Opioides: Analgésicos e Dependência

Prévia do material em texto

Opioides: alcaloides (drogas naturais, sintéticas e 
semissintéticas) derivados do ópio que é um 
extrato da papoula Papaver somniferum que 
contém morfina. Qualquer substância, endógena 
ou sintética, que produza efeitos semelhantes 
aos da morfina e que sejam bloqueados por 
antagonistas como a naloxona. 
 Papaver 
somniferum 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os opioides são uma classe de narcóticos 
que fazem adormecer e reduzem ou 
eliminam a sensibilidade. 
 Antitussígenos (combatentes da tosse); 
 Potentes analgésicos; 
 Antiperistálticos (antidiarréicos  
constipação); 
 Produzem euforia; 
 Causam dependência. 
 
 
Opioides endógenos (peptídeos;produzidos pelo 
prórpio organismo): encefalinas, endorfinas e 
dinorfinas. 
Receptores opioides 
São três principais pertencentes à família 
rodopsina dos GPCRs: 
 δ – dentro das células associadas a vesículas. 
 κ – distribuídos ao longo das membranas 
plasmáticas. 
 μ - distribuídos ao longo das membranas 
plasmáticas. 
Esses receptores são acoplados por por proteínas 
Gi/Go. 
MEDICINA NOVE DE JULHO 
 
Morfina grupos hidroxilas livres no anel 
benzênico que está ligado ao átomo de 
nitrogênio por intermédio de dois átomos de 
carbono. 
Mecanismo de ação 
Em geral, deve-se entender que os opióides: 
 diminuem a transmissão do sinal da periferia 
para SNC; 
 modulam a percepção central da dor; 
 ativam neurônios da via inibitória 
descendente. 
Quando o receptor opioide é ativado, ocorre: 
1. inibem a abertura (fecham) dos canais de 
cálcio controlados por voltagem, o que 
diminui a liberação de neurotransmissores 
excitatórios pelas terminações pré-sinápticas. 
2. Com isso, reduzem também a entrada de sódio 
e cálcio no neurônio pós-sináptico, impedindo 
que esse despolarize. 
3. Assim, no pós-sináptico, em consequência das 
ações no pré-sináptico somado à redução da 
entrada de sódio e cálcio e da interação com os 
opioides, os opioides causam a abertura dos 
canais de potássio, permitindo o efluxo desses 
íons a partir da membrana pós-sináptica. Isso 
causa a hiperpolarização da membrana neural 
pós sináptica, sendo menos provável o disparo 
do potencial de ação (reduz a excitabilidade). 
Portanto, ocorre redução de impulsos 
nociceptivos. 
4. Também inibem a atividade da adenilato-
ciclase e ativação da PKC e da PLCβ. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vias inibitórias descendentes 
As vias descendentes controlam a transmissão de 
impulsos do corno posterior. Os principais 
neurotransmissores inibitórios liberados por 
neurônios inibitórios descendentes e/ou de circuito 
local, causando inibição da transmissão para corno 
dorsal da medula nessa via descendente são: 
 Peptídeos opioides (endógenos); 
 GABA; 
 Glicina; 
 Norepinefrina; 
 Serotonina (5-HT) 
Os peptídios opioides são liberados em vários 
locais do SNC em resposta a estímulos nocivos, 
ou seja, atuam em todos os circuitos nociceptivos, 
por isso são tão eficientes. Assim, os opioides 
produzem analgesia em decorrência de sua ação 
no cérebro, tronco encefálico, medula espinal e 
terminações periféricas dos neurônios aferentes 
primários. 
Vale lembrar que os receptores da norepinefrina e 
do GABA (receptor GABAa) também são 
acoplados à proteína G e, à semelhança da 
ativação dos receptores opioides, causam a 
inibição dos canais de cálcio dependentes de 
voltagem no pré-sináptico, inibe a adenilato 
ciclase e abrem os canais de potássio pós-
sinápticos. 
 
MOR: receptores de opioides μ 
Atuam tanto em 
nível pré-sináptico 
quanto pós-
sináptico, inibindo 
a 
neurotransmissão. 
 
A norepinefrina e serotonina são liberadas por 
projeções que descem do tronco encefálico a 
medula espinal. Há uma via noradrenérgica a 
partir do locus coeruleus. 
O GABA é liberado por interneurônios no corno 
dorsal que inibe a transmissão pelos terminais 
axonais primários aferentes. 
 
 
 
 
 
Agonistas e antagonistas opiáceos 
Agonistas 
 
 
 
 
Agonista parcial/misto 
 
 
 
Antagonista 
 
 
Opioides fortes: Morfina, Metadona 
(fenileptilamina) e fentanil  entram na lista de 
substâncias entorpecentes (controlados pela 
ANVISA). 
Opioides fracos: codeína e tramadol. 
 
Morfina  opioide exógeno; é 
muito eficiente porque mimetiza 
os efeitos dos opioides endógenos. 
Efeitos celulares dos opioides (resumo): 
Nível pré-sináptico: diminui exocitose neurotransmissores 
excitatórios; 
Nível pós-sináptico: reduz excitabilidade neuronal. 
Efeitos farmacológicos dos opioides 
Efeitos no SNC 
Analgesia (μ) 
 Local: medula espinal, tronco encefálico, 
cérebro (principalmente) e terminações 
nervosas aferentes primárias; 
 Menos eficazes em dores neuropáticas e 
crônicas; 
 Efetivos na dor tipo aguda (presente em 
pacientes com câncer terminal); 
 Doses baixas de morfina: reduz componente 
afetivo da dor (atuação no sistema límbico); 
 Pode ocorrer sonolência em doses terapêuticas 
de morfina. 
Euforia (μ) (contentamento; bem-estar) 
 Não ocorre com a codeína; 
 Morfina e heroína administração IV: “ímpeto 
súbito” (onda). Sensação pronunciada em 
pacientes angustiados. 
 Morfina: intensa sensação de contentamento e 
bem-estar. 
Depressão respiratória (μ) 
 Ocorre com uma dose normal/convencional/ 
terapêutica de morfina ou compostos 
relacionados (embora raro)  principal causa 
de morbidade secundária ao tratamento com 
opiáceos; 
 Ocorre porque há diminuição da 
sensibilidade do centro respiratório bulbar 
à pCO2 arterial e inibição da geração do 
ritmo respiratório (FR).  alta [CO2] 
 Não é acompanhada por depressão 
cardiovascular no bulbo. 
Depressão do reflexo da tosse 
 Não se relaciona com ações analgésicas; 
 Codeína e folcodina  antitussígenos em 
doses subanalgésicas; porém, tem como efeito 
adverso constipação intestinal. 
 
 
Náuseas e vômitos 
 Local em que desencadeia tais efeitos: região 
do bulbo  área postrema; 
 Ocorre em até 40% dos pacientes que usam 
morfina  transitório e desaparecem com 
repetição da administração. 
Miose 
 Receptores μ e κ  ativação do núcleo do NC 
III (nervo oculomotor); 
 Pupilas puntiformes: diagnóstico por 
intoxicação por opioides; 
Efeitos no TGI (μ, κ e δ) 
 Constipação intestinal: devido ao aumento 
do tônus (aumenta os espasmos no ID); e 
reduz motilidade (baixo peristaltismo no IG). 
 Reduz o esvaziamento gástrico: retarda a 
absorção de outros fármacos; 
 Contração da bexiga e constrição do esfíncter 
biliar: aumento da pressão no trato biliar  
evitar opioides em pacientes com cálculos 
biliares, visto que as cólicas biliares 
aumentam. 
 Pode causar retenção urinária também. 
Outras ações dos opioides 
 Morfina libera histamina dos mastócitos 
através de ação não relacionada a receptores: 
urticária, prurido no local de injeção, 
hipotensão e broncoespasmos 
(broncoconstrição); 
 Doses elevadas de opioides: hipotensão e 
bradicardia; 
 Uso abusivo: efeitos imunossupressores 
complexos 
Farmacocinética 
 Morfina 
 - via oral: tratar dor crônica; Tem preparações 
de liberação prolongada para aumentar sua 
duração de ação. 
 - via IV: dor aguda intensa. 
 Absorção TGI é variável (opioides, inclusive 
morfina)  metabolismo de primeira 
passagem; tempo de ½ vida: 3-6 horas. 
 
 
Fármaco Uso Farmacocinética Efeitos adversos 
 
 
 
 
 
 
Morfina 
 
 
 
Dores aguda e crônica 
intensas  analgesia 
(receptor μ) 
 
 
 
 Receituário de 
controle A1 
(receita amarela) 
 
Metabolismo de primeira passagem: 
glicuronidação  morfina-3-glicuronídeo 
(M3G) ou morfina-6-glicuronídeo (M6G) 
 
M3G: inativa; M6G: atividade analgésica 
(metabólito ativo), excretada pelo rim 
(pacientes com doença renal crônica: 
toxicidade por opioide), recirculação 
enterro-hepática. 
 
Tempo de ½ vida: 3-4horas. 
 
Vias: oral (comprimido, cápsulas deliberação prolongada), intratecal, IV, IM 
e peridural. 
 
 
 
- Miose; 
- Coma; 
- Depressão respiratória; 
- Constipação intestinal; 
- Náuseas e Vômitos; 
- Sedação; 
- Euforia; 
- Tolerância; 
- Dependência; 
- Prurido 
- liberação de histamina: 
vasodilatação. 
 
 
 
 
 
 
Metadona 
 
Tratamento de 
dependência química/ 
adição de opioides, 
evitar Síndrome da 
abstinência e 
bloquear os efeitos de 
euforia do consumo 
de opioides; 
 
Controle de dor aguda 
e crônica (em 
pacientes com câncer 
terminal); 
 
Utilizado em esquema 
de desmame. 
 
 
 
Longa duração de ação: tempo de ½ vida > 
24 horas; 
 
Início de ação lento; 
 
Bloqueio dos canais de potássio, receptores 
NMDA e 5-HT; 
 
Vias: oral (não tem pico) e injetável. 
 
 
 
- Prolongamento do 
intervalo QT  arritmia 
ventricular; 
- semelhantes à morfina, 
porém com menos euforia; 
- pode ocorrer acúmulo  
potencial de dependência. 
 
 
 
 
 
Fentanil/ Fentanila 
 
Anestesia (IV); 
 
Dor aguda; 
 
Dor crônica (adesivo 
– alta 
lipossolubilidade e 
potência); 
 
- pós-operatório 
imediato (espinhal). 
 
 
 
Ação curta: 1-2 horas; 
 
Alta lipossolubilidade; 
 
Vias: adesivo transdérmico (liberação 
prolongada – 72 horas), sublingual e IV. 
 
Alta potência. 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Semelhante à morfina; 
 
 
 
Remifentanil/ 
Remifentanila 
 
Indução ou 
manutenção da 
Anestesia (infusão 
IV)  inclusive 
intraoperatória 
durante processo de 
desbridamento. 
 
 
Via: infusão intravenosa; 
 
Tempo de ½ vida: 5 minutos  Início e 
recuperação rápidos. 
 
 
 
- depressão respiratória; 
Fármaco Uso Farmacocinética Efeitos adversos 
 
 
 
 
Heroína (diamorfina) 
 
 
 
 
 
Dor aguda e crônica 
 
Via: oral e injetável; 
 
Atua mais rápido que a morfina, em virtude 
de rápida penetração cerebral; 
 
Atua como pró-fármaco - desmetilação 
hepática em morfina (efeito analgésico) 
pela enzima CYP2D6. 
 
 
 
 
 
 
- Semelhante à morfina; 
 
 
 
 
Codeína 
 
 Receituário C1 
 
Tosse (antitussígeno) 
e diarreia 
(antidiarreico); 
 
Dor moderada/ leve 
 analgesia 
 
 
 
Administrada por via oral: bem absorvida; 
 
Atua como pró-fármaco - desmetilação 
hepática em morfina (efeito analgésico) 
pela enzima CYP2D6. 
 
 
 
 
- constipação intestinal; 
 
 
 
Tramadol 
 
 
 Receituário C1 
 
 
Não causa depressão 
respiratória; 
 
Dor aguda 
(principalmente pós-
operatória) e crônica 
moderada 
 
 
 
 
 
Vias: oral (bem absorvido) e IV; 
 
Tempo de ½ vida: 4-6 horas; 
 
 
 
 
- convulsões; 
- tontura; 
- prolongamento QT; 
- confusão mental; 
- inibe recaptação de 
monoaminas, receptação 
NOR e aumenta liberação 
de 5-HT. 
 
 
 
Buprenorfina 
 
Tratamento de 
manutenção com 
baixo risco de 
sobredose e abuso; 
 
Forte analgesia. 
 
Agonista parcial μ e antagonista κ; 
 
Ação longa duração (dissocia lentamente 
dos receptores). Normalmente associado a 
naltrexona (antagonista); 
 
Preparado sublingual. 
 
 
Sintomas de euforia mais 
discretos; 
 
Menos sinais e sintomas de 
abstinência em relação a 
outros opioides (também 
precipita sinais de 
abstinência). 
 
 
Nalbufina 
 
 
Analgésico efetivo 
 
 
 
Agonista parcial κ e antagonista μ 
 
 
Disforia psicológica 
indesejável. 
 
 
 
 
 
Naloxona 
 
Essencial para 
reverter quadros de 
parada/depressão 
respiratória e 
efeitos 
potencialmente fatais 
dos opioides, como 
reverter os efeitos 
analgésicos opioides 
durante o trabalho de 
parto sobre o recém-
nascido (RN). 
 
 
Antagonista opioide; 
 
Via parenteral (IV, IM e nasal); 
 
Bloqueia as ações dos peptídios opioides 
endógenos, bem como as dos fármacos 
semelhantes à morfina; 
 
Tempo de ½ vida curta (2-4 horas); rápido 
metabolismo no fígado; rápido início de 
ação. 
 
 
Precipita os sinais de 
abstinência em pacientes 
ou animais dependentes de 
morfina; 
 
Causa Hiperalgesia em 
condições de estresse e 
inflamação. 
 
 
 
Naltrexona 
 
Desintoxicação/ 
tratamento de 
dependentes de 
opioides; condições 
ambulatoriais. 
 
 
Antagonista opioide 
 
Vias: oral e implante subcutâneo de 
liberação lenta; + potente do que Naloxona; 
 
Tempo de ½ vida mais longa (cerca de 10 
horas); início de ação demorado. 
 
 
Superdosagem 
Tríade de sinais por intoxicação de opioides: 
 Letargia; 
 Pupilas puntiformes e; 
 Depressão respiratória. 
Sintomas clínicos secundários: hipotensão, 
convulsões (sobretudo crianças), hipotermia (pele 
úmida ou fria) e edema pulmonar. 
Tolerância 
 Resistência aos efeitos farmacológicos dos 
opioides  resultado da dessensibilização dos 
receptores; 
 Estende-se à maioria dos efeitos 
farmacológicos. Porém, quase não afeta 
efeitos de constipação intestinal e miose; 
 Necessário aumento de dose para promover 
analgesia. 
Dependência 
 Caracteriza-se por Síndrome de abstinência 
nítida; 
 Desenvolve por habituação cerebral e 
comportamental; 
 A síndrome se desenvolve após a retirada dos 
opioides após serem usados para alívio de dor 
durante dias ou semanas, com sintomas: om 
sintomas de agitação, coriza, diarreia, tremores 
e piloereção. 
 A retirada do opioide não pode ser abrupta, 
pois ocorre: aumento da irritabilidade, perda 
de peso, diarreia e vários padrões anômalos de 
comportamento, como estremecimentos do 
corpo (fibrilações musculares), contorções, 
saltos e sinais de agressividade; 
 Sinais menos intensos com retirada gradual de 
opioides; 
 Alterações fisiológicas: hiperexcitabilidade 
reflexa espinal (por via intratecal, por 
exemplo); ativação de via dopaminérgica 
mesolímbico; 
 Grupos de risco: usuários de heroína, 
profissionais de saúde e pacientes com dor 
crônica. 
Adição/ vício 
 É a busca patológica por recompensa e alívio; 
 Dependência física acompanhada de uso 
abusivo; 
 Características: 
o Desejo intenso (fissura); 
o Comprometimento do controle 
comportamental; 
o Incapacidade de abstinência consistente; 
Tratamento 
 Tratar superdosagem das outras drogas, caso 
se tenha usado mais de uma; 
 Assistência respiratória e às outras funções 
vitais; 
 Administração de Naloxona IV em casos de 
depressão respiratória por altas dosagens de 
opioides  efeito adverso: precipitação da 
síndrome de abstinência. 
Em razão da baixa capacidade de conjugação dos 
recém-nascidos, fármacos semelhantes à morfina 
têm duração de ação muito mais longa; como até 
mesmo pequeno grau de depressão respiratória 
pode ser arriscado, os congêneres da morfina não 
devem ser usados no período neonatal nem usados 
como analgésicos durante o parto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vício: dependência física mais 
pronunciada e a dependência psicológica 
(“desejo compulsivo”) é a força principal 
Desmame: processo de transição da 
ventilação artificial para a espontânea nos 
pacientes que permanecem em ventilação 
mecânica invasiva por tempo superior a 
24 horas.