Analgésicos não opióides e opióides

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Condiçã� dolor��
“Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada
com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termos
deste tipo de dano”.
(International Association of the study of pain)
“Sedare dolorem opus divinum est”
(amenizar a dor é obra divina)
Hipócrates (400 a.C.),
→ somação de experiências prévias, mecanismos
neuropáticos, fatores sociais, culturais e ambientais,
fatores psicológicos e estímulos nociceptivos.
dor
➢ é a conseqüência perceptual final do
processamento neural de determinada
informação sensorial
➢ mecanismo: sobrevivência e proteção.
➢ auxílio no diagnóstico.
➢ diferentes tipos → diferentes fármacos.
➢ dor subjetiva: difícil de definir. Resposta de um
evento, como a sensação é experimentada.
→ estímulo: produz ≠ graus de dor ≠
indivíduos.
➢ incapacitante.
➢ nocicepção: transmissão e reconhecimento de
impulsos em resposta a um estímulo nocivo.
Existem pacientes que sentem dor considerável na ausência de
estímulos nocivos ou de inflamação ou lesão do sistema
nervoso. Essa dor disfuncional, como aquela observada na
cefaléia tensional, na fibromialgia ou na síndrome do intestino
irritável, resulta de uma função anormal do sistema nervoso.
dor na odontologia
➢ em todas as áreas odontológicas.
➢ causa: local.
➢ infecções dentais, cáries, doença periodontal,
aparelhos ortodônticos, próteses mal
adaptadas, doenças das estruturas orais (líquen
plano).
➢ tratamento: desconforto e dor.
➢ 17-26% da população tem algum tipo de dor
relacionada com os distúrbios orofaciais, sendo
que 7 -11% apresentam dor crônica.
Causas de dor orofacial e estruturas comprometidas
Causas locais Causas
neurológicas
Causas
psicogênicas
Causas
vasculares e
vizinhas
Lesão dente e
tecido susten-
tação.
Lesão mandi-
bular
Lesão glândula
salivar
Lesão de
faringe
Neuralgia do
trigêmeo
Neoplasia ma-
ligna trigêmeo
Neuralgia pós-
-herpética
Dor facial
atípica
Disestesia oral
Odontalgia atí-
pica
Disfunção tem-
poromandibular
Enxaqueca
Distúrbio nasofa-
ringe, olhos, pes-
coço, tórax.
→ Dor persistir por longo tempo (neuralgia do trigêmeo)
mesmo após a cura da lesão (membro fantasma), pode
ocorrer como consequência lesão cerebral ou nervosa.
Manifestações relacionadas a dor:
➢ componente psicológico: emoção, sofrimento
➢ ansiedade
➢ alterações PA
➢ depressão
➢ distúrbios do sono
➢ anorexia
➢ espasmos musculares
➢ experiência sensorial
→ dor rápida (percepção objetiva)
→ dor lenta (percepção subjetiva)
Respostas motoras:
➢ somáticas: reflexo de retirada, vocalização,
posição antiálgica.
➢ viscerais: sudorese, náuseas, vômitos.
Categorização da dor
➢ Temporal: aguda/crônica.
➢ Topográfica: localizada/generalizada.
➢ Intensidade: leve, moderada, severa.
➢ Periodicidade (contínua, intermitente,
esporádica).
➢ Fisiopatológica:
→ orgânica: causa conhecida, bem descrita e
localizada pelo paciente → responde a
terapêutica.
→ psicogênica: pouco definida, mal
localizada, produz constante desconforto:
sem alívio com analgésicos (eventos
emocionais).
Vias nervosas periféricas da dor
Dor é transmitida dos nociceptores periféricos à medula
por:
Fibras A-β:
➢ são mielínicas.
➢ fibras de condução rápida.
➢ respondem a baixo limiar de estímulo mecânico
(Ex. toque leve, vibração ou movimentação dos
pelos).
➢ fazem sinapse em neurônios do SNC localizados
no corno dorsal da medula espinal e nos
núcleos da coluna dorsal do tronco encefálico.
Fibras A-δ:
➢ são pouco mielinizadas.
➢ encontradas na pele e músculo.
➢ transmitem sinais de dor velocidade
intermediário, agudos e bem localizados.
➢ respondem a estímulos de frio, calor e
mecânicos de alta intensidade.
Fibras C:
➢ não mielinizadas (músculo, mesentério).
➢ conduzem o sinal da dor lentamente → dor
difusa.
➢ fazem sinapse na medula espinal e respondem,
tipicamente, de modo multimodal.
➢ são capazes de produzir potenciais de ação em
resposta ao calor, temperatura morna, estímulos
mecânicos intensos ou irritantes químicos
(nociceptores polimodais).
Algumas fibras C aferentes (denominadas fibras silenciosas) não podem
ser ativadas normalmente, porém tornam-se apenas responsivas
durante a inflamação. As fibras A e C terminam nas lâminas mais
superficiais do corno dorsal.
CATEGORIZAÇÃO DA DOR
Dor aguda
➢ curta duração (menos 3 meses).
➢ localizada e definida.
➢ geralmente enviada pelas fibras tipo A-δ.
➢ caráter inflamatório.
➢ Odonto: dentina exposta (estímulos ar, frio,
açúcar).
Dor crônica
➢ não reconhece o local exato, sendo difusa
(espasmo muscular).
➢ informação enviada por fibras aferentes do tipo
C.
➢ dura +6 meses, persiste mesmo sem processo
patológico.
➢ Hiperalgesia, alodinia, dor paradoxal.
➢ oncológica, não oncológica.
➢ Ex: odontalgia atípica, neuralgia diabética ou
pós-herpética, dor facial atípica, distúrbios
temporomandibulares, fibromialgia, etc.
➢ algumas patologias podem causar dano
irreversível.
Hiperalgesia: respostas dolorosas exageradas a estímulos
normalmente nocivos.
Alodinia: resposta dolorosa frente a um estímulo normalmente
não nocivo.
�siopatologi� d� dor
Nociceptores são neurônios sensoriais primárias (na
pele, músculos, órgãos) com capacidade de responder a
estimuos nocivos. São de alto limiar, uma vez que
necessitam de um forte estímulo capaz de lesar
potencialmente o tecido para a despolarização de suas
terminações nervosas. . Convertem um sinal/lesão em
sinal elétrico neuronal, o qual é transmitido para a
medula espinal (neurônios de ordem superior) e o
cérebro, em mecanismo fisiológico denominado
nocicepção.
1° estímulo.
2° condução até o SNC pelos
axônios dos neurônios
sensoriais aferentes primários,
seguindo o seu trajeto
inicialmente nos nervos
periféricos e, a seguir, nas
raízes dorsais que, em seguida,
fazem sinapse em neurônios no
corno dorsal da medula
espinal.
3° os neurônios de projeção
secundários transmitem a
informação ao tronco
encefálico e ao tálamo que, a
seguir, transmitem sinais ao
córtex, hipotálamo e sistema
límbico.
4° transmissão é modulada em
todos os níveis do sistema
nervoso por interneurônios
inibitórios e excitatórios
remotos e de circuito local → cérebro modula a dor.
Para que ocorra condução, os canais iônicos de
sódio regulados por voltagem devem converter a
despolarização da terminação periférica em potencial
de ação.
Via ascendente da dor (estimulatória)
Os potenciais de ação gerados nos aferentes
primários induzem a liberação de neurotransmissores
ao alcançarem suas terminações axônicas centrais no
corno dorsal da medula espinal. Os canais de cálcio
regulados por voltagem tipo-N desempenham um papel
significativo no controle dessa liberação de
transmissores das vesículas sinápticas.
A transmissão sináptica no corno dorsal, entre os
aferentes primários das fibras C e os neurônios de
projeção secundários, possui componentes rápidos e
lentos. O glutamato medeia a transmissão excitatória
rápida entre os neurônios sensoriais primários e
secundários. Os neuropeptídeos, como as taquicininas
(a substância P e o peptídeo relacionado com o gene da
calcitonina - CGRP) e outros neuromoduladores
sinápticos, incluindo a neurotrofina, o fator neurotrófico
derivado do cérebro (BDNF), são co-liberados com o
glutamato e produzem efeitos sinápticos mais lentos
através de sua ação sobre os receptores
metabotrópicos acoplados à proteína G e receptores de
tirosinocinases.
A função fisiológica dos neuropeptídios na
transmissão sináptica envolve respostas de sinalização
a estímulos de intensidade particularmente alta, visto
que a liberação das vesículas sinápticas contendo
neuropeptídios requer uma freqüência mais alta e
seqüências de potenciais de ação de duração mais
longa do que a liberação das vesículas contendo
glutamato.
➢ potencial de ação será conduzido até o córtex,
indivíduo toma consciência da dor → córtex
organiza uma nova despolarização: PA
descendente (retire o causador da dor)
Neurotransmissão no corno dorsal da medula espinal. Um potencial de
ação que se inicia da periferia ativa os canais de cálcio présinápticos
sensíveis à voltagem,resultando em influxo de cálcio e liberação
subseqüente das vesículas sinápticas. A seguir, os neurotransmissores
liberados (isto é, glutamato e neuropeptídios, como o peptídio
relacionado com o gene da calcitonina [CGRP] e a substância P) atuam
sobre receptores póssinápticos. A estimulação dos receptores de
glutamato ionotrópicos leva a uma despolarização pós-sináptica
rápida, enquanto a ativação de outros receptores moduladores medeia
uma despolarização mais lenta. A despolarização póssináptica, quando
suficiente, leva à produção de potencial de ação (geração de sinal) no
neurônio transmissor secundário.
Via descendente da dor (inibitória)
A transmissão sináptica na medula espinal é
regulada pelas ações interneurônios inibitórios locais e
projeções que descem do tronco encefálico para o
corno dorsal. Os principais neurotransmissores
inibitórios no corno dorsal da medula espinal são os
peptídeos opióides, a norepinefrina, a serotonina (5-HT),
a glicina e o GABA.
Os efeitos da sinalização dos receptores opióides
consistem em redução da condução de cálcio pré
sináptica, aumento da condutância pós-sináptica de
potássio e redução da atividade da adenil ciclase. A
primeira função impede a liberação pré-sináptica de
neurotransmissores; a segunda reduz as respostas
neuronais pós-sinápticas a neurotransmissores
excitatórios; e o papel fisiológico da última permanece
desconhecido.
Neurônio pré-sináptico:
➢ Norepinefrina: age em receptores pré-sinápticos
α2 (inibitórios), diminuindo a liberação de NT.
→ a ativação dos receptores 2-adrenérgicos abre os canais de potássio
pós-sinápticos, inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por
voltagem e também inibe a adenil ciclase. Devido à expressão tanto
pré-sináptica quanto pós-sináptica dos receptores 2-adrenérgicos, a
liberação de norepinefrina espinal pode reduzir a liberação das
vesículas pré-sinápticas e também diminuir a excitação pós sináptica.
➢ GABA: receptores GABAb; inibe a entrada de
Cálcio → diminui liberação NT.
Neurônio pós-sináptico:
➢ Norepinefrina.
➢ GABA: age receptor GABAb: abre canais de K e
no GABAa abre canais Cl. → Hiperpolarização →
↓ PA O impulso nervoso é bloqueado, reduz a
sensibilidade dor.
Regulação inibitória da neurotransmissão. A norepinefrina, o GABA e os
opióides liberados por neurônios inibitórios descendentes e/ou de
circuito local atuam em nível tanto pré-sináptico quanto pós-sináptico,
inibindo a neurotransmissão. A inibição pré-sináptica é mediada através
da atividade reduzida dos canais de cálcio sensíveis à voltagem,
enquanto a inibição pós-sináptica é mediada primariamente pelo
aumento do influxo de cloreto e efluxo de potássio.
Obs: A serotonina também é liberada na medula espinal por projeções
que descem do tronco encefálico. Esse neurotransmissor atua sobre
vários subtipos de receptores, que medeiam efeitos tanto excitatórios
quanto inibitórios sobre a nocicepção. O canal regulado pelo ligante
5-HT3 pode ser responsável pelas ações excitatórias da serotonina na
medula espinal; vários dos receptores de 5-HT acoplados à proteína G
podem mediar as ações inibitórias da 5-HT. Em vista desta
complexidade, o mecanismo do efeito analgésico ainda não está
totalmente elucidado. Os inibidores seletivos da recaptação de
serotonina foram testados no tratamento da dor, porém, de modo geral,
tiveram pouco efeito benéfico. Os inibidores seletivos da recaptação de
norepinefrina (NE) exercem uma ação analgésica, assim como os
inibidores duplos da recaptação de NE/5-HT, como a duloxetina.
Dor nociceptiva
➢ fibras nociceptoras sensoriais respondem a
estímulos comuns: mecânicos (lesão), térmicos
(menos 16ºC e acima 42ºC), químicos (cininas).
➢ o tratamento de primeira linha é com
medicação analgésica farmacológica, como
paracetamol, ibuprofeno e aspirina. Para dores
mais fortes, medicamentos prescritos, como
opióides, muitas vezes podem ajudar a fornecer
um alívio eficaz da dor. Esses medicamentos têm
mecanismos de ação diferentes, mas todos
ajudam a interromper a transmissão dos sinais
de dor dos nociceptores para o cérebro.
A sensibilização central, ocorrem quando a transmissão sináptica
repetitiva e habitualmente de alta intensidade ativa cascatas de
transdução de sinais intracelulares nos neurônios do corno dorsal que
intensificam a resposta a estímulos subsequentes. Receptores: AMPA,
NMDA e metabotrópicos de glutamato, receptor da substância P
(neurocinina) NK1 e o receptor de BDNF (neurotrofina) TrkB.
Dor inflamatória
➢ em circunstâncias nas quais há lesão tecidual e
inflamação, os estímulos nocivos provocam dor
mais intensa do que o normal, devido a um
aumento na excitabilidade do sistema
somatossensorial, e estímulos que normalmente
não causariam dor tornam-se dolorosos.
➢ diferentes mediadores químicos: sensibilizam os
nociceptores (polimodais, sensíveis a diferentes
tipos estímulos).
obs: prostaglandinas são encontradas em medula
espinhal e nos gânglios radiculares dorsais.
Dor neuropática
➢ a lesão nervosa provocada por doença ou
traumatismo, como nos casos de amputação, na
infecção pelo HIV, na infecção pelo vírus varicela
zoster (VZV), no tratamento citotóxico e no
diabetes, produz dor que persiste por muito
tempo após o desaparecimento da causa
desencadeante. Nessas condições, alterações
patológicas e algumas irreversíveis na estrutura
e na função do sistema nervoso produzem dor
intensa e intratável. Para esses pacientes, a dor
constitui mais uma patologia do que um
mecanismo de defesa fisiológico.
➢ relacionada a disfunção SNC ou periférica.
➢ lesão SN: Trauma, infecção, isquemia.
➢ dor influenciada por traços psicológicos,
experiência, ambiente e cultura.
➢ essas alterações são induzidas por
combinações de sinais positivos, como a
liberação de citocinas inflamatórias por
macrófagos e células de Schwann, e sinais
negativos, como a perda do suporte periférico
de fatores neurotróficos.
➢ expressão exagerada de canais de Na voltagem
dependente.
➢ pode ser melhorada, mas dificilmente tratada
por analgésicos comuns. O objetivo do
tratamento é aliviar a dor causada por danos
aos nervos. Na maioria dos casos, os
medicamentos analgésicos são incapazes de
fornecer um alívio eficaz e, em vez disso, os
próprios nervos devem ser direcionados. A
terapia de neuroestimulação é usada para
excitar o tecido nervoso no SNC, alterando a
condutividade dos nervos e muitas vezes
ajudando a aliviar os sintomas.
➢ Ex: carbamazepina para neuralgia do trigêmeo;
amitriptilina para neuropatia diabética e
neuralgia pós-herpética.
➢ queimação, ardor, ferroadas, choques.
Manej� terapêutic� d� dor
➢ identificar a origem da dor, bem como sua
intensidade.
➢ se possível, eliminar a dor com o tratamento
específico da condição indutora de dor.
➢ se o tratamento for sintomático, iniciar com
analgésicos menos potentes e com menores
efeitos adversos.
➢ em caso de dor intensa: analgésicos potentes.
➢ utilizar esquemas de administração
apropriados por tempo adequado.
➢ na vigência de falha terapêutica, utilizar doses
máximas do agente escolhido, antes de sua
substituição.
➢ monitorar efeitos adversos.
Escala analgeésica da OMS
➢ dor leve: analgésico ou AINE.
➢ dor moderada: opioides fracos + Analgésicos/
AINE.
➢ dor intensa: opioides fortes + Analgésicos/ AINE.
➢ dor muito intensa: procedimento intervenção +
opioides + analgésicos/ AINEs.
Ação Periférica
➢ Analgésicos, antipiréticos: Paracetamol,
Dipirona.
➢ AINEs: Ibuprofeno, Diclofenaco, Cetoprofeno,
Piroxicam, Cetorolaco.
Ação Central
Pela ativação da via descendente da dor, bloqueando a
passagem da dor.
➢ Opioides Fracos: Codeína, Tramadol,
Propoxifeno.
➢ Opióides Fortes: Morfina, Fentanil, Oxicodona,
Metadona, Buprenorfina.
Analgésic� nã� opióide�
➢ derivados do ácido salicílico: AAS
➢ derivados do p-aminofenol: paracetamol
➢ derivado da pirazolona: dipirona
➢ AINEs: ibuprofeno, cetorolaco Seleção:
Seleção
➢ ≠ farmacocinéticas que influenciam a
comodidade de esquemas terapêuticos.
➢ experiência do profissional.
➢ respostas positivas previamenteapresentadas
pelo paciente.
Analgesia preemptiva
➢ uso de analgésicos não-opióides pré- cirúrgico.
➢ antes do trauma tecidual reduz a dor
pós-operatória em pacientes.
➢ bloqueio da transmissão da dor antes da
incisão.
➢ ↓Hiperexcitabilidade reflexa neuronal medula
espinhal.
Analgesia preventiva
➢ analgésicos são administrados precocemente.
➢ uso antes que desapareça o efeito anestésico
local, mantém por curto prazo.
Condições odontológicas: pulpite, infecção apical,
osteíte localizada ou pericoronarite → analgésicos
são coadjuvantes, com uso temporário. Manejo mais
efetivo (drenagem, tratamento antiinfeccioso,
restauração).
AINEs
→ inibição reversível das enzimas COXs.
→ PG: ↑ sensibilidade (↓ limiar de ativação) nas
terminações periféricas dos neurônios nociceptores
aferentes primários.
➢ evitam a sensibilização (hiperalgesia primária)
dos receptores de dor periféricos e também
produzem analgesia.
➢ ↓ recrutamento dos leucócitos e,
consequentemente, a produção de mediadores
inflamatórios derivados dos leucócitos.
➢ atravessam a barreira hematoencefálica
impedindo a produção de PG que atuam como
neuromoduladores produtores de dor no corno
dorsal da medula espinal.
➢ Ibuprofeno, Naproxeno, Diclofenaco e
Cetorolaco (dor moderada a intensa).
Paracetamol
➢ Analgésico e antipirético, com pouco efeito
antiinflamatório.
➢ contraindicado em portadores de hepatopatias.
➢ uso em crianças substituindo AAS (síndrome
reye).
➢ poucos efeitos adversos, sendo os presentes
comumente associados a outros analgésicos.
Farmacocinética:
➢ rapidamente absorvido TGI, efeito 1º passagem:
metabólitos ativo e inativo.
Doses altas (+7g/dia: lesão hepática)
➢ Antídoto: acetilcisteína (NAC)
➢ Etanol agrava o risco de lesão hepática.
Mecanismo de ação:
➢ baseia-se na ativação indireta de receptores
CB1 do sistema canabinóide.
➢ amina primária é desacetilada, formando
N-araquidonoilfenolamina agonista dos
receptores TRPV1 e receptores canabinoides CB1
(acoplados a proteína G).
➢ Eleva o limiar do estímulo doloroso → muito
usado em exodontias.
Dipirona
Efeito analgésico:
→ devido a depressão direta da atividade nociceptora.
→ ↓ hiperalgesia: bloqueia a entrada Ca e ↓ AMPc nas
terminações nervosas, e possível efeito receptores CB1.
➢ uso: dor pós-operatória, cólica renal, dor
oncológica, enxaqueca, febre.
➢ alta biodisponibilidade (t1/2 7 h).
➢ Biotransformação: 4-N-metilaminoantipirina
(MAA): ativo
Efeitos adversos:
➢ náuseas, vômito e sonolência.
➢ queda abrupta de PA (IV rápida).
➢ anemia hemolítica, anemia aplásica.
➢ anafilaxia, reações cutâneas, agranulocitose
(rara).
Cetorolado
➢ Anti-inflamatório moderadamente eficaz,
analgésico potente.
➢ como alternativa pós-operatória para evitar
analgésico opioide.
➢ uso limitado a até 5 dias (dor aguda), IM, IV ou
VO.
➢ doses: VO (10-20mg, a cada 6h), IV (15-30mg), IM
(30-60mg/6h).
➢ efeitos adversos: GI, tontura, sonolência, cefaléia.
➢ atinge pico sérico em 30 a 60 minutos e tem
meia-vida de 4–6 horas.
Em Odontologia:
➢ Cirurgia óssea ou periodontal e abordagem
endodônticas Impactação do 3º molar.
Antidepressivos
➢ terapia adjuvante, dor crônica.
➢ ação analgésica: ↓ sensibilização central.
➢ alívio dor: 2- 8 semanas.
Antidepressivos tricíclicos:
➢ bloqueio dos canais de Na e ↑ NE e 5- HT
(antinociceptivas).
➢ ex: amitriptilina, nortriptilina e imipramina.
Venlafaxina e duloxetina:
➢ são inibidores duplos da recaptação de NE e
5-HT e uma ação fraca sobre a recaptação de
dopamina.
➢ ação antidepressiva e analgésica.
➢ uso na dor neuropática e fibromialgia.
Relaxantes musculares
Dor miofacial: ↑ tônus músculos mastigatórios,
inflamação local.
Baclofeno:
➢ dor miofacial DTM, bruxismo, artrite, neuralgia
do trigêmio.
➢ dose: 30-80 mg/dose dia Bloqueio receptor
GABAb.
Ciclobenzaprina:
➢ dor miofacial DTM, bruxismo, artrite.
➢ 5-10mg até 4x dia.
➢ bloqueio receptor 5-HT2.
Carisoprodol:
➢ dor miofascial DTM, bruxismo (associado
paracetamol).
➢ 125-150 até 4x dia.
Anticonvulsivante
→ uso em terapias de excitabilidade celular excessiva.
→Gabapentina, pregabalina, lamotrigina e
carbamazepina.
Gabapentina:
➢ atua nos canais de cálcio dependentes de
voltagem.
➢ uso na neuropatia diabética e neuralgia do
trigêmeo e dor pós-operatória. → dor crônica
➢ um problema relacionado, é o fato de a sua
biodisponibilidade oral não ser previsível nem
linear; alguns pacientes necessitam de uma
dose 10 vezes maior do fármaco do que outros
para obter um efeito semelhante.
➢ efeitos adversos: tontura, sonolência, confusão e
ataxia.
Pregabalina:
➢ efeito analgésico semelhante ao da
gabapentina na dor neuropática e fibromialgia.
➢ mais potente, com ação mais rápida e
biodisponibilidade mais previsível →
considerando a gabapentina.
➢ efeito adverso: euforia, e no SNC, semelhante ao
gabapentina.
Carbamazepina:
➢ atua por bloqueio dos canais de sódio.
➢ uso na neuralgia do trigêmeo.
➢ efeitos adversos relativamente alto.
Lamotrigina:
➢ atua por bloqueio dos canais de sódio.
➢ uso neuropatia, acidente vascular encefálico,
esclerose múltipla e dor do membro fantasma.
➢ elevada incidência de reações cutâneas.
Consideraçõe� finai�
➢ doses convencionais de analgésicos
não-opióides produzem um efeito máximo, o
aumento da dose não determina analgesia
adicional (toxicidade).
➢ falha no tratamento: substituir por analgésico
de outra subclasse.
➢ nas dores moderadas não-responsivas, a
alternativa de acrescentar opioides fracos deve
ser considerada (codeína).
➢ reações idiossincrásicas AAS: sensibilidade
individual.
➢ cafeína: coadjuvante analgésico fraco.
Evidências de maior efeito de AAS e
paracetamol, quando associado a 65mg de
cafeína (discutível).
➢ não associar dois analgésicos não-opióides:
competem pela ligação a proteínas plasmáticas.
Sem efeito analgésico adicional e aumento da
incidência de efeitos adversos GI.
➢ alívio da dor odontológica: melhora
desempenho funcional (mastigação, articulação,
abertura da boca).
➢ ↓ espasmos musculares, desaparecimento de
posturas antálgicas e de outras manifestações
dependentes de localização e intensidade da
dor.
➢ dor crônica: aumento de bem-estar,
↓deterioração física, manutenção de
desempenho funcional, familiar e social e
desaparecimento de sintomas relacionados à
dor, como ansiedade, irritabilidade, depressão e
distúrbios do sono.
➢ após a exodontia de terceiro molar impactado, a
dor atinge intensidades de moderada a intensa
em torno de 5 h, e deve diminuir em 3 a 5 dias.
Resumo dos locais de ação das principais classes de fármacos
utilizados no manejo da dor. Os analgésicos têm participação
direcionada para diversas etapas na percepção da dor, desde o início
de um estímulo de dor até a percepção central dessa dor. Os AINE
modulam a despolarização da membrana inicial (transdução de sinais)
em resposta a um estímulo periférico. Os bloqueadores dos canais de
sódio diminuem a condução do potencial de ação nas fibras
nociceptivas. Os opióides, os antidepressivos, os AINE, os
anticonvulsivantes e os agonistas 2-adrenérgicos modulam a
transmissão da sensação da dor na medula espinal, diminuindo o sinal
transmitido das vias de dor periféricas para centrais. Os opióides
também modulam a percepção central de estímulos dolorosos. Os
múltiplos locais de ação dos analgésicos permitem o uso de uma
abordagem combinada de fármacos no manejo da dor. Por exemplo, a
dor moderada é freqüentemente tratada com associações de opióides e
AINE. Como esses fármacos apresentam diferentes mecanismos e locais
de ação, a combinação dos fármacos é mais efetiva do que o uso
isolado de apenas um fármaco.
Analgésic� opióide�
Ópio
➢ papoula (Papaver somniferum): contém morfina
e outros alcalóides relacionados.
➢ aspecto histórico: uso com finalidades sociais e
medicinais.
➢ exsudato leitoso da cápsulas imaturas.
A morfina é obtida do ópio ou extraída da palha das papoulas. O ópio
em pó contém vários alcaloides, dos quais apenas uns poucos — a
morfina, a codeína e a papaverina — têm utilidade clínica. Esses
alcaloidespodem ser divididos em duas classes químicas distintas, os
fenantrenos e as benzilisoquinolinas. Os principais fenantrenos são a
morfina (que constitui 10% do ópio), a codeína (0,5%) e a tebaína (0,2%). As
principais benzilisoquinolinas são a papaverina (1%) e a noscapina (6%).
Alguns derivados semissindéticos são produzidos por modificações
relativamente simples da morfina ou da tebaína.
➢ 300 a.c. 1º citação da seiva extraída.
➢ médicos usavam ópio para o tratamento
diarreia.
➢ 1805 morfina foi isolada e descrita.
➢ Grã-Bretanha: “tintura de láudano”.
➢ uso: religioso, médico, recreativo.
Terminologia
➢ Opiáceos: compostos estruturalmente
relacionados a morfina e a codeína, que são
encontrados na papoula. (natural)
➢ Opioide: qualquer substância, endógena ou
sintética, que produz efeitos semelhantes aos
da morfina e que interagem com receptores
opióides.
➢ Endorfina: é usado como sinônimo de peptídeos
opióides endógenos, mas também se refere a
um opióide endógeno específico.
➢ Analgésicos narcóticos: termo antigo para
opioides; o termo narcótico refere-se à
capacidade de induzir o sono. Substância
capaz de causar adicção.
→ Morphium: Deus grego do sono.
Uso clínico dos nalgésicos opioides
Dor crônica intensa ou dores moderadas não
responsivas:
➢ limitação: tolerância e dependência.
➢ dores moderadas (dente, esquelética, lesão
tecido moles): associação de opióides (codeína e
propoxifeno) e analgésicos não-opióides.
Exemplos uso de fármacos opióides:
➢ analgesia UTI: fentanil, morfina
➢ controle dores crônicas: codeína + AINE, morfina
➢ tratamento de abstinência de opióides:
metadona
➢ medicação pré-anestésica: morfina e
meperidina
➢ tratamento de tremores pré-operatórios:
meperidina
➢ tosse e diarreia: codeína
Receptores opióides
→ μ, δ, к, ORL1: receptores acoplados à proteína G
(Gi/Go).
Localização:
➢ Regiões cerebrais (sensorial, límbica,
hipotalâmica, cinzenta)
➢ Medula espinal
➢ Terminais nervosos do TGI e da bexiga (controle
motilidade)
➢ Inflamação: aumento de receptores opióides em
tecidos periféricos.
➢ Células imunológicas: linfócitos, macrófagos e
monócitos.
Obs: os principais efeitos farmacológicos da morfina
(analgesia): mediados pelo receptor μ.
➢ na terminação pré-sináptica, a ativação do
receptor opióide µ diminui o influxo de Ca2+.
➢ a ativação dos receptores opióides µ
pós-sinápticos aumenta a condutância do K+ e
diminui, portanto, a resposta pós-sináptica à
neurotransmissão excitatória.
Mecanismo de ação dos opióides
➢ ativação do receptor opióide (pré): inibe AC:
↓ AMPc ↓ influxo de Ca, ↓ liberação NT excitatórios
➢ ativação do receptor opióide (pós):
↓a excitabilidade neuronal (↑ condutância ao K+ causa
hiperpolarização da membrana) e ↓ resposta do
neurônio aos NT excitatórios
Agonista e antagonista
→ variam a especificidade para receptores e sua
eficácia nos diferentes tipos de receptor.
→ alguns opióides atuam como agonistas ou agonistas
parciais ou antagonistas.
Agonistas totais
➢ acentuada afinidade pelos receptores μ e, em
geral, afinidade mais baixa pelos sítios δ e к.
➢ Ex: metadono
Agonistas parciais
➢ Morfina: agonista parcial nos receptores
opioides μ.
➢ Codeína e o dextropropoxifeno algumas vezes
são denominados agonistas fracos, pois seus
efeitos são menores que os da morfina.
Mistos de agonistas-antagonistas
➢ Nalorfina e pentazocina: combinam grau de
atividade к agonista e μ antagonista (ou fraca
atividade agonista parcial).
➢ a maioria dos fármacos neste grupo tende a
causar disforia, e não euforia, provavelmente
por atuar no receptor к.
Antagonistas
➢ bloqueiam os efeitos dos opióides.
➢ Naloxona e naltrexona.
Ação farmacológica
Analgesia
Indicação:
➢ dor aguda (moderada-intensa).
➢ dor crônica (risco de tolerância e dependência).
1. Redução da transmissão medular de impulsos
periféricos;
2. Reforço de sistemas inibitórios
Ativa via descendente (inibitória)
➢ Dores agudas e crônicas (lesão tecidual,
inflamação ou crescimento tumoral).
➢ pouco eficaz na dor neuropática.
Interferência na interpretação afetiva da dor:
➢ altera a resposta cognitiva e emocional a dor
(sistema límbico e córtex) → diminui a resposta
neuroendócrina.
➢ Antinociceptiva (↓ sensação dolorosa), a morfina
também reduz o componente afetivo da dor.
➢ Isto reflete sua ação supraespinal,
possivelmente ao nível do sistema límbico
(envolvido no efeito produtor de euforia).
Euforia
➢ mediada através dos receptores μ enquanto a
ativação dos receptores к produz disforia e
alucinações.
➢ sensação de contentamento e bem-estar.
➢ reduz agitação e a ansiedade associadas a
dor/trauma.
➢ alguns pacientes podem não apresentar euforia.
➢ fármacos opióides variam no grau de euforia
que produzem.
Vias responsáveis pelas propriedades
gratificantes dos opióides
- Opióides causam euforia, sensação de bem-estar
- Via dopaminérgica
- Comportamento recompensa
- ↓ excitabilidade e a liberação do NT.
- Inibição neurônios GABAérgicos (GABA)
- Aumento estímulos
Efeitos sobre o SNC
➢ exposição prolongada aos opioides pode,
paradoxalmente induzir o estado de
hiperalgesia (↑da intensidade da dor associada
a estímulo nocivo leve) no qual podem ocorrer
sensação de dor ou alodinia (dor provocada por
estímulo não nocivo).
➢ mecanismos: envolvimento da PKC e da ativação
dos receptores NMDA
Depressão respiratória
➢ mediada por receptores μ.
➢ é o efeito adverso mais problemático desses
fármacos e, diferentemente daquele causado
por depressores gerais do SNC, ocorre em doses
terapêuticas.
➢ agem no centro de controle respiratório bulbar,
↓resposta respiratória ao CO2 → apneia
➢ depressores do SNC: potencializam depressão
induzida por opioides.
Os opiáceos deprimem todos os componentes da atividade respiratória
(frequência, volume por minuto e volume corrente) e causam respiração
irregular e aperiódica. A redução do volume respiratório é atribuída
basicamente à diminuição da frequência respiratória; com as doses
tóxicas dos opioides, a frequência pode diminuir para 3-4 respirações
por minuto. Desse modo, os opioides devem ser utilizados com cautela
em pacientes com asma, DPOC, cor pulmonar, reserva respiratória
reduzida, depressão respiratória preexistente, hipóxia ou hipercapnia
para evitar apneia secundária à redução do estímulo respiratório, que
se superpõe ao aumento da resistência nas vias respiratórias.
A depressão respiratória causada por qualquer agonista opiáceo pode
ser revertida prontamente pela administração de um antagonista
opioide. No paciente sonolento, a reversão da sonolência com o uso de
um antagonista opioide é considerada um sinal de que o problema era
causado pelo opiáceo. É importante lembrar que a maioria dos
antagonistas opiáceos tem duração de ação relativamente curta, em
comparação com um agonista como a morfina ou a metadona; desse
modo, a “renarcotização” pode ocorrer se o paciente não for mantido
em observação.
Constrição pupilar (miose)
➢ causada por estimulação do núcleo do nervo
oculomotor mediada pelos receptores μ e к.
(constrição pupila)
➢ pupilas puntiformes são características
importantes para diagnóstico na intoxicação
por opióides.
Depressão do reflexo da tosse
➢ codeína suprime a tosse em doses
subanalgésicas, como efeito adverso se tem a
constipação.
➢ deprime o reflexo da tosse, em parte por um
efeito direto sobre o centro bulbar da tosse.
➢ a tosse é um reflexo protetor desencadeado
pela estimulação das vias respiratórias e
consiste na expulsão rápida do ar contra a glote
transitoriamente fechada.
Náuseas e vômitos
➢ até 40% dos pacientes em uso de morfina.
➢ estimulação direta da zona quimiorreceptora do
gatilho emético situado na área postrema do
bulbo.
Efeitos no TGI
➢ Cerca de 40 a 95% dos pacientes tratados com
opioides desenvolvem constipação e alterações
da função intestinal. Os receptores opioides
estão profusamente distribuídos nos neurônios
entéricos entre os plexos miontérico e
submucoso e em várias células secretoras.
➢ ↑ o tônus e ↓a motilidade em muitas partes do
sistema GI → constipação.➢ ação é mediada através do plexo nervoso
intramural e parcialmente pela ação central.
A morfina aumenta a contração tônica da musculatura do antro e do
segmento proximal do duodeno e reduz o tônus em repouso da
musculatura do reservatório gástrico e, deste modo, prolonga o tempo
de esvaziamento gástrico e aumenta a probabilidade de ocorrer refluxo
esofágico. A passagem do conteúdo gástrico pelo duodeno pode ser
retardada em até 12 h e a absorção dos fármacos administrados por via
oral também é mais lenta. A morfina e outros agonistas geralmente
diminuem a secreção de ácido clorídrico. A morfina diminui a atividade
propulsora dos intestinos delgado e grosso e reduz as secreções
intestinais. Os agonistas opiáceos suprimem a inibição rítmica do tônus
muscular, causando aumentos concomitantes do tônus basal da
musculatura lisa dos intestinos delgado e grosso. Isso aumenta a
amplitude das contrações fásicas, que não são propulsoras. A taxa
reduzida de trânsito do conteúdo intestinal, somada à redução das
secreções intestinais, aumenta a absorção de água e a viscosidade do
conteúdo intestinal e causa constipação. Os opioides atuam por meio
dos receptores µδ desses neurônios secretomotores e inibem sua
atividade excitatória dos enterócitos e, deste modo, reduzem a secreção
intestinal.
Sistema cardiovascular
➢ doses terapêuticas não altera PA, frequência e
ritmo cardíaco.
➢ pode ocorrer vasodilatação periférica: inibição
dos reflexos barorreceptores. Portanto, quando
os pacientes deitados põem-se de pé, podem
ocorrer hipotensão ortostática e síncope.
➢ Morfina provoca liberação de histamina pelos
mastócitos, → vasodilatação; este efeito é
revertido pela naloxona e bloqueado apenas em
parte pelos antagonistas H1
➢ Histamina: urticária e prurido no local da
injeção, ou efeitos sistêmicos: broncoconstrição
e hipotensão → Fentanil não produz esse efeito.
A morfina pode produzir seu bem conhecido efeito terapêutico no
tratamento da angina de peito e do infarto agudo do miocárdio pela
diminuição da pré-carga, do inotropismo e do cronotropismo, alterando
favoravelmente os determinantes do consumo miocárdico de O2.
Estudos demonstraram que a morfina produz efeitos cardioprotetores.
Esse fármaco pode mimetizar o fenômeno de pré-condicionamento
isquêmico, no qual um breve episódio isquêmico paradoxalmente
protege o coração contra a isquemia adicional. Esse efeito parece ser
mediado por receptores que sinalizam por meio de um canal de K+
mitocondrial sensível ao ATP nos miócitos cardíacos; o efeito também é
produzido por outras GPCRs que sinalizam através da Gi. Os opioides
semelhantes à morfina devem ser usados com cautela nos pacientes
com redução do volume sanguíneo, pois podem agravar o choque
hipovolêmico. A morfina deve ser usada com muito cuidado em
pacientes com cor pulmonar; existem relatos de mortes ocorridas
depois do uso das doses terapêuticas habituais. O uso simultâneo de
certas fenotiazinas pode aumentar o risco de hipotensão induzida por
morfina.
Tônus motor
➢ doses altas de opióides (ex. indução da
anestesia) causam rigidez muscular.
➢ tremores suaves até espasmos generalizados.
➢ comum em doentes terminais tratados com
doses altas.
➢ a hipertonia motora e a rigidez muscular são
revertidas pelos antagonistas dos opiáceos.
Outras ações
➢ podem ocorrer espasmos uterinos, da bexiga e
dos ureteres.
➢ Neuroendócrinos: através dos receptores no
eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HPSR)
ocorre bloqueio de alguns hormônios, como
cortisol, testosterona.
➢ os opióides alteram o ponto de equilíbrio dos
mecanismos termorreguladores hipotalâmicos,
assim a temperatura corporal em geral diminui
ligeiramente.
➢ as doses terapêuticas de morfina causam
dilatação dos vasos sanguíneos cutâneos. A
pele da face, do pescoço e da parte superior do
tórax frequentemente se torna ruborizada.
➢ modulam a função imunológica por efeitos
diretos nas células do sistema imune e
indiretamente por mecanismos neuronais
mediados centralmente.
morfina
➢ uso dor intensa.
➢ dor crônica intensa (ajustar dose para cada
paciente).
➢ Nos adultos, a duração da analgesia produzida
pela morfina aumenta progressivamente com a
idade; contudo, o grau de analgesia obtida com
determinada dose pouco se altera.
➢ analgesia para o paciente com ventilação
mecânica.
➢ efeitos adversos: depressão respiratória,
hipotensão, confusão, constipação, náuseas,
vômitos, tontura, cefaleia, prurido.
➢ VO, R, IM, IV, SC, AI, SL.
Absorção
➢ uso VO, parenteral (IV).
➢ VO: intenso metabolismo de 1º passagem
(maiores doses); comprimido de liberação lenta.
➢ tempo ½ vida: 3-4 h
➢ circulação êntero-hepática.
As preparações orais de liberação controlada são comercializadas para
reduzir o número de doses diárias necessárias para produzir analgesia.
Essas formulações contêm uma alta dose de opióide a ser liberada no
decorrer de 12-24 horas. Infelizmente, pelo fato de conterem altas doses
e serem amplamente utilizadas, as formulações de liberação
prolongada têm sido associadas a um alto potencial de abuso,
sobretudo quando são ilegalmente reformuladas para liberar de uma
vez a dose inteira, em lugar de fazê-lo no decorrer de várias horas.
A heroína (diacetilmorfina) é rapidamente hidrolisada em
6-monoacetilmorfina (6-MAM) que, por sua vez, é hidrolisada em morfina.
A heroína e a 6-MAM são mais lipossolúveis que a morfina e entram
facilmente no cérebro. Algumas evidências sugerem que a morfina e a
6-MAM sejam responsáveis pelas ações farmacológicas da heroína. Essa
droga é excretada principalmente na urina, em sua maior parte como
morfina livre e conjugada.
Distribuição
➢ ligação a proteínas plasmáticas, variável
afinidade.
➢ reservatório na musculatura esquelética.
➢ boa distribuição: BHE, placenta: Síndrome de
Abstinência em RN.
Metabolismo
➢ metabolização no fígado.
➢ metabólitos polares, excreção renal.
➢ Morfina é conjugada com ácido glicurônico no
fígado, formando dois metabólitos principais:
morfina-6-glicuronídeo (analgésico/ativo) e
morfina-3-glicuronídeo (sem ação analgésica).
➢ é hidrofílica e, por esta razão, quantidades
proporcionalmente menores do fármaco
conseguem entrar no SNC, em comparação com
os opioides mais lipofílicos.
➢ Excreção: renal.
Embora as doses únicas de morfina sejam bem toleradas, o metabólito
ativo, a morfina-6-glicuronídeo, pode acumular-se com a administração
continuada e os sintomas de overdose opioide podem ocorrer. Esse
metabólito também se acumula durante a administração repetida de
codeína aos pacientes com disfunção renal.
codeína
➢ bem absorvida (VO), com disponibilidade oral
consideravelmente maior do que a morfina.
➢ uso devido aos efeitos antitussígeno (supressor
da tosse), baixa potência analgésica (dor de
cabeça, costas), antidiarréico, não induz euforia,
constipação intensa.
➢ considerável metabolismo de 1º passagem.
➢ efeito teto de 60-90 mg a cada 4 h
➢ tem afinidade excepcionalmente baixa pelos
receptores opióides e seu efeito analgésico é
atribuído à sua conversão em morfina. Contudo,
as ações antitussígenas da codeína podem
envolver receptores diferentes que se ligam à
própria codeína, que é utilizada comumente no
tratamento da tosse. A meia-vida da codeína no
plasma é de 2-4 h.
➢ atua como pró-fármaco: metabolizada em
morfina e outros opioides ativos.
➢ Tylex 7,5/30mg: 500mg de paracetamol + 30 mg
codeína.
➢ Codaten: associado ao diclofenaco de sódio.
Os polimorfismos genéticos nas enzimas P450 2D6 e P450 3A4 do
citocromo P450, que são responsáveis pela desmetilação da codeína,
podem determinar variações individuais na resposta ao tratamento
com codeína. Os compostos semi-sintéticos oxicodona e hidrocodona
são análogos da codeína mais efetivos, que também estão disponíveis
por via oral e são amplamente utilizados, muitas vezes em combinação
com acetaminofeno. Outros polimorfismos (p. ex., genótipo CYP2D6*2x2)
podem resultar no metabolismo ultrarrápido e, deste modo, aumentar a
sensibilidade aos efeitos da codeína em razão dos níveis séricos mais
altos que os níveisséricos esperados de morfina. Desse modo, é
importante considerar a possibilidade de um polimorfismo das enzimas
metabólicas em qualquer paciente que apresente efeitos tóxicos ou não
consiga analgesia adequada com a codeína ou outros pró-fármacos
opioides (p. ex., hidrocodona e oxicodona).
propoxifeno
➢ (ou dextropropoxifeno) ↓ atividade analgésica.
➢ estruturalmente relacionado com a metadona.
➢ menos seletivo que a morfina, liga-se receptores
opióides µ.
➢ incidência de efeitos adversos é semelhante a
codeína.
➢ uso doses 90-120 mg na VO.
➢ as combinações de propoxifeno e ácido
acetilsalicílico, bem como de codeína com ácido
acetilsalicílico, produzem níveis mais altos de
analgesia que se fosse administrado apenas um
dos fármacos: Cloridrato de propoxifeno + AAS
Sinergia e Codeína + paracetamol → sinergia
A European Medicines Agency concluiu que os benefícios do
dextropropoxifeno não superam os riscos, que os fármacos contendo
dextropropoxifeno são analgésicos fracos com índice terapêutico
exíguo e pouca eficácia no tratamento da dor; e que as combinações de
paracetamol com dextropropoxifeno não são mais eficazes que as
preparações que contêm apenas paracetamol. Por essa razão, esse
órgão recomendou a suspensão gradativa da autorização para
comercialização na União Europeia. Nos EUA, o FDA solicitou que as
empresas retirem voluntariamente do mercado os produtos contendo
propoxifeno, em vista das preocupações quanto aos efeitos
cardiotóxicos do fármaco em doses terapêuticas.
tramadol
➢ usado como analgésico para dor
pós-operatória, dor neuropática.
➢ VO, IM ou IV para dor moderada a intensa.
➢ agonista fraco nos receptores μ e age inibindo a
recaptação de NA e 5-HT.
➢ reações adversas: reações anafiláticas, tontura,
convulsões.
➢ potência analgésica 5-10 x menor que a morfina.
➢ 100-300mg/dose diária.
➢ no tratamento das dores brandas a moderadas,
o tramadol é tão eficaz quanto a morfina ou a
meperidina. Contudo, para o tratamento das
dores graves ou crônicas, o tramadol é menos
eficaz. O tramadol é tão eficaz quanto à
meperidina no tratamento da dor do trabalho
de parto e pode causar menos depressão
respiratória neonatal.
Associação: analgésicos opióides codeína e
propoxifeno) e AAS ou paracetamol
➢ combinação de agentes com mecanismos e
sítios diferentes de ação, analgesia maior se
comparar com cada fármaco isolado.
➢ uso de doses menores de cada agente.
➢ menor toxicidade.
➢ diferente perfil de efeitos adversos.
➢ sem vantagem em uso de dor leve.
→ Fosfato de codeína + paracetamol (uso oral de 30
mg+ 500 mg, a cada 4 horas);
→ Fosfato de codeína + diclofenaco sódico (uso oral
de 50 mg+ 50 mg, a cada 8 horas);
→ Napsilato De dextropropoxifeno + ácido
acetilsalicílico (uso oral de 50 mg+ 325 mg, a cada 4
horas);
→ Tramadol+ paracetamol(uso oral de 37,5 mg+ 325
mg, a cada 4 ou 6 horas).
fentanil
➢ agonista sintético.
➢ ação curta e alta potência (100x).
➢ ações semelhantes às da morfina, porém com
início mais rápido (dor intensa) e menos
duradoura (T½ 1-2h).
➢ uso na anestesia (IV).
➢ dor crônica: TD
➢ como a fentanila não é bem absorvida pelo
trato GI, a melhor absorção ocorre por via bucal.
oxicodona
➢ tratamento de dor aguda e crônica.
➢ uso em associação com não opioides.
➢ VO liberação lenta.
➢ “fármaco de abuso”.
Em virtude de sua alta lipofilicidade, o fentanil é biodisponível através
de diversas vias peculiares. Por exemplo, o fentanil foi formulado em
pastilhas para administração trasmucosa bucal, que é particularmente
valiosa para evitar o tratamento parenteral em pacientes pediátricos. O
fentanil também pode ser administrado por via transdérmica, na forma
de disco que libera lentamente o fármaco, proporcionando analgesia
sistêmica de ação longa. O alfentanil, que é ainda mais potente do que
o fentanil, e o sufentanil, que é menos potente, estão estruturalmente
relacionados com o fentanil.
metadona
➢ agonista sintético.
➢ semelhante à morfina.
➢ com duração de ação mais longa (T½ 24h).
➢ menos abstinência que a da morfina.
➢ tolerância e dependência (lenta).
➢ uso no tratamento supressivo de adictos de
opioides e controle da dor do câncer (em
conseqüência de sua longa duração de ação).
➢ seus efeitos analgésicos duram, tipicamente, 4 a
8 horas.
➢ uso dor intensa.
etorfina
➢ análogo da morfina, 1000 x mais potente que a
morfina, com ação semelhante.
➢ usada na prática veterinária.
buprenorfina
➢ agonista parcial nos receptores μ produz forte
analgesia, com sintomas eufóricos mais leves.
➢ há limite de uso devido forte efeito depressivo
respiratório.
➢ tem longa duração (12h) e pode ser difícil de
reverter com a naloxona.
➢ inativa por VO devido ao efeito de 1º passagem.
➢ vias: SL, TD, IM.
Ela pode causar sintomas de abstinência nos pacientes que utilizam
agonistas dos receptores opioides há várias semanas. A buprenorfina
antagoniza a depressão respiratória produzida pelas doses anestésicas
da fentanila, assim como ocorre com a naloxona, sem reverter por
completo a analgesia opioide.
meptazinol
➢ VO ou parenteral.
➢ duração de ação mais curta que a da morfina.
➢ relativamente livre de efeitos adversos
semelhantes aos da morfina, não causando
disforia ou euforia.
➢ produz náuseas, sedação e tontura.
➢ em razão da curta duração da sua ação e da
ausência da depressão respiratória, pode ter
vantagens para a analgesia obstétrica.
petidina (meperidina)
➢ agonista sintético.
➢ agonista com eficácia analgésica semelhante à
da morfina; 75-100 mg de meperidina equivalem
a 10 mg de morfina.
➢ sua atividade analgésica fica reduzida à metade
quando administrada por via oral, e, com
freqüência, o fármaco produz disforia.
➢ similar a morfina em seus efeitos, produz
agitação e não sedação (causar dependência).
➢ ação antimuscarínica adicional (boca seca e
embaçamento visual).
➢ sua duração de ação é a mesma ou um pouco
mais curta que a da morfina.
➢ uso durante o trabalho de parto, pois não reduz
a força de contração uterina.
➢ eliminada lentamente no RN, e pode ser
necessário o uso de naloxona para reverter a
depressão respiratória no bebê.
➢ não deve ser utilizado por mais de 48 h ou em
doses maiores que 600 mg/dia.
➢ Meperidina + IMAO: excitação e convulsão.
➢ metabólito tóxico: normeperidina.
A concentração plasmática de pico ocorre habitualmente em ~ 45 min,
mas a variação é ampla. Após administração oral, apenas ~ 50%
escapam ao metabolismo de primeira passagem e entram na circulação
e as concentrações plasmáticas de pico geralmente ocorrem em 1-2 h. A
meperidina é metabolizada principalmente no fígado com meia-vida de
~ 3 h. Nos pacientes com cirrose, a biodisponibilidade da meperidina
(metabólito N-demetil) aumenta até 80% ou mais e as meias-vidas da
meperidina e da normeperidina são prolongadas. Apenas uma pequena
quantidade de meperidina é excretada sem alterações. A normeperidina
é excretada pelos rins, e a sua meia-vida de eliminação é mais longa
que a da meperidina; por conseguinte, a toxicidade da meperidina
representa um problema particular com o uso de doses repetidas do
fármaco ou em pacientes com doença renal crônica. Ao contrário de
outros opióides, a meperidina provoca mais midríase do que miose.
naloxona
➢ antagonista de opióides.
➢ afinidade pelos receptores μ, к e δ.
➢ produz reversão rápida dos efeitos de opioides.
➢ pouco efeito sobre o limiar dor, pode causar
hiperalgesia sob condições de estresse ou
inflamação, quando são produzidos opióides
endógenos (ex, pacientes submetidos à cirurgia
dental).
➢ efeito curto (1-2h).
➢ como a meia-vida da naloxona é mais curta que
a da morfina, não é seguro deixar o paciente
não assistido imediatamente após o tratamento
bem-sucedido de um episódio de depressão
respiratória com naloxona; a monitoração do
paciente só pode ser afrouxada quando houver
certeza de que a morfina não se encontra mais
no sistema.
➢ uso IV, IM → embora seja prontamente absorvida
no trato gastrintestinal, a naloxona é quase
completamente metabolizada pelo fígado antes
de alcançar a circulação sistêmica e, por estarazão, deve ser administrada por via parenteral.
➢ uso clínico: tratamento de overdoses de
opioides; tratamento de constipação;
tratamento de sindromes associadas ao abuso.
Antagonistas são utilizados para reverter os efeitos
colaterais potencialmente fatais da administração de
opióides, especificamente a depressão respiratória.
naltrexona
➢ uso na adição de opióides.
➢ VO.
➢ efeitos adversos: danos hepáticos, embolia,
trombose.
Foram desenvolvidos antagonistas restritos à periferia, como o
alvimopam, para reduzir o íleo pós-operatório e melhorar os efeitos
gastrintestinais do uso crônico de opióides.
consequências funcionais da ativação aguda e crônica
dos receptores opióides
A perda do efeito com a exposição aos opiáceos ocorre
depois de intervalos curtos e longos.
Internalização
Os receptores μ e δ podem passar por um
processo de internalização mediada pela β-arrestina,
enquanto os receptores κ não sofrem internalização
depois da exposição prolongada a um agonista.
Dessensibilização
Ativação transitória (minutos a horas), desaparece
à medida que ocorre a depuração do agonista. A
dessensibilização aguda provavelmente depende da
fosforilação dos receptores, resultando no
desacoplamento do receptor de sua proteína G e/ou na
interiorização do receptor.
Dessensibilização receptores ⇨ Tolerância ⇨
Dependência ⇨ Síndrome de abstinência ⇨ Adicção
tolerância
Uso repetitivo ↓ efeito terapêutico
➢ redução da eficácia do fármaco com a
administração repetida ou contínua (dias a
semanas).
➢ sem tolerância: miose pupilar.
➢ tolerância moderada: constipação, vômitos,
analgesia e sedação.
➢ tolerância rápida: efeito euforigênico.
➢ a tolerância aos opioides pode não estar
relacionada com a dessensibilização dos
receptores, mas sim com a falta de
dessensibilização.
Em geral, os agonistas opiáceos de determinada classe
comumente mostram resposta reduzida em um sistema
que se tornou tolerante a outro fármaco da mesma
classe (p. ex., tolerância cruzada entre os agonistas μ,
com a morfina e a fentanila). Essa tolerância cruzada
não é consistente ou completa e, por esta razão,
constitui a base para a alternância entre os fármacos
opioides utilizados na prática clínica.
dependência
➢ descreve um estado de adaptação, evidenciado
pela síndrome de abstinência específica para a
classe de receptor/fármaco, que é produzida
pela interrupção da exposição à substância (p.
ex., abstinência do uso de uma droga) ou pela
administração de um antagonista (p. ex.,
naloxona).
➢ dependência física de opioides é definida como
um estado neuroadaptativo.
➢ no estado de tolerância observa-se a
dependência.
➢ necessidade de aumentar a dose para atingir o
mesmo efeito farmacológico.
➢ responsável: receptores μ nos sistema:
mesolímbico e dopaminérgico.
➢ fatores psicológicos.
adicção
➢ comportamento de uso compulsivo de uma
droga.
➢ efeitos recompensa: motivo para o início o uso
ilícito.
➢ essa propriedade recompensadora está sujeita
ao desenvolvimento de tolerância.
➢ evitar o aparecimento dos sintomas da
síndrome de abstinência.
➢ a dependência não é sinônimo de adicção.
➢ tolerância e dependência são respostas
fisiológicas observadas em todos os pacientes,
em vez de indicadores de adicção. Ex: dor
associada ao câncer geralmente requer
tratamento prolongado com doses altas de
opioides, que causam tolerância e dependência.
Contudo, o uso abusivo nesses casos não é
considerado comum.
Síndrome de abstinência
➢ ocorre com a retirada do fármaco ou uso de
antagonista.
➢ ocorre com os agonistas dos receptores μ.
➢ dias ou semanas, com sintomas de agitação,
coriza, diarreia, tremores e piloereção.
➢ a intensidade é variada.
➢ os sinais são muito menos intensos se a retirada
do opioide for gradual.
➢ alguns analgésicos opioides, como codeína,
buprenorfina e tramadol, têm menos
probabilidade de causar dependência.
Sinais e sintomas
➢ agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão,
diarreia, dilatação pupila, secreção hormônios
hipófise, disforia, ansiedade e depressão.
Os opioides epidurais e intratecais causam seus próprios efeitos
colaterais dose-dependentes, inclusive prurido, náuseas, vômitos,
depressão respiratória e retenção urinária. Os opioides hidrofílicos
como a morfina têm tempos de permanência mais longos no líquido
cerebrospinal; por esta razão, após administração intratecal ou
epidural de morfina, pode-se observar depressão respiratória
tardia por até 24 h depois de uma dose intermitente. O risco de
depressão respiratória tardia é menor com os opioides lipofílicos. O
uso dos opioides intraespinhais em pacientes que nunca usaram
estes fármacos é reservado para o controle da dor pós-operatória
no ambiente hospitalar monitorado. A administração epidural dos
opioides tornou-se popular como tratamento da dor
pós-operatória e como analgesia durante o trabalho de parto e o
nascimento. Níveis sistêmicos mais baixos dos opioides são
conseguidos com a administração epidural, resultando em menos
transferência placentária e menos possibilidade de causar
depressão respiratória do recém-nascido. Entre os fármacos
aprovados para administração espinal estão algumas preparações
do sulfato de morfina e da sufentanila sem conservantes. A via de
administração espinal constitui um ambiente incomum, no qual o
neuroeixo pode ficar exposto a concentrações excessivamente altas
de um fármaco por períodos longos; a segurança evidenciada com
outra via (p. ex., oral, IV) pode não corresponder à segurança
observada depois da administração espinal.
Os narcóticos intraespinhais comumente são combinados com
outros fármacos, inclusive anestésicos locais, bloqueadores do
canal de Ca2+ tipo N (p. ex., ziconotida), agonistas α2-adrenérgicos e
agonistas do GABAB. O sinergismo entre os fármacos com
mecanismos de ação diferentes permite o uso de concentrações
menores dos dois fármacos, atenuando os efeitos colaterais e as
complicações induzidas pelos opioides.
Temp� d� tratament� odontológic�
➢ em geral, uso em associação de analgésico
não-opioide e opioide, em doses fixas, por 2 a 3
dias, período em que as dores pós-operatórias
são mais intensas.
➢ após esse tempo, excetuando-se situações de
complicações pós-cirúrgicas, a dor tende a ser
de leve-moderada, requerendo apenas o uso de
analgésico não-opioide.
➢ para procedimentos de maior porte, em que é
empregado analgésico opioide isoladamente, a
duração de tratamento é condicionada pela
persistência da dor de maior intensidade. O
mesmo ocorre em casos de dores crônicas.