Gametogênese e fertilização

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A gametogênese é um processo no qual células diplóides geram células haploides, isto é, os gametas, que ao se fundirem 
com o gameta do sexo oposto da mesma espécie, formarão uma célula diploide totipotente capaz de dar origem a um 
indivíduo completo. A meiose que origina os gametas é controlada no tempo (puberdade e vida intraembrionária) e no 
espaço (ovários e testículos). Nos homens a meiose ocorre de forma linear a partir da puberdade, enquanto que nas 
mulheres ocorre primariamente na vida embrionária, sendo retomada a partir da puberdade. 
 
 
Espermatogênese 
Na gametogênese masculina, a espermatogônia (célula 
germinativa primordial) é uma célula tronco unipotente, 
que prolifera durante a puberdade e é capaz de 
resguardar sua capacidade unipotente. As 
espermatogônias acompanham o homem a vida inteira, 
gerando sucessivas espermátides, isso se deve ao 
microambiente do testículo que é favorável a 
autorrenovação das espermatogônia, impedindo uma 
diferenciação completa dessas células, mantendo um 
pool de células germinativas a longo prazo. As 
espermatogônias do tipo A se auto renovam, mantendo-
se unipotentes. As espermatogônias do tipo B entram na 
cascata de diferenciação, dando origem aos 
espermatócitos primários (na primeira fase da meiose) e 
os secundários (na fase dois da meiose) que reduzem sua 
carga genética e se tornam células haploides. Para cada 
espermatogônia que entra na via de diferenciação, temos 
a formação de quatro gametas haplóides, que são 
gerados continuamente. As espermátides se acumulam 
na cabeça do epidídimo e na ejaculação são 
transportadas para o útero. Continuamente a cada 36 
dias as espermatogônias do tipo B entram em 
diferenciação, gerando novos gametas saudáveis, ou 
seja, novos espermatozóides. Vale ressaltar, que todo 
esse processo só ocorre após a puberdade, onde 
seremos capazes de encontrar espermatócitos primários 
quando os níveis de testosterona aumentarem e a meiose 
for estimulada. 
 
A espermatogênese é regulada pelo eixo hipotálamo-
hipófise-testículo, neste, o hipotálamo secreta o hormônio 
estimulador das gonadotrofinas (GnRH), induzindo a 
liberação do hormônio luteinizante (LH) e 
foliculoestimulante (FSH) pelos gonadotrófos da 
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adenohipófise. Estes por sua vez, ao chegar aos testículos 
instigam a produção de testosterona pelas células 
intersticiais de Leydig e favorecem o papel mantenedor 
das células de Sertoli na espermatogênese, então 
desencadeada pela ação da testosterona. Além disso, há 
o desenvolvimento de características secundárias, uma 
vez que este eixo é ativado na puberdade, havendo o 
engrossamento da voz, crescimento ósseo e de pelos na 
face e pubianos. 
 
 
Durante a espermatogênese, dentro dos testículos, 
encontramos uma gradação com as espermatogônias 
próximas ao córtex e os espermatozoides imaturos (mais 
avançados na cascata de diferenciação) no lúmen do 
testículo. A expansão clonal que gera a autorrenovação 
da espermatogônia do tipo A e espermatogônias do tipo 
B demora cerca de 16 dias. A espermatogônia do tipo B, 
entra na rota de diferenciação gerando o espermatócito 
do tipo I, que está na primeira fase da meiose. Esta dura 
24 dias, gerando o espermatócito do tipo II (na segunda 
fase). A segunda fase dá origem a espermátide, durante 
algumas horas, e este fica preso na luz do túbulo 
seminífero. O processo pode ser resumido em uma 
meiose controlada no tempo e no espaço, gerando 
alterações morfológicas, que vão resultar em células 
especializadas na função de fertilizar. É realizada a 
ubiquitinação das mitocôndrias paternas culminando em 
sua degeneração, caso estas não sejam destruídas há o 
esgotamento metabólico do embrião, acarretando em 
sua degeneração. 
 
A espermatogônia possui mitocôndrias, aparelho de 
Golgi anterior ao núcleo da célula e núcleo 
heterocromático (sem transcrição em larga escala) e o 
centríolo, organizando o microtúbulo do flagelo dos 
espermatozoides. O aparelho de Golgi é essencial para 
fertilização, mediando os eventos químicos e bioquímicos 
que vão propiciar a chegada à membrana plasmática do 
ovócito. Esses elementos se reorganizam, resultando em 
uma forma compatível com a função de fertilização. Golgi 
se torna anterior, sendo denominado vesícula 
acrossomal, posicionado na cabeça do espermatozóide. 
A peça intermediária é composta por mitocôndrias, 
centríolos e o citoesqueleto de tubulina (flagelo). Todas as 
mitocôndrias localizam-se nessa peça intermediária, e 
essas não penetram no ovócito, e o que por ventura 
penetrar é ubiquitinado e degradado. Todas essas 
mudanças ocorrem entre a fase que temos a 
espermátide e o espermatozóide propriamente dito. 
 
 
 
No flagelo observamos dímeros de tubulina com uma 
dupla centralizada, com presença de dineína (quebra de 
ATP) que promove o batimento do flagelo e regula o 
momento no qual o núcleo do espermatozóide será 
ejetado para o ovócito. Em indivíduos portadores da 
Síndrome de Kartagener, a carência de dineína gera 
espermatozóides imóveis. 
 
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Ovogênese 
Na gametogênese feminina, a ovogônia (célula 
germinativa primordial) tem uma capacidade limitada de 
autorrenovação. Após alguns ciclos de renovação ela já 
entra na meiose, passando a ser um ovócito primário (na 
fase I da meiose) ainda na vida embrionário. Até os três 
meses de gestação há o esgotamento das ovogônias, de 
maneira que todas já se transformaram em ovócitos 
primários nos ovários em desenvolvimento. As meninas já 
nascem com todo repertório de gametas para vida toda. 
Durante a puberdade, cerca de 5 a 8 ovócitos primários 
serão recrutados, por responderem mais intensamente 
aos hormônios sexuais, entrando na segunda fase da 
meiose, tornando-se ovócitos secundários que serão 
disponibilizados para fertilização. Os ovócitos ainda não 
são haplóides, o citoplasma do ovócito tem uma 
capacidade de reprogramação do núcleo do zigoto, 
tornando-o de uma célula totipotente. O ovócito primário 
gera um secundário e o primeiro corpúsculo polar, se o 
ovócito secundário for fertilizado a meiose prossegue e o 
ovócito dá origem ao gameta e o segundo corpúsculo 
polar (dois corpúsculos secundários). Além disso, o 
primeiro corpúsculo polar se divide e forma os 
corpúsculos polares definitivos. Para cada ovogônia que 
inicia a meiose, temos efetivamente um gameta viável 
que concentra grande parte do citoplasma, e um total de 
três corpúsculos polares que não podem ser fertilizados, 
mas desempenham papel importante na orientação do 
processo de clivagem do zigoto. A exposição a agentes 
mutagênicos é muito mais crítica para o patrimônio 
genético dos gametas femininos que para os masculinos, 
posto que exposição a agentes do ambiente como a 
poluição ambiental e solventes orgânicos, cancerígenos, 
entre outros, podem resultar na perda da qualidade dos 
ovócitos. 
 
 
Após a ovogênese, que ocorre completamente até o 
terceiro mês de gestação, quando a menina nasce com 
suas reservas de ovogônias esgotadas, há - nos ovários - 
apenas os folículos primários, representantes da meiose 
I. Estes são compostos pela ovogônia na meiose I e pelas 
células foliculares (epiteliais somáticas). Quando a 
puberdade se inicia os hormônios sexuais - FSH e LH - 
oriundos da adenohipófise, pelo eixo hipotálamo-
hipófise-ovário, atuam sobre as células foliculares, 
estimulando a proliferação, com recrutamento desses 
folículos a cada mês para a possível fertilização. 
Finalmente, um dos folículos em crescimento adquire 
primazia e continua a crescer por absorção de líquido, 
enquanto os folículos restantes recrutados durante o 
ciclo sofrem atresia. Um destes é o folículo dominante, 
que se torna o folículo secundário, dominante, e possui 
várias camadas de células foliculares, em seu antro 
acumula bastante hormônio, e a camada ao redor é 
denominada corona radiata após a ovocitação. Dizer que 
a mulher está ovulando não é totalmente correto, uma vez 
que o que é disponibilizado para fertilização não é o óvulo 
(queseria o gameta haplóide), mas sim um gameta 
diplóide - ovócito secundário - que ainda não findou a 
meiose, sendo considerado óvulo (haplóide) apenas após 
a fertilização. O remanescente das células foliculares que 
permaneceram na parede do ovário, após a ejeção do 
ovócito secundário, forma o corpo lúteo, que secreta 
progesterona, mantendo a parede do endométrio ativa e 
espessa para sustentar o suposto embrião. 
 
 
 
O ovócito apresenta em seu citoplasma um arcabouço de 
transcritos essencial para a reprogramação genética do 
núcleo somático do embrião que se desenvolverá 
futuramente. Esse arcabouço é formado por proteínas, 
rRNAs, tRNAs, mRNAs. A primeira vista esses conteúdos, 
que são encontrados em todas as células parecem 
supérfluos, mas dado ao somatórios desses a 
importância e relevância qualitativa desse material, 
aliada a quiescência transcricional do embrião, 
atribuímos a esses componentes o efeito maternal. Dessa 
forma, se o ovócito for fertilizado, esses compostos 
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exercem seus efeitos regulatórios sobre o núcleo 
somático. 
 
 
 Entre o ovócito e a corona radiata há a zona pelúcida, 
uma camada acelular que contém glicoproteínas 
importantes para manutenção estrutural após a 
fertilização e prevenção e inibição de gravidez ectópica, 
reduzindo as chances de implantação do embrião em 
local anômalo (por exemplos nas tubas uterinas). As 
gravidezes ectópicas geralmente ameaçam a vida da 
mãe, porque os vasos sanguíneos que se formam em 
locais anormais são propensos a sofrer rupturas como 
resultado do crescimento do embrião e da placenta. 
Tipicamente, a gravidez ectópica é revelada por sintomas 
de dor abdominal e/ou sangramento vaginal. 
Normalmente, é necessário o uso de drogas ou 
intervenção cirúrgica para interromper a gravidez. 
 
Modificações nos componentes ultraestruturais dos 
ovócitos os especializam em células pró-fertilização. 
Dentre estas características podemos citar os grânulos 
corticais, na região mais externa da célula, estes são na 
realidade o aparelho de Golgi (essencial para via 
secretória celular). Além disso, ocorrem modificações no 
citoesqueleto, de maneira que os filamentos de actina se 
projetam de forma submembranar, gerando 
microvilosidades cruciais para otimizar o contato entre o 
citoplasma do ovócito e do espermatozóide. 
 
O hipotálamo estimula as gonadotrofinas, liberando FSH 
e LH, estimulando a proliferação dos folículos primários, 
que se tornam secundários, de forma que seja finalizada 
a primeira meiose e se de início a segunda. No útero, o FH 
e o LSH, estimulam a proliferação do endométrio e a 
expansão das artérias espiraladas. O folículo secundário 
também começa a produzir estrogênio, influenciando na 
proliferação do endométrio, de forma que este fique apto 
a receber o feto. Caso não ocorra fertilização, não há 
implantação e produção de gonadotrofina coriônica 
humana (hCG), causando a degeneração das células do 
corpo lúteo, com consequente redução da produção de 
progesterona. Isso faz com que as células do endométrio 
parem de proliferar e sejam ‘’descartadas’’, isto é, há a 
liberação do extrato funcional do endométrio. Se houver 
a fertilização, haverá implantação, com consequente 
produção de hCG pelo sinciciotrofloblasto, mantendo o 
corpo lúteo, que aumenta os níveis de progesterona, 
instigando a proliferação ainda mais expressiva do 
endométrio, para que este fique cada vez mais propício à 
sustentação do embrião. Em suma, a primeira fase do 
ciclo menstrual é marcada pelo estrogênio, que prepara 
o corpo para sustentação do embrião. O LH atua em pico, 
cerca de 24h antes da ovocitação. A segunda fase do 
ciclo é marcada pela progesterona liberada pelo corpo 
lúteo, a fim de manter o embrião que por ventura tenha 
sido formado após a fertilização bem sucedida 
 
 
 
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Fertilização 
Podemos definir a fertilização como o momento exato em 
que o espermatozóide penetra no óvulo, esse processo 
pode acontecer naturalmente ou com auxílio de 
tratamentos em clínicas de fertilização, como por 
inseminação ou fertilização in vitro. O primeiro evento 
essencial à fertilização é a capacitação, em que ocorrem 
mudanças bioquímicas no espermatozóide durante o 
momento de sua permanência no útero, a fim de que se 
torne apto para vencer todas as estruturas que dificultam 
o processo de fertilização. A capacitação possui eventos 
rápidos e lentos, que medeiam alterações em diversos 
parâmetros celulares como a captação de íons cálcio e 
bicarbonato, a atuação da albumina, que altera a 
membrana do espermatozóide, pela remoção do 
colesterol, aumentando o pH e favorecendo a reação 
acrossomal. Além disso, a perda de proteínas e 
carboidratos que ocludem sítios importantes de 
reconhecimento a ligação na zona pelúcida também é 
essencial. Podemos citar ainda alterações no potencial 
de membrana, influenciando a abertura e fechamento de 
canais sensíveis à voltagem, por fim, após a passagem do 
espermatozóide do útero até as tubas uterinas há sua 
hiperativação. 
 
Dentro dos eventos rápidos, a ativação de canais de 
cálcio específicos dos espermatozoides (CatSper), 
permitem a passagem rápida de cálcio, resultando no 
aumento da sua concentração intracelular e no aumento 
dos níveis de cAMP (mediante ativação da adenilil 
ciclase), com consequente fosforilação de substratos 
alvo. Esses canais estão envolvidos na ativação da 
mobilidade do espermatozóide. A mobilidade até as 
tubas uterinas, mais especificamente as fímbrias, ocorre 
a partir da contração da musculatura do útero e das 
tubas, pois nesse momento o espermatozóide não tem 
mobilidade. A mobilidade, em decorrência da ativação do 
batimento do flagelo, se dá durante a fertilização, em que 
o batimento rápido desses flagelos promove a expulsão 
do núcleo do espermatozóide em direção ao citoplasma 
do ovócito. Nos eventos mais lentos, os canais de cálcio 
do tipo não CatSper, estão envolvidos no transporte 
(influxo) de HCO3- alterando o pH do citoplasma, bem 
como na eliminação do colesterol. A albumina é 
importante para remoção de moléculas densas que 
inibem a interação dos receptores da superfície do 
espermatozóide com os ligantes na superfície do ovócito. 
Ademais, o efluxo de potássio altera a polaridade da 
membrana, impactando nos processos de sinalização 
celular e liberação de receptores. 
 
 
A fertilização pode parecer um processo rápido, mas 
obedece a várias etapas. Primeiramente, há a 
quimioatração. Esse processo é importante 
principalmente em espécies aquáticas, onde há 
liberação de gametas de inúmeras espécies no meio 
aquoso, de modo que a liberação de ‘’pistas químicas’’, 
resulta na atração de gametas da mesma espécie. No ser 
humano, esse processo funciona por gradiente de 
temperatura, auxiliando os espermatozóides a 
encontrarem a tuba uterina em que se encontra o óvulo. 
Posteriormente, é necessário que os espermatozóides 
atravessem a corona radiata, uma região composta por 
camadas de células foliculares que rodeiam o ovócito, 
tais células são epiteliais bastante justapostas entre si. 
Desse modo, há a exocitose da vesícula acrossomal, a 
partir da ligação ligante-receptor entre as células da 
corona e o espermatozóide. Essa vesícula contém 
enzimas proteolíticas que contribuem para a hidrólise de 
ligações célula-célula, permitindo a abertura de um 
caminho por entre essa camada, ademais existem ainda 
enzimas na mucosa tubária que auxiliam nesse processo. 
 
 
Depois de atravessar a corona, o espermatozóide deve 
atravessar a zona pelúcida (ZP). Essa zona, se assemelha 
a uma trama de fibras formando poros pequenos que 
inicialmente dificultam a passagem dos espermatozóides 
por eles. A ZP exibe três proteínas principais (ZP-1, ZP-2 e 
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ZP-3), a ZP-3 é uma das mais importantes na ligação 
receptor-ligante com receptores específicos da 
membrana do espermatozóide. Tal interação ativa a 
entrada de cálcio, mediante a exocitose da vesícula 
acrossomal, despejando no meio extracelularenzimas 
proteolíticas, que aumentam os poros das glicoproteínas 
da ZP, facilitando a migração espermática. Após a 
exocitose da vesícula acrossomal, a cabeça do 
espermatozóide está livre para fazer contato com o 
ovócito, de forma que as microvilosidades do último 
facilitam essa interação, promovendo a liberação do 
núcleo da cabeça do espermatozóide para dentro do 
ovócito, sem a liberação da peça intermediária, não 
havendo a presença de mitocôndrias paternas no 
embrião. Depois que um espermatozóide realizou de 
maneira bem sucedida a fertilização, há a modificação do 
microambiente para impedir que ocorra a fertilização por 
outros espermatozóides, visando impedir a poliespermia 
(fertilização por vários espermatozóides 
simultaneamente) que inviabilizaria o desenvolvimento do 
embrião. Para isto, existem mecanismos rápidos e lentos. 
No primeiro, em virtude da fusão das membranas do 
espermatozóide fertilizador e do ovócito, há uma 
perturbação do potencial de membrana, gerando um 
''choque’’, isto é, um impulso elétrico que é propagado 
pela membrana do ovócito, afastando a fertilização por 
outros espermatozóides. A lenta se dá pela fusão dos 
grânulos corticais, que são exocitados, liberando enzimas 
e retraindo as microvilosidades. Com isso há a redução 
da interação com outros espermatozóides. Outro fator é 
a modificação da membrana celular, assim como, a 
secreção de fatores que inibem ou repelem a conexão 
com outros espermatozóides. 
 
Após a liberação do núcleo espermático para o 
citoplasma do ovócito, há a formação do pronúcleo 
feminino e masculino, que exibem carioteca transiente. 
Suas membranas nucleares desaparecem rapidamente 
quando os cromossomos maternos e paternos são 
replicados na preparação para a primeira clivagem. 
Nesse processo o embrião recomeça a mitose, que nesta 
etapa ocorre sem as fases GAP (diretamente fase S e M). 
Assim, nos primeiros momentos o embrião é 
transcricionalmente quiescente, em virtude disso fica 
clara a importância da abundância de transcritos 
relacionados a estrutura celular de origem materna 
(efeito maternal). 
 
 
Até 24 horas após a fertilização, o zigoto (ovócito 
fertilizado) inicia uma rápida série de divisões celulares 
mitóticas denominadas clivagem. Essas divisões não são 
acompanhadas por crescimento celular, então elas 
subdividem o zigoto em várias células‑filhas menores 
denominadas blastômeros. O embrião como um todo não 
aumenta em tamanho durante a clivagem e permanece 
envolto pela zona pelúcida. A primeira divisão de 
clivagem divide o zigoto para produzir duas células‑filhas. 
A segunda produz quatro blastômeros iguais. Em 3 dias, 
o embrião consiste em 6 a 12 células, e, em 4 dias, 
consiste em 16 a 32 células. O embrião nesse estágio é 
denominado mórula. A mórula alcança o útero entre o 3o 
e o 4o dia de desenvolvimento. Por volta do quinto dia, a 
ação de enzimas cria uma abertura na zona pelúcida e o, 
agora denominado, blastocisto eclode espremendo-se 
através dela para fora, a fim de aderir ao endométrio, 
dando início ao processo de implantação e placentação.