Farmacologia dos Analgésicos Opioides

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Opioides – todas as substâncias naturais, semissintéticas ou sintéticos que reagem com os receptores opioides como 
agonista quer como antagonista. Ópio, extraído da papoula. 
Naturais Ópio, morfina (agonista mi), codeína 
Semissintético Heroína, oxicodona 
Sintético Metadona (risco cardiovascular), meperidina (convulsão), fentanil 
Agonista 
antagonista 
Buprenorfina 
Antagonistas puros Naloxona (efeito rápido, reversão de intoxicações), Naltrexona (usado no tratamento da 
dependência, uso off-label para obesidade). Usado em casos de intoxicações – tríade dos 
sinais de intoxicação: letargia ou coma, depressão respiratória e pupilas 
puntiformes/dilatadas. 
 
Definição: 
❖ Opioide – qualquer substância, endógena ou sintética, que produza efeitos semelhantes aos da morfina e que 
sejam bloqueados por antagonistas como a naloxona; 
❖ Opiáceos – compostos como a morfina e a codeína que são encontrados na papoula; 
❖ Analgésicos narcóticos – termo antigo para opioides, o termo narcótico refere-se a capacidade de induzir o 
sono. 
Tratamento da dor neuropática: antidepressivos tricíclicos 
(amitriptilina), fármacos como a duloxetina e venlafaxina IRSN, 
gabapentina e pregabalina, lidocaína – uso tópico e fármacos 
antiarrítmicos. 
❖ Semelhantes a morfina que reduzem a dor e induzem 
tolerância e dependência física; 
❖ Produzem a analgesia em decorrência da sua ação no cérebro, 
tronco encefálico, medula espinal e terminações periféricas 
dos neurônios aferentes primários. 
Classificados de acordo com sua potência (fracos e fortes), proporção 
entre efeitos agonistas e antagonistas (agonistas puros, agonistas-
antagonistas mistos e antagonistas) e em relação a suas ações (analgésico – dores intensas, moderadas/refratárias, 
antitussígenos e antidiarreicos). 
Opioides endógenos: moléculas que interagem com diferentes tipos de receptores 
❖ Encefalinas – ampla distribuição; 
❖ Endorfinas – SNC; 
❖ Dinorfinas – ampla distribuição 
Receptores: μ(mi), k(capa), d (delta), s(sigma), são receptores ligados à proteína G 
μ Analgesia supra-espinhal, depressão respiratória, euforia e dependência física. 
k Analgesia espinhal, miose, sedação e disforia. 
d Alterações no comportamento afetivo 
s Disforia, alucinações, estimulação vasomotora. 
 
Os receptores mi, são a maioria dos receptores analgésicos, possuem muita afinidade com opioides e tem ação em 
diferentes sistemas como constrição pupilar, supressão da tosse, diminuição do tônus e motilidade TGI. 
Escada analgésica da OMS 
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Mecanismo de ação: ligam-se a receptores acoplados a proteína G 
reduzindo a atividade da adenilato ciclase, reduzindo a condutância do 
cálcio pré-sináptico, o que resulta numa diminuição na liberação de 
neurotransmissor como o glutamato, facilitam abertura de canais de 
potássio (pós-sináptica), fechando assim os canais de sódio levando a uma 
hiperpolarização (não haverá exocitose de neurotransmissor). A maioria 
dos opioides são bem absorvidos, são biotransformados pelo fígado, 
excreção é principalmente através dos rins. A barreira hematoencefálica 
fetal e facilmente atravessada. 
Tramadol: inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da 
liberação de serotonina. Efeito antitussígeno, em geral não apresenta efeito 
depressor sobre o sistema respiratório, nem sobre a motilidade grastrointestinal. Convulsões podem ocorrer em pacientes com 
IRA devido a ação do metabolito da morfina, morfina-3-glicuronida. 
Locais de ação: 
❖ Medula espinal, em que os opioides atuam diretamente sobre os receptores nos terminais de neurônios 
sensoriais aferentes primários no corno dorsal da medula espinal inibindo a liberação da substância P. 
❖ Tálamo, em que opioides atuam em vias ascendentes para inibir diretamente a transmissão da dor da medula 
espinal para centros superiores do cérebro (via trato espinotalâmico e trato espinorreticular). 
❖ Área cinzenta periaquedutal do mesencéfalo e medula ventral rostral (núcleo da rafe magna), em que os 
opioides ativam neurônios inibitórios descendentes até a medula espinal, impedindo a transmissão da dor. 
❖ Os opioides também atuam sobre o córtex cerebral, a amígdala e o hipocampo diminuindo a reatividade 
emocional à dor (diminuindo a percepção de dor). 
Agentes opioides 
 Fenantrênicos Fenilepitilamidas Fenilpiperidinas 
Agonistas Fortes: 
Morfina, 
Pico de efeito em 20 minutos; 
Duração da ação por 4 horas; 
Depressão respiratória em doses 
terapêuticas; 
Hidromorfona, 
Oximorfona 
 
Leves: 
Codeína, 
Tratamento da diarreia, dispneia 
associada a edema pulmonar 
secundário e insuficiência aguda do 
ventrículo esquerdo; 
Dor moderada; 
Boa biodisponibilidade por VO; 
Pouca depressão respiratória; 
Frequentemente associados a outros 
analgésicos; 
Biotransformada em morfina; 
Oxicodona, 
Hidrocodona 
Fortes: 
Metadona 
Biotransformada em 
normeperidina que provoca 
convulsões; 
Prolongamento de QTc; 
Abstinência de outras drogas; 
Tratar dor difícil (ex. câncer); 
Longa duração de ação e 
metabolismo lento; 
 
 
 
 
 
Leves: 
Propoxifeno 
Fortes: 
Meperidina, 
Pico de efeito em 15 minutos; 
Duração da ação por 2-4 horas; 
Pode excitar o SNC (tremores, 
delirium); 
Metabolito pode causar 
convulsões (normeperidina); 
Midríase-taquicardia; 
Uso desencorajado. 
Fentanil 
Pico de efeito em 5 minutos; 
Duração da ação por 15 a 30 
minutos; 
Apenas uso parenteral; 
Pré-anestésica e para dor pré e 
pós-operatória; 
Patch; 
 
 
Leves: 
Difenoxilato 
Agonistas-
antagonistas 
Nalbufina 
Buprenorfina 
Agonista parcial – dissocia lentamente 
do receptor mi; 
Resistente a naloxona; 
Usada na desintoxicação de heroína; 
Em doses mais elevadas tem atividade 
antagonista no receptor μ 
 
Antagonistas Naloxona 
Má absorção oral, adm via intravenosa; 
Tratar overdose de opioides aguda; 
Pode ser necessária múltipla dosagem, 
por sua rápida ação; 
 
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Principais ações e efeitos colaterais: 
Efeitos centrais e periféricos 
Efeitos 
centrais 
(receptores μ) 
exemplo: 
tramadol – 
com exceções 
Analgesia - alteração da percepção da dor e da reação do paciente a esta dor. 
Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto. 
Sedação - sonolência e turvação da consciência 
Depressão respiratória - inibição dos mecanismos do tronco cerebral – centro respiratório 
Supressão da tosse - mais especificamente a codeína. 
Miose – pode ocorrer em doses terapêuticas. 
Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes músculos do tronco, interferindo na ventilação 
Náuseas e vômitos - ativação da zona desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral. 
Efeitos 
periféricos 
Trato Gastrointestinal 
 
• Efeitos constipantes: diminuição da motilidade do estômago e aumento do tônus, diminuição da produção 
de secreção gástrica. 
• Aumento do tônus do intestino delgado e espasmos periódicos. 
• Aumento do tônus do intestino grosso e diminuição das ondas propulsivas: constipação. 
Trato Biliar 
• Contração do músculo liso biliar, pode ocasionar cólicas biliares. 
Trato Genitourinário 
• Depressão da função renal (diminuição do fluxo plasmático renal) 
• Aumento do tônus do esfíncter uretral pode levar à retenção urinária. 
Útero 
• Prolongamento do trabalho de parto. 
Neuroendócrino 
• Estimulação da liberação do hormônio antidiurético, prolactina e somatotropina. 
 
Efeitos 
colaterais e 
adversos 
Depressão respiratória (ocorre em doses terapêuticas). 
Disforia paradoxal (crianças e mulheres). 
Pneumonia (↓ reflexo da tosse). Infecções 
Hipotensão (↓ centro vasomotor). 
Obstipação 
Retenção urinária – atenção aos pacientes com hiperplasia prostática. 
Alvimopan e o naloxegol são antagonistas do receptor que não atravessam a barreira 
hematencefálica. Bloqueiam náuseas, vômitos e constipação intestinal induzidos por opioides.Combinações analgésicas: 
❖ Codeína/acetamiofeno (paracetamol) 
❖ Codeína/aspirina 
❖ Hidrocodona/acetaminofeno 
❖ Oxicodona/acetaminofeno 
❖ Oxicodona/aspirina 
❖ Propoxifeno/aspirina 
Interação farmacológica: 
❖ Sedativo-hipnóticos: maior depressão do SNC, particularmente depressão respiratória; 
❖ Tranquilizantes antipsicóticos: sedação maior, efeitos variáveis sobre a depressão respiratória, acentuação 
dos efeitos cardiovasculares (ações muscarínicas e alfa-bloqueadoras); 
❖ Inibidores da MAO: contraindicação relativa a todos os analgésicos opioides pela elevada incidência de coma, 
hiperpirético e hipertensão. Contraindicação absoluta para meperidina. 
Mecanismo de reversão com a Naloxona: 
Os antagonistas opioides se ligam com alta afinidade aos receptores opioides, mas não ativam a resposta mediada 
pelo receptor, por isso reverte os efeitos dos agonistas opioides como morfina e a heroína. A naltrexona tem ações 
similares às da naloxona. Ela apresenta duração de ação mais longa do que a naloxona, e uma única dose oral de 
naltrexona bloqueia o efeito da heroína injetada por até 48 horas. 
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Síndrome da abstinência: A gravidade dos sintomas de abstinência ao opioide após suspensão abrupta de dosagens 
equivalentes de heroína, buprenorfina e metadona. A duração e gravidade varia de acordo com a droga. 
 
Questões para fixação do assunto: 
1. Qual o mecanismo de ação dos opiódes? 
 
2. Um homem de 25 anos de idade foi submetido à cirurgia de hérnia inguinal. No pós-operatório, ele recebe 
sulfato de morfina para a dor. A morfina produz analgesia por meio de qual das seguintes ações? 
 
a) Ativação de adenililciclase neuronal 
b) Aumento da liberação pré-sináptica de neurotransmissores 
c) Redução da condutância de potássio neuronal pós-sináptica 
d) Redução da condutância de cálcio neuronal pré-sináptica 
 
3. Qualdosseguintesagonistasdeopioidesnãoébiotransformadoemumagente ativo com atividade analgésica? 
 
a) Morfina 
b) Codeína 
c) Heroína 
d) Meperidina 
 
4. Prolongamento de QTc é um efeito adverso potencialmente fatal associado a qual opioide? 
 
a) Metadona 
b) Hidrocona 
c) Fentanila 
d) Morfina 
 
 
RESPOSTAS 
1. A ação dos opióides envolve mecanismos celulares inibitórios e sobre a medula espinal. Os 
três receptores opióides, por estarem acoplado a proteína Gi, atuam inibindo a adenilato ciclase, 
reduzindo, assim o AMPc intracelular e afetando a fosforilação das proteínas (não ativa proteína 
quinase). Os opióides também exercem efeito sobre os canais de potássio e de cálcio: abrem 
os canais de potássio, ocorrendo influxo deste íon e causando uma hiperpolarização da 
membrana, dificultando a sua excitação; fecham os canais de cálcio e, por isso, prejudicam a 
liberação de neurotransmissores, processo que depende da entrada do cálcio. No nível espinal, 
inibem a transmissão de impulsos nociceptivos através da substância P porque bloqueiam a sua 
liberação pelas terminações aferentes primárias nos neurônios do corno posterior. 
2. D 
3. D 
4. A