroblasto por endocitose. Nos eritroblastos, a 
transferrina libera diretamente o ferro para as 
mitocôndrias, onde o grupo heme da hemoglobina é 
sintetizado; 
↪ Nas pessoas que não tem quantidade adequada de 
transferrina no sangue, a deficiência de transporte de 
ferro para os eritroblastos pode provocar anemia 
hipocrômica grave. 
 
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Ciclo da transferrina - A transferrina liga-se ao seu receptor (TfR1) na 
superfície celular; o complexo é invaginado para o interior do citoplasma 
com a ajuda de uma capa de clatrina, formando os endossomos. Uma 
bomba de prótons reduz o pH do endossomo, e o ferro se desliga do 
complexo transferrina/TfR1 sendo transportado pela membrana do 
endossomo pelo DMT1. No eritroblasto, o ferro é utilizado para a síntese 
de hemoglobina nas mitocôndrias, enquanto em outras células ele pode 
ser estocado na forma de ferritina ou hemossiderina. A apotransferrina 
(transferrina desprovida de ferro) e o TfR1 são então reciclados para a 
superfície da célula, e podem ser utilizados para a incorporação de novas 
moléculas de ferro. 
 
HOMEOSTA INTRACELULAR DO FERRO 
↪ O sistema regulatório IRP/IRE (Iron Regulatory 
Protein/ Iron Responsive Element) permite às células 
ajustar a concentração do ferro citoplasmático e o 
funcionamento adequado dos componentes celulares 
dependentes de ferro; 
↪ As IRP1 e IRP2 são capazes de registrar a 
concentração citoplasmática de ferro e regular a 
expressão pós-transcripcional de genes relacionados ao 
metabolismo deste metal, otimizando a utilização do 
ferro celular; 
↪ A IRP1 é uma forma mais ativa de aconitase 
(proteína que contém agrupamento Fe-S) que a IRP2. 
Essas proteínas interagem com IRE, localizadas nas 
regiões não traduzidas do RNAm da ferritina, do TfR e 
de outras proteínas, aumentando a captação de ferro 
ou diminuindo seu sequestro; 
↪ A ligação das IRPs às IREs presentes na região 5’ 
não traduzida de uma determinada proteína bloqueia a 
tradução do mRNA. Ao contrário, sua ligação às IREs 
da porção 3’ não traduzida estabiliza o mRNA evitando 
a degradação da proteína; 
 
Exemplo do sistema regulatório IRP/IRE (Proteína Regulatória do 
Ferro/Elemento Responsivo ao Ferro) na expressão de ferritina e do 
Receptor da Transferrina (TfR) em diferentes situações de exposição ao 
ferro. Em situação de falta de ferro (A), a IRP liga-se ao IRE presente na 
região 5’ não traduzida do gene da ferritina, bloqueando sua síntese. Ao 
mesmo tempo (B), a IRP liga-se à IRE da região 3’ não traduzida do gene 
do Receptor da Transferrina (TfR), prevenindo sua degradação e 
aumentando sua expressão. Na presença de excesso de ferro (C), a IRP se 
separa do IRE da ferritina, permitindo sua síntese, e também do IRE do 
TfR (D) permitindo sua degradação. 
 
→ OBSERVAÇÃO: 
↪ Aumento fisiológico do consumo do ferro: 
crescimento, gravidez, lactação. 
 
EXCREÇÃO DO FERRO 
↪ Não existe mecanismo fisiológico de excreção de 
ferro, que seja conservado pelo organismo com 
grande eficiência; 
↪ O homem excreta cerca de 0,6 - 1 mg de ferro por 
dia por via fecal, descamação da pele, do epitélio 
urinário e perspiração; 
↪ Em mulheres, a menstruação normal leva à perda 
de 30-60 mL de sangue por mês, correspondentes a 
cerca de 15-30 mg de ferro por mês. 
 
 
Distribuição e dinâmica do ferro no homem adulto. Em condições 
normais, 1-2 mg de ferro são absorvidos, e a mesma quantidade perdida 
diariamente. O ferro é absorvido nos enterócitos do duodeno e jejuno 
proximal, circulando no plasma ligado à transferrina. A maior parte do 
ferro do organismo (80%) está na forma de hemoglobina, e o restante do 
ferro funcional está incorporado à mioglobina, aos citocromos e às 
enzimas. Nos hepatócitos e no sistema fagocítico mononuclear o ferro 
está estocado na forma de ferritina e hemossiderina. 
 
 
 
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ANEMIA FERROPÊNICA 
↪ A deficiência de ferro é responsável por 75% de 
todos os casos de anemia; 
↪ É uma das deficiências nutricional mais prevalente 
na sociedade; 
↪ É a principal causa de anemia microcítica e 
hipocrômica; 
↪ A dieta ocidental normal fornece aproximadamente 
15 mg de ferro/dia, dos quais 5 a 10% são absorvidos 
no intestino delgado proximal, principalmente no 
duodeno; 
↪ O ferro da dieta é disponível em duas formas: o 
ferro heme e o ferro não heme; 
↪ O ferro mais bem absorvido é o ferro heme, que 
praticamente não sofre interferência de fatores 
facilitadores ou inibidores. O principal componente da 
dieta é o ferro não-heme, cuja biodisponibilidade 
requer digestão ácida e sofre interferência de vários 
fatores facilitadores, como o ácido ascórbico, e a carne, 
e de inibidores, como o cálcio, as fibras, o vinho e os 
polifenóis presentes no chá e no café; 
↪ O conteúdo de ferro no organismo de um homem 
adulto é aproximadamente 50 mg/kg e de uma 
mulher adulta, 35 mg/kg.O ferro circulante 
corresponde a aproximadamente 0,1% do conteúdo 
corpóreo. As formas de estoque (ferritina e 
hemossiderina) constituem aproximadamente 30% do 
ferro total, sendo mais ou menos 1 g no homem adulto. 
 
FISIOPATOLOGIA E ETIOLOGIA 
↪ As principais causas da deficiência de ferro são: 
 ✿ Perda de sangue 
 ✿ Má-absorção 
 ✿ Aumento fisiológico da demanda 
 ✿ Dieta 
 ✿ Indeterminada 
↪ O corpo de um indivíduo adulto bem nutrido e 
saudável contém de 3 a 4 g de ferro; 
↪ O éritron (órgão descontínuo formado pelo 
somatório de eritroblastos, reticulócitos e hemácias) é 
o maior compartimento funcional de ferro do 
organismo humano, contendo de 60 a 70% do ferro 
total; 
↪ O restante do ferro corporal está distribuído nos 
hepatócitos e nos macrófagos do Sistema 
Reticuloendotelial (SRE), que atuam como órgão de 
depósito; 
↪ O SRE é responsável por fagocitar células 
senescentes, catabolizar Hemoglobina (Hb) para 
restaurar o ferro e devolvê-lo à transferrina para nova 
utilização; 
↪ O balanço de ferro no organismo é regulado a 
partir da absorção intestinal. Como não existe uma via 
fisiológica de excreção de ferro, essa regulação é 
crítica; 
↪ A deficiência de ferro ocorre quando a demanda é 
maior do que a absorção do ferro da dieta ou por 
perda crônica (anemia ferropriva), sendo multifatorial; 
↪ Anemia ferropriva é bastante frequente em recém-
nascidos, crianças, adolescentes e mulheres em idade 
fértil, gestantes e lactantes. Além de esses grupos 
apresentarem incremento na necessidade de ferro, 
sua ingestão média diária de ferro está abaixo da 
recomendada; 
↪ O ferro dietético consiste de ferro heme e não 
heme. Ferro heme está presente em alimentos de 
origem animal e tem excelente biodisponibilidade para 
absorção intestinal; o ferro não heme é encontrado 
em produtos de origem vegetal e tem baixa 
biodisponibilidade. Assim, indivíduos que consomem 
produtos animais têm menor risco de desenvolvimento 
de anemia ferropriva que vegetarianos; 
 
↪ Exemplos de deficiência de ferro: 
✿ Gravidez: é um período marcado por grande 
aumento da demanda para suprir, além das perdas 
basais (± 230 mg), as necessidades do feto (± 270 
mg), da placenta e do cordão umbilical (±90 mg), do 
aumento da massa eritrocitária (±450 mg) e as perdas 
por ocasião do parto (± 150 mg). 
✿ Nas crianças até 2 anos de idade, o crescimento 
acelerado está freqüentemente associado ao erro 
alimentar, favorecendo o balanço negativo de ferro e a 
instalação da anemia ferropênica. 
✿ Causa muito comum de anemia ferropênica em 
adultos: é a perda crônica de sangue, tanto por 
hipermenorreia ou menorragia (mais frequente em 
mulheres de idade fértil), quanto pelo trato 
gastrointestinal (mais frequente nos homens e 
mulheres pós-menopausa). Cada mL de sangue 
perdido, resulta em redução de cerca de 0,5 mg de 
ferro. 
✿ Nos indivíduos acima de 65 anos, é relevante a 
associação entre neoplasia gastrintestinal e anemia 
ferropênica. 
 
6 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
✿ Os doadores habituais de sangue, especialmente 
mulheres, podem eventualmente sofrer depleção dos 
estoques de ferro, uma vez que 500 mL de sangue 
doado representam uma perda de aproximadamente 
250 mg de ferro. 
✿ Uma das causas de balanço negativo de ferro é a 
diminuição da absorção. A causa mais comum de 
diminuição de absorção de ferro é a acloridria 
(ausência de acido clorídrico no estômago – ele facilita 
a absorção de ferro não-heme). 
 
↪ Os principais grupos de risco para desenvolver 
carência de ferro são: 
 Crianças entre 6 meses e 2 a 3 anos; 
 Mulheres grávidas; 
 Doadores regulares de sangue; 
 Atletas em treinamento; 
 Comunidades com baixa ingestão de ferro 
heme. 
 
→ OBSERVAÇÃO: 
Hemoglubinúria: presença de hemoglobina na urina em 
concentrações anormalmente altas. 
 
 
 
 
QUADRO CLÍNICO 
↪ A instalação da anemia ferropênica é lenta, com 
isso, o organismo se adapta e suporta, de forma 
praticamente assintomática, níveis muito baixos de 
hemoglobina; Há pacientes completamente 
assintomáticos; 
↪ Os sintomas mais comuns, quando presentes, são 
relacionados à anemia: fadiga, perda da capacidade de 
exercer as atividades habituais, irritabilidade, cefaléia, 
palpitações e dispnéia aos esforços; 
↪ Redução da capacidade funcional de vários sistemas 
orgânicos, estando associada à alteração do 
desenvolvimento motor e cognitivo em crianças; 
↪ Em gestantes, aumenta o risco de prematuridade, 
baixo peso, sendo responsável por 18% das 
complicações no parto e morbidade materna; 
↪ Fadiga é particularmente comum, presente inclusive 
na deficiência de ferro sem anemia; 
↪ O desempenho muscular encontra-se prejudicado, 
assim como a capacidade de trabalho; 
↪ Um sintoma peculiar é a perversão do apetite 
(pica), em que o paciente refere vontade de comer 
terra, reboco de parede, tijolo, gelo, arroz cru, 
alimentos crocantes etc; 
↪ A deficiência de ferro é sempre secundária, 
portanto é fundamental pesquisar a causa básica para 
estabelecer o tratamento correto. 
↪ Nas crianças, é importante afastar condições 
adversas ao nascimento (parto gemelar, 
prematuridade, ordenha de cordão), assim como 
detalhar os hábitos alimentares, principalmente a partir 
dos 6 meses de idade; 
↪ Nas mulheres em idade reprodutiva, a principal 
causa, como já citado, é a perda menstrual exagerada; 
↪ Nos homens e nas mulheres que não menstruam, 
deve-se questionar perdas fecais, presença de 
hemorróidas, hábito intestinal, uso de medicamentos, 
especialmente antiinflamatórios, antiagregantes e 
anticoagulantes, antecedentes mórbidos como cirurgias 
gástricas e anemia previamente tratada com ferro. 
↪ Ao exame físico, pode-se observar palidez 
cutaneomucosa, baqueteamento digital e coiloníquia, 
atrofia das papilas linguais (filiforme), pode ter queilite 
angular nos casos de longa duração, estomatite angular 
e disfagia progressiva (formação de membranas 
esofágicas ou síndrome de Plummer-Vinson); 
 
 
DIAGNÓSTICO 
↪ O hemograma é um exame laboratorial eficiente 
para diagnosticar anemia ferropriva, mas é incapaz de 
detectar deficiência de ferro sem anemia; 
↪ A avaliação dos estoques de ferro na medula óssea 
a partir da coloração do tecido medular pelo corante 
de Perls é considerada padrão-ouro no diagnóstico de 
DF; 
↪ Do ponto de vista fisiopatológico, é uma anemia por 
falta de produção, causada pela depleção de um dos 
elementos essenciais à eritropoese, no caso o ferro, 
portanto com número inapropriadamente baixo de 
reticulócitos para o grau de anemia; 
↪ A deficiência de ferro ocorre em vários estágios, 
↪ Antes da anemia se instalar, ocorre depleção dos 
estoques de ferro, caracterizada por níveis reduzidos 
de ferritina sérica (ferritina sérica ≤ 12 ng/mL)² seguida 
por aumento da capacidade total de ligação de ferro, 
diminuição da saturação da transferrina, aumento dos 
receptores solúveis da transferrina, eritropoese 
deficiente em ferro com o aparecimento de 
 
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microcitose e, finalmente, queda da concentração de 
hemoglobina e anemia;. 
 
↪ Diagnóstico laboratorial da anemia ferropênica: 
 Hemograma: anemia hipocrômica e microcítica 
(redução de Hb, VCM, HCM, CHCM e 
aumento do RDW). 
 Perfil de ferro e ferritina sérica: redução do Fe 
sérico e da ferritina sérica, aumento da 
capacidade total de ligação do Fe e redução 
da saturação da transferrina. 
 
→ OBSERVAÇÃO: O RDW (red cell distribution width), 
um índice que reflete o grau de anisocitose (índice de 
variação de volume) dos glóbulos vermelhos, aumenta 
à medida que a microcitose se instala. É o parâmetro 
que se altera mais precocemente nas anemias por 
deficiências nutricionais, especialmente nos casos de 
anemia por deficiência de ferro. 
 
✿ A redução da ferritinasérica é o melhor exame 
para comprovar deficiência de ferro; 
↪ Deficiência de ferro é a única condição que gera 
ferritina sérica muito reduzida, o que torna a 
hipoferritinemia específica deste diagnóstico; 
↪ No entanto, a concentração de ferritina normal ou 
elevada, não exclui a presença de DF, visto que a 
ferritina é uma proteína de fase aguda, podendo 
aumentar em doenças inflamatórias, infecciosas e 
neoplásicas e também após a ingestão de bebidas 
alcoólicas; 
 
✿ Ferro sérico: é a fração do ferro corporal que 
circula primariamente ligado à transferrina, e encontra-
se reduzido na DF; 
↪ Varia com o ritmo circadiano e a alimentação e, por 
isso, a coleta de sangue para sua dosagem deve ter 
horário e jejum padronizados; 
↪ Está também reduzido na presença de inflamação, 
não devendo, desta forma, ser utilizado isoladamente 
para avaliação de DF. 
 
✿ Transferrina, proteína transportadora específica 
de ferro, tem capacidade de ligar simultaneamente 
duas moléculas de ferro; 
↪ Sua produção é regulada pelo ferro corporal e 
aumenta quando seus estoques estão esgotados; 
↪ A transferrina sérica se eleva em condições como 
gestação e uso de anticoncepcionais orais, e está 
reduzida no processo de inflamação, infecção, 
malignidade, doença hepática, síndrome nefrótica e 
desnutrição; 
↪ A dosagem sérica dos receptores de transferrina é 
inversamente relacionada à gravidade da deficiência do 
ferro e pode ser útil para distinguir deficiência de ferro 
de anemia das doenças crônicas; a concentração de 
sTfR reflete a atividade eritropoética e se encontra 
elevada na DF.14 A razão do sTfR pelo logaritmo da 
ferritina sérica (sTfR/log da ferritina) mostrou-se útil na 
determinação de DF em pacientes com anemia de 
doença crônica.; 
↪ Transferrina ou TIBC, juntamente com o ferro 
sérico, permitem o cálculo do Índice de Saturação de 
Transferrina (IST). O IST é calculado a partir da razão 
[Ferro sérico/TIBC] ou [Ferro sérico/Transferrina × 
0,71], variando de 20 a 45%; 
 
✿ No último passo da síntese de Hb, ocorre a 
inserção de um átomo de ferro na protoporfirina para 
formação do heme. Na DF, zinco é incorporado no 
lugar do ferro, formando a Zincoprotoporfirina (ZPP), a 
taxa de elevação de ZPP é proporcional ao déficit de 
ferro na medula em relação à eritropoese, e a 
elevação de ZPP é o primeiro marcador de 
eritropoese deficiente em ferro, embora não seja 
específico. 
 
✿ A dosagem plasmática ou urinária de hepcidina, 
seus níveis estão aumentados na presença de 
inflamação e de estoques de ferro aumentados, e 
reduzidos na DF, podendo ser promissora na distinção 
de anemia ferropriva e anemia de doença crônica; 
 
 
 
→ OBSERVAÇÃO: Em situações de exceção, em que 
coexistem diferentes doenças e é importante a 
confirmação da ferropenia, pode ser necessária a 
realização de mielograma com coloração pelo azul da 
Prússia, para determinar a presença ou a ausência de 
ferro nos grumos do esfregaço de medula óssea 
 
↪ Após o diagnóstico laboratorial de anemia 
ferropênica, deve ser feita a investigação rigorosa de 
perdas, começando pelas mais comuns (ginecológicas 
e gastrintestinais). As perdas intestinais intermitentes 
podem ser difíceis de diagnosticar, e a pesquisa deve 
ser exaustiva. 
 
8 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
↪ É um diagnóstico que pode explicar sinais e 
sintomas através de doenças que fazem parte da 
maior parte dos casos que apresentam esses 
sintomas; 
↪ Na anemia ferropriva, o diagnóstico diferencial deve 
ser feito com outras causa de microcitose, como 
talassemias, anemia sideroblástica congênita (rara), 
envenenamento por chumbo (raro) e, eventualmente, 
anemia das doenças crônicas; 
 
TRATAMENTO 
↪ Consiste na reposição de ferro oral ou venosa; 
↪ Vias de tratamento disponível: oral e parenteral; 
↪ Deve-se investigar a causa da doença de base e 
tratá-la; 
↪ O composto mais utilizado para reposição de ferro 
é o sulfato ferroso (mais fácil de ser absorvido). Dose 
de tratamento: 
 180 a 200 mg de ferro elementar/dia para 
adultos. 
 1,5 a 2 mg de ferro elementar/dia para 
crianças, dividida em 3 a 4 tomadas, 
preferencialmente com estomago vazio. 
↪ Efeitos colaterais ocorrem em 10 a 20% dos 
pacientes, sendo os mais comuns no TGI: distensão 
abdominal, diarreia, pirose e dor epigástrica, náuseas, 
vômitos e obstipação instestinal; 
↪ O paciente deve ser informado que é esperada 
mudança da cor das fezes, e que os efeitos colaterais 
melhoram com o tempo; 
↪ A administração do medicamento junto com as 
refeições diminuem os efeitos colaterais, mas também 
diminuem a absorção, sendo esta melhor quando o 
estômago estiver vazio; 
↪ A diminuição da absorção é compensada pelo 
aumento da adesão ao tratamento; 
↪ Após 3 semanas de tratamento, observa-se um 
aumento médio de 2 g/dL na dosagem de 
hemoglobina. O VCM aumenta gradativamente à 
medida que a população microcítica vai sendo 
substituída pela população normal; 
↪ Os reticulócitos podem aumentar, mas não são um 
indicador confiável de resposta; 
↪ O tratamento visa a normalização da concentração 
de hemoglobina e a reposição dos estoques de ferro. 
Dependendo da doença de base, dura em torno de 6 
meses; 
↪ Após a normalização dos níveis de hemoglobina e 
do VCM, deve-se continuar o tratamento por 3 a 6 
meses para reposição dos estoques de ferro; 
 
✿ Parenteral: a reposição parenteral de ferro é 
efetiva, cara, trabalhosa, não isenta de efeitos 
colaterais, devendo ser indicada em situações especiais. 
Existem formulações para administração intramuscular, 
praticamente proscrita, e intravenosa. 
↪ Indicações: intolerância real ao medicamento por via 
oral; perdas muito intensas, mais rápidas que a 
reposição oral e doenças no TGI; 
 
✿ Resistência: Com doses adequadas de ferro 
suplementar observa-se recuperação rápida da anemia 
por deficiência de ferro na maioria dos pacientes. 
↪ O sinal mais precoce de resposta é o aumento na 
contagem de reticulócitos, que atinge seu pico entre o 
5º e o 10º dias de tratamento. Observa-se, também, 
aumento médio de 1g/dL por semana na Hb; 
↪ Considerável proporção dos pacientes tratados 
apresenta má resposta, recaída precoce ou resistência. 
Nesses casos, deve-se investigar: presença de fatores 
que interfiram na absorção intestinal, persistência do 
sangramento, perda maior que a capacidade de 
absorção, má adesão e, se constatada a impossibilidade 
de uso da via oral, partir para a reposição parenteral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
INTRODUÇÃO 
↪ Fazem parte de um subgrupo das anemias 
macrocíticas caracterizadas por anormalidades 
morfológicas nas células precursoras das linhagens 
eritróide, granulocítica e megacariocitária da medula 
óssea; 
↪ Resultante de carências de vitamina B12 ou de 
folatos; 
↪ Os megaloblastos caracterizam-se pelo grande 
tamanho e possuem alterações típicas na cromatina 
nuclear; Estas alterações morfológicas expressam a 
alteração bioquímica pela síntese retardada do DNA; 
↪ A síntese do RNA permanece inalterada, embora a 
divisão celular esteja comprometida. Desse modo, os 
componentes citoplasmáticos, especialmente a 
hemoglobina, são sintetizados em quantidades 
excessivas devido à demora entre as divisões celulares. 
O resultado é uma célula maior do que o normal com 
núcleo imaturo, cromatina reticulada e citoplasma mais 
maduro, caracterizando o assincronismo típico de 
maturação núcleo/citoplasma, presente neste tipo de 
anemia; 
↪ A vitamina B12 ou cianocobalamina faz parte de uma 
família de compostos denominados genericamente 
cobalaminas, enquanto que a designação folato aplica-
se coletivamente a uma família de mais de uma 
centena de compostos; 
↪ A vitamina B12 está presente somenteem bactérias 
e alimentos de origem animal, como carnes, vísceras, 
tecidos glandulares, ovos e laticínios, sendo absorvida 
no íleo terminal. 
 A maioria da vitamina B12 presente nos alimentos 
está ligada a proteínas sendo liberada por 
proteólise; 
 Quantidade média diária de vitamina B12 numa 
dieta padrão: 5mcg; 
 Necessidade diária para adulto: 2 a 4 mcg; 
 Dietas vegetarianas com menos do que 0,5 mcg 
de cobalamina diária não são suficientes para 
manter um balanço adequado; 
 A cobalamina é bem estocada nos tecidos; metade 
do conteúdo corpóreo total, de 2 a 5 mg em 
adultos, está contido no fígado; 
 A circulação entero-hepática é responsável pelo 
turnover de 5 a 10 mcg de cobalamina por dia e 
pela reabsorção de 75% da cobalamina secretada 
na bile. 
 Causa mais comum de deficiência de vitamina B12: 
absorção inadequada da cobalamina da dieta; 
 
↪ A anemia perniciosa é causada por deficiência de 
vitamina B12; pode ocorrer em qualquer idade, raça e 
etnia; a média de idade de inicio é em torno de 60 
anos; 
↪ Os folatos são sintetizados por microorganismos e 
plantas 
 As principais fontes de folato são vegetais, 
especialmente folhas verdes, frutas e proteína 
animal; 
 Quantidade diária recomendada de folato é de 400 
mcg para indivíduos adultos e 600 mcg para 
grávidas; 
 A absorção dos folatos ocorre 
predominantemente no jejuno; 
 A quantidade de folato corpóreo é estimada em 5 
a 10 mg, sendo estocado preferencialmente no 
fígado; 
 A deficiência de folatos pode ser decorrente do 
estoque diminuído ou do aumento das 
necessidades; 
 A prevalência da deficiência varia entre as 
diferentes populações, sendo a deficiência 
nutricional a principal causa ao redor do mundo e 
em todas as idades, devido aos diferentes hábitos 
nutricionais entre as populações. Mesmo nas 
populações em que a deficiência de folato foi 
reduzida dramaticamente pela fortificação dos 
alimentos, ela permaneceu presente em 5 a 10% 
dos idosos (> 70 anos). 
 
 
 
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA 
↪ A hematopoese normal compreende intensa 
proliferação celular, que implica na síntese de 
numerosas substâncias como DNA, RNA e proteínas; 
Os folatos e a vitamina B12 são indispensáveis para a 
síntese da timidina, um dos nucleotídeos que 
compõem o DNA, e a carência de um deles tem 
como consequência menor síntese de DNA; 
↪ Os folatos participam dessa reação na forma de N5-
N10- metilenotetraidrofolato, que cede um radical -CH3 
(metil) à desoxiuridinamonofosfato (dUMP), 
transformando-a em timidinamonofosfato (dTMP) que 
será incorporada ao DNA; 
↪ A vitamina B12 participa indiretamente nesta reação, 
funcionando como coenzima da conversão de 
homocisteína em metionina, transformando 
 
10 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
simultaneamente o 5-metiltetraidrofolato em 
tetraidrofolato, a forma ativa de folato que participa da 
síntese de timidina; 
↪ Na ausência de vitamina B12, o folato vai se 
transformando em 5-metiltetraidrofolato, uma forma de 
transporte do folato, inútil para síntese da timidina e do 
DNA; 
↪ A síntese inadequada de DNA tem como 
consequência modificações do ciclo celular, retardo da 
duplicação e defeitos no reparo do DNA. Por outro 
lado, a síntese de RNA não está alterada, pois a 
timidina não é necessária para sua síntese; não há, 
portanto, redução da formação de proteínas 
citoplasmáticas e do crescimento celular; 
↪ O quadro morfológico do sangue periférico e da 
M.O é idêntico nas deficiências de folatos ou de 
vitamina B12: ocorre dissociação de maturação nucleo-
citoplasmática, produzindo células de tamanho 
aumentado e com alterações morfológicas 
características. Porém, uma parcela dessas células 
morre na própria M.O, antes de completar o 
desenvolvimento; 
↪ A intensa desordem da maturação nuclear das três 
linhagens, mais evidente na série eritroide, produz um 
aumento de morte celular intramedular: apenas 10 a 
20% dos eritrócitos sobrevivem e tornam-se viáveis 
para o sangue periférico (hematopoese ineficaz). Como 
resultado, além da anemia macrocítica, com 
megaloblastos na medula óssea e número de 
reticulócitos normal ou baixo, pode também ocorrer 
neutropenia, com neutrófilos polissegmentados e 
moderada plaquetopenia. 
 
Causas de Carências 
↪ Resultam da disparidade entre disponibilidade e 
demanda de vitamina B12 ou folatos; 
↪ A anemia é o último estádio das deficiências 
nutricionais, só surge quando as reservas se esgotam; 
↪ No caso da vitamina B12, as reservas são 
habitualmente suficientes para manter a eritropoese 
por 2 a 5 anos após cessada a absorção, enquanto 
que as reservas de folatos são suficientes para 3 ou 4 
meses; 
 
↪ As causas de carências podem ser classificadas em: 
✿ Menor ingestão do nutriente; 
✿ Menor absorção intestinal; 
✿ Defeitos do transporte ou metabolismo; 
✿ Aumento da excreção ou das perdas; 
✿ Aumento das necessidades fisiológicas ou 
patológicas. 
 
 
Carência de Vitamina B12 
 Dieta: A vitamina B12 existe em alimentos de 
origem animal e não é encontrada em frutas e 
vegetais. As necessidades diárias são ínfimas (0,5-2 
g/dia), e por isso a carência de vitamina B12 
acomete vegetarianos estritos após vários anos 
sem ingerir alimento de origem animal e 
populações com hábitos vegetarianos impostos 
pela pobreza; Apesar de ser frequentemente 
referida, não há certeza da ocorrência da 
deficiência de vitamina B12 em idosos. 
 Absorção: A absorção de vitamina B12 ocorre no 
íleo terminal e depende de uma glicoproteína 
produzida pelas células parietais da mucosa 
gástrica, denominada “Fator Intrínseco” (FI). O 
complexo de vitamina B12/FI é captado pelos 
receptores das células epiteliais do íleo e a vitamina 
B12 é absorvida Qualquer alteração na absorção 
leva à deficiência de vitamina B12. O tipo mais 
comum de carência de vitamina B12 é 
representado pela anemia perniciosa, doença de 
natureza provavelmente imunológica, em que 
ocorre atrofia e inflamação crônica da mucosa 
gástrica (gastrite atrófica), levando à ausência 
concomitante de fator intrínseco e da secreção de 
ácido clorídrico, com consequente má absorção 
da vitamina B12. 
 Transporte e Metabolismo: no plasma a vitamina 
B12 é transportada conjugada a duas proteínas a 
transcobalamina I e II. A maior parte da vitamina B12 
do plasma (cerca de 80%) está ligada à 
transcobalamina I, que tem um turn-over muito 
lento, sendo essencialmente inacessível aos 
tecidos; por isso, deficiência congênita de 
transcobalamina I é associada a baixos níveis 
séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas. 
Por outro lado, a pequena percentagem de 
vitamina B12 ligada à transcobalamina II tem um 
turn-over muito rápido, e sua ausência congênita 
produz uma forma rara de anemia megaloblástica 
grave com níveis séricos de vitamina B12 normais. 
 Outras causas: A gastrectomia total leva à carência 
de vitamina B12, em torno de cinco anos, se o 
paciente não receber suplementação da vitamina 
por via parenteral para manter o depósito. A 
deficiência na gastrectomia parcial ou subtotal 
ocorre em torno de 10-40%, e o grau de 
deficiência depende do tipo de cirurgia. Pode haver 
associação com anemia ferropriva (anemia 
dimórfica) e com isso mascarar as alterações 
megaloblásticas. 
- Pacientes com obesidade mórbida, tratada 
cirurgicamente com curto-circuito gástrico, 
também são candidatos à deficiência. 
 
11 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
- Pessoas idosas são muito suscetíveis à deficiência 
de vitamina B12, devido à dissociação inadequada 
da cobalamina da proteína alimentar resultante de 
alterações gástricas com atrofia parcial da mucosa; 
- Causas raras de carência são a deficiência 
congênita de fator intrínseco, e o defeito ou 
ausência congênita de receptores para fator 
intrínseco nascélulas ileais (síndrome de Imerslund-
Gräsbeck). 
 
Carência de Folatos 
↪ A causa mais comum de carência de folatos é 
devido à dieta inadequada, por vezes está associada a 
uma condição que aumentam as necessidades diárias, 
como a gravidez ou o crescimento; 
↪ Outras causas comuns: alcoolismo, idade avançada, 
doenças intestinais associadas à má absorção, pobreza 
e desnutrição; 
↪ Geralmente está associada a mais de um 
mecanismo. 
 
 Dieta: O folato nos alimentos está sob formas 
complexas, conjugado com múltiplos resíduos de 
ácido glutâmico formando os “poliglutamatos”, que 
são removidos pela enzima conjugase da mucosa 
intestinal, deixando mono e diglutamatos que são 
absorvidos pelo jejuno proximal; 
- Parte do folato plasmático é excretado na bile e 
reabsorvido no jejuno; 
- Uma proporção considerável do folato do 
organismo está envolvida nesta circulação êntero-
hepática, e por isso os distúrbios do trânsito 
intestinal, que diminuem a quantidade absorvida, 
facilmente induzem carência de folato; 
- As principais fontes de folato na alimentação são 
os vegetais frescos, fígado e frutas; o cozimento 
excessivo pode remover ou destruir grande 
porcentagem do folato dos alimentos; 
- As necessidades mínimas diárias são cerca de 50 
µg na criança e 100 µg no adulto, e a quantidade 
mínima recomendada na dieta do adulto é de 400 
µg. Como as reservas do organismo são de cerca 
de 5.000 µg, quando a dieta é carente, os níveis 
de folato sérico começam a cair em duas semanas 
e a anemia megaloblástica desenvolve-se após 
cerca de três a quatro meses; 
- A carência alimentar do folato é observada em 
grupos de risco, pobreza e desnutrição, alcoólatras, 
idosos, indivíduos em dietas rigorosas, e em 
crianças entre 2 a 18 meses de idade. 
 Absorção: A má absorção de folatos pode ser 
causada por doenças intestinais crônicas com 
diarreia, como a doença celíaca, o espru tropical e 
a enterite regional, drogas como os 
anticonvulsivantes (difenil-hidantoínas, primidona, 
carbamazepina, fenobarbital) e álcool. 
 Transporte e metabolismo: Numerosas drogas 
inibem a di-hidrofolato redutase, como metotrexate 
(antineoplásico), pirimetamina e trimetoprim (em 
associação com sulfametoxazol). Doses elevadas ou 
prolongadas de pirimetamina e trimetoprim podem 
resultar em efeitos tóxicos, o que não ocorre no 
tratamento de infecções com as dosagens 
habituais. 
 Aumento das necessidades: A demanda de ácido 
fólico aumenta em pessoas com intensa 
proliferação celular e a síntese de DNA, tais como: 
portadores de dermatites crônicas exfoliativas, 
anemias hemolíticas crônicas, neoplasias, gravidez e 
nos dois primeiros anos de vida; Excluindo a má 
nutrição em crianças, a causa mais comum de 
anemia megaloblástica é a deficiência de folatos da 
gravidez, que ocorre em geral no 3o trimestre 
provocada por uma dieta pobre capaz de suprir as 
demandas normais, mas que se torna insuficiente 
quando aumentam as necessidades. Por ser um 
micronutriente crítico na neurogênese, 
recomenda-se que a suplementação com ácido 
fólico na dose de 1 mg/dia a partir do primeiro mês 
da gravidez, qualquer que seja o nível 
socioeconômico da paciente; 
 
 
 
 
12 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
↪ Principal manifestação clínica: anemia; 
↪ Pode apresentar plaquetopenia e neutropenia; 
↪ A deficiência da síntese de DNA afeta a divisão 
celular em outros tecidos em que há rápida 
multiplicação, em especial os epitélios do tubo 
digestivo, originando queixas de diarreia, glossite 
(ardência, dor e aparência vermelha da língua, “língua 
careca”), queilite e perda do apetite; 
↪ Pode ser encontrada discreta a moderada 
esplenomegalia; 
↪ A deficiência de vitamina B12 pode levar a 
degeneração do cordão posterior da medula espinal, 
que ocorre pela carência de S-adenosil-metionina 
resultante de menor suprimento de metionina; 
↪ Esse quadro de “degeneração combinada subaguda 
da medula espinhal”, inclui sensações parestésicas dos 
pés (formigamento ou picada de agulhas), pernas e 
tronco, seguidas de distúrbios motores, principalmente 
dificuldades da marcha, redução da sensibilidade 
vibratória, comprometimento da sensibilidade postural, 
marcha atáxica, sinal de Romberg, e 
comprometimentos das sensibilidades termoalgésica e 
dolorosa “em bota” ou “em luva”; O envolvimento do 
cordão lateral é menos frequente, manifestando-se por 
espasticidade e sinal de Babinski; 
↪ A tríade de fraqueza, dor na língua e parestesias é 
clássica na deficiência de vitamina B12, mas os sintomas 
iniciais variam muito; 
↪ Manifestações mentais: depressão, déficits de 
memória, disfunção cognitiva, demência, alucinações, 
paranoias, esquizofrenia; 
↪ A deficiência de folatos não causa envolvimento do 
sistema nervoso, mas a deficiência durante a gravidez 
aumenta a incidência de defeitos de tubo neural em 
recém-nascidos. 
 
 
 
DIAGNÓSTICO 
↪ O quadro clínico muitas vezes é sugestivo, mas 
nem sempre suficiente para firmar o diagnóstico; 
↪ Geralmente, o diagnóstico é feito com base em 
alterações características do sangue periférico e da 
MO; 
↪ Para diagnosticar corretamente são feitas três 
abordagens: 
✿ Reconhecer se a anemia megaloblástica está 
presente; 
✿ Distinguir se é deficiência de vitamina B12 ou folato; 
✿ Determinar a causa. 
 
Quadro Clínico 
↪ As manifestações megaloblásticas das deficiências 
de vitamina B12 e de folatos são clinicamente 
indistinguíveis, a não ser pela historia recente (ao redor 
de seis meses) na deficiência de folato e mais 
prolongada na deficiência de vitamina B12 (três anos ou 
mais); 
↪ Além das manifestações de anemia (fraqueza, 
palidez, dispneia, claudicação intermitente) são 
importantes os sintomas gastrintestinais e as alterações 
da boca e língua; 
↪ Graus variados de palidez, com pele cor de limão 
(combinação de palidez com leve icterícia) são 
comuns; 
↪ Uma das manifestações clássicas da anemia 
perniciosa é a perda de papilas da língua, que fica lisa, 
brilhante e intensamente vermelha (“língua careca”); 
↪ Associação com outras carências vitamínicas pode 
mostrar queilite angular, dermatite, sangramento de 
mucosas, osteomalacia e infecções crônicas. Os casos 
mais graves são acompanhados de sinais de 
insuficiência cardíaca; 
↪ De importância é o quadro neurológico que 
acompanha a deficiência de vitamina B12 e que auxilia 
na diferenciação; 
↪ Queixas de outras doenças autoimunes devem 
orientar a atenção para anemia perniciosa. 
 
Avaliação Laboratorial 
 Sangue Periférico: principais achados → anemia 
macrocítica, leucopenia, trombocitopenia, 
anisocitose, macrocitose com macro-ovalócitos, 
poiquilocitose, e granulócitos polissegmentados; 
Contagem de reticulócitos normal ou baixa, mas o 
cálculo do índice de reticulócitos corrigido indica 
anemia hipoproliferativa; 
- Pancitopenia associada à macrocitose; 
- A macrocitose pode estar mascarada pela 
coexistência de carência de ferro, talassemia ou 
anemia de doença crônica, que são doenças que 
produzem microcitose e hipocromia, e nesses 
 
13 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
casos pode-se observar anemia dimórfica, com 
duas populações de células; 
- Principais alterações morfológicas: 
a) Eritrócitos: macro-ovalócitos, poiquilocitose com 
esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-
Jolly, anel de Cabot, eritroblastos, e até 
megaloblastos; 
b) Granulócitos: hipersegmentação nuclear, com 
presença de neutrófilos polissegmentados 
reconhecidos por no mínimo 5% de neutrófilos 
com cinco lobos (regra dos 5) ou um neutrófilo 
com seis ou mais lobos; 
c) Leucócitos: leucopenia com neutropenia, 
podendo os leucócitos chegar até abaixo de 
2.000/µL, embora seja rara a ocorrência de 
infecções graves; 
d) Plaquetas: trombocitopenia com 30.000a 100.000 
plaquetas/µL 
 
Pancitopenia: diminuição de todos os elementos do 
sangue (hemácias, leucócitos e plaquetas) 
 
 
 
 
 
 Medula Óssea: o quadro citológico medular é 
muito característico, podendo firmar um 
diagnóstico de anemia megaloblástica com 
segurança, se a punção for realizada 
precocemente; 
- Há intensa hiperplasia da MO, com acentuada 
hiperplasia da linhagem eritroide, que é composta 
por megaloblastos: eritroblastos mais volumosos 
que o normal, com núcleos com estrutura mais 
granular e menos condensada; 
- Há grandes quantidades de aberrações citológicas 
como megaloblastos gigantes ou com núcleos 
polilobulados, binucleados, contendo múltiplos 
micronúcleos, pontes citoplasmáticas e nucleares, 
e cariorréxis. As alterações na série branca são 
representadas principalmente por mielócitos e 
metamielócitos de volume aumentado, contendo 
núcleo gigante; 
- O ferro medular está aumentado em virtude da 
eritropoese ineficaz e geralmente há grande 
número de sideroblastos, mas só raramente há 
sideroblastos em anel. „ 
 
 
 
 Dosagem de vitaminas: testes que compreendem 
as dosagens de vitamina B12 sérica, folato sérico e 
folato eritrocitário. 
- Na deficiência de folatos, tanto o folato sérico 
quanto eritrocitário estão diminuídos, enquanto que 
os níveis de vitamina B12 estão normais ou 
aumentados; 
- O folato eritrocitário é mais acurado na avaliação 
dos depósitos de folatos, porque não sofre 
influência de drogas ou dieta, mas tem caído em 
desuso. A mensuração do folato sérico também 
deve ser analisada com cautela, porque pode 
apresentar dados falso-positivos ou falso-negativos; 
- Na deficiência de vitamina B12 os níveis de 
cobalamina estão geralmente baixos e os de folato 
normais; 
 
 Pesquisa de metabólitos: no caso de dúvida 
diagnóstica, a dosagem sérica de ácido 
metilmalônico e de homocisteína total pode auxiliar 
na diferenciação das anemias megaloblásticas. Nos 
casos de deficiência de vitamina B12, ambos os 
metabólitos estão aumentados, enquanto que no 
caso das anemias por deficiência de folato, ocorre 
 
14 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
aumento de homocisteína, sem aumento do ácido 
metilmalônico; 
- É um teste caro, sendo reservado para situações 
de dúvidas diagnósticas. 
 
 Identificação da causa: a forma direta e simples de 
identificar a anemia perniciosa é através da 
realização de endoscopia gástrica com biópsia nos 
pacientes em que se revela uma anemia 
megaloblástica com baixos níveis de vitamina B12. 
Se houver sinais de gastrite atrófica, o diagnóstico 
provável é de anemia perniciosa, e a execução de 
outros exames somente é necessária se houver 
dúvidas ou se o quadro for atípico. 
- O teste de Schilling avalia indiretamente a 
absorção de vitamina B12, consiste na ingestão oral 
da vitamina B12 marcada, seguida de medida da 
vitamina B12 radiativa excretada na urina no 
período de 24 horas após a ingestão oral: baixa 
excreção significa que pouca vitamina foi absorvida. 
- A pesquisa de anticorpos antifator intrínseco e 
anticélula parietal, e a ausência de produção de 
ácido clorídrico pelo estômago após estímulo 
máximo (acloridria) contribuem para confirmar o 
diagnóstico de anemia perniciosa. 
- Outros exames endoscópicos e radiológicos do 
tubo digestivo auxiliam no diagnóstico das afecções 
ileojejunais. 
 
Diagnóstico Diferencial 
- Deve ser feito com as doenças que cursam com 
anemia macrocítica ou com pancitopenia com 
macrocitose. Destas, a que mais se assemelha com as 
anemias megaloblásticas é a síndrome mielodisplásica; 
- Pancitopenia muito intensa pode ser anemia aplástica 
grave; 
- Raramente o defeito citológico da série branca pode 
ser mais evidente do que na série vermelha, em 
especial quando há carência de ferro concomitante; 
nesses casos, a hipocelularidade aparente da série 
vermelha, além de excesso de precursores 
granulocíticos aberrantes, pode mimetizar leucemia 
aguda ou síndrome mielodisplásica; 
- As doenças neurológicas e psiquiátricas inexplicáveis 
podem também se enquadrar neste diferencial, 
principalmente a depressão. 
 
TRATAMENTO 
↪ Identificar a causa e removê-la, se possível; 
↪ Quando o paciente apresentar carência de ferro, o 
tratamento deve ser simultâneo, caso contrário não 
haverá recuperação completa dos níveis de Hb. 
 
Tratamento da Carência de 
Vitamina B12 
 A anemia perniciosa deve ser tratada com vitamina 
B12 por via parenteral por toda a vida, uma vez 
que o defeito de absorção é irreversível; 
 Esquemas terapêuticos para recompor os 
depósitos com doses iniciais repetidas, seguidas de 
injeções periódicas a intervalos regulares para 
suprir as necessidades; 
 Pacientes idosos com atrofia gástrica e má 
absorção por dificuldade de dissociar a vitamina B12 
do alimento e vegetarianos devem ser tratadas 
com doses orais preventivas de vitamina em torno 
de 50 µg/ dia (doses maiores podem ser usadas 
sem efeitos indesejáveis). 
 
Tratamento da Carência de 
Folato 
 Correção da dieta, aumentando a ingestão de 
verduras; 
 Ácido fólico por via oral na dose de 5 mg/dia até 
que a causa da carência tenha sido removida. A 
quantidade de folato absorvida quando se usam 
doses terapêuticas é geralmente suficiente para 
tratar a carência, mesmo quando há defeito de 
absorção. O risco do tratamento é a possibilidade 
de haver resposta (parcial) em pacientes com 
anemia megaloblástica por deficiência de vitamina 
B12. Nesses casos, o quadro hematológico pode 
melhorar, mas a doença neurológica pode se 
exacerbar; 
 Tratamento permanente é necessário em 
pacientes que têm doenças que aumentam o 
consumo de folatos, como anemias hemolíticas 
crônicas e pacientes submetidos à diálise; 
 Em muitos casos a causa da carência é 
autolimitada, como na gravidez e em prematuros; 
em outros, a carência de folatos de origem 
nutricional tem grande tendência a recair, como 
em alcoólatras e em pacientes com doença 
celíaca. „ 
 
Resposta ao Tratamento 
↪ A melhora subjetiva acontece em 48 horas, com o 
restabelecimento da hematopoese normal; 
↪ Pode ocorrer modificação da estrutura da medula 
óssea com uma simples refeição hospitalar, e por isso, 
a punção de medula óssea para fins diagnósticos deve 
ser realizada o mais rapidamente possível; 
 
15 Hematologia AES12 Larissa Lima M3 
↪ A contagem do reticulócitos aumenta até atingir o 
pico no 5o -8o dia, e sua elevação é proporcional ao 
grau de anemia; 
↪ A hemoglobina e o hematócrito começam a 
melhorar na primeira semana, e a hemoglobina deve 
atingir o seu valor normal em cerca de um mês. Se 
isso não ocorrer, deve ser investigada a associação da 
anemia megaloblástica com outras doenças que 
cursam com anemia hipocrômica; 
↪ O número de neutrófilos normaliza em uma 
semana e a hipersegmentação desaparece em 10-14 
dias. Quanto maior o tempo de duração dos sintomas 
neurológicos, menor a probabilidade de serem 
reversíveis; podem melhorar nos primeiros 6 a 18 
meses, estabilizando-se depois. 
 
Testes Terapêuticos 
↪ Os testes terapêuticos são usados quando há 
dúvida diagnóstica entre anemia megaloblástica e 
outras doenças que têm manifestações clínicas 
semelhantes, como algumas formas de mielodisplasia, 
ou em alcoólatras, na Aids, ou quando não estão 
disponíveis os métodos de dosagens; 
↪ Empregam-se doses de 1 mg de ácido fólico oral 
por 10 dias ou 1 mg de vitamina B12 parenteral por 10 
dias. Quando se utiliza o tratamento correto para a 
forma de carência presente, ocorre uma elevação dos 
reticulócitos, que inicia no 2o -3o dia, atingindo o pico 
máximo no 5o -8o dia, acompanhado de queda dos 
níveis séricos de Desidrogenase Láctica (LDH); 
↪ É importante enfatizar que se não houver resposta 
dentro de dez dias, deve ser realizado exame de 
medula óssea para aidentificação de outra possível 
causa, como síndrome mielodisplásica; 
↪ Também é importante ressaltar que doses mais 
elevadas de folato podem provocar melhora transitória 
da anemia perniciosa, com progresso ou piora da 
sintomatologia neurológica (por exemplo, os 
comprimidos de ácido fólico contêm geralmente 5 mg, 
ou seja, uma dose cinco vezes maior que a indicada 
para os testes terapêuticos!).