CITOCINAS

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Resumo Imunologia: Citocinas 
A resposta inflamatória é um mecanismo corporal de combater agentes infecciosos e corpos estranhos, como vírus, bactérias e outros elementos não próprios do organismo. A inflamação, no entanto, não está apenas associada às infecções, mas a diversos processos que ocorrem no organismo e acarretando outras doenças de caráter não-infeccioso, como a aterosclerose, hipertensão, diabetes mellitus e doença renal crônica, por exemplo. Esse processo ocorre em cascata, visando o reparo tecidual e a homeostase, eliminando a causa inicial da lesão bem como as células e tecidos necróticos que resultam do insulto original.
Diversas modificações ocorrem no sistema vascular, sendo a primeira delas a vasodilatação e consequente mudança na permeabilidade vascular. Esse aumento permite a chegada de células do sistema imunológico inato, como neutrófilos e macrófagos; e do sistema imune adquirido, como linfócitos B e T. Além disso, outras moléculas como citocinas desempenham um papel muito importante na comunicação celular dentro do processo inflamatório. Essas citocinas são produzidas por diversos tipos celulares imunes e não-imunes), desde macrófagos e neutrófilos até células do epitélio gastrointestinal, permitindo a comunicação entre células
Conceitualmente: As citocinas são proteínas secretadas pelas células da imunidade natural e adquirida que medeiam muito das funções dessas células. As citocinas são produzidas em respostas a microrganismos e outros antígenos, e diferentes citocinas estimulam respostas diversas nas células envolvidas na imunidade e inflamação. As citocinas também estimulam o desenvolvimento de células hematopoiéticas.
A nomenclatura citocina é frequentemente baseada em suas fontes celulares. As citocinas que são produzidas por fagócitos mononucleares eram originalmente chamadas de monocinas, e aquelas produzidas por linfócitos eram chamadas de linfocinas. Com o desenvolvimento de anticorpos anti-citocina e sondas moleculares, tornou-se claro que a mesma proteína pode ser sintetizada por linfócitos, monócitos e uma diversidade de células teciduais, incluindo células endoteliais e algumas epiteliais, como muitas citocinas são sintetizadas por leucócitos (por exemplo macrófagos ou células T) e atuam em outros leucócitos, elas também são chamadas de interleucinas. Esse termo é imperfeito porque muitas citocinas que são sintetizadas apenas por leucócitos e que atuam sobre leucócitos não são chamadas de interleucinas, por razoes históricas, enquanto que muitas citocinas chamadas de interleucinas são fabricadas por ou agem sobre outras células que não os leucócitos .Portanto esse termo é útil, pois a medida que novas citocinas são caracterizadas molecularmente, elas recebem um número de interlucinas (por ex. IL-1, Il-2 e assim sucessivamente) para manter uma nomenclatura padronizada. As citocinas estão sendo cada vez mais utilizadas em situações clinicas e em estudos animais para estimular ou inibir a inflamação, imunidade e hematopoese.
Propriedade gerais das Citocinas
As citocinas são polipeptídios produzidos em resposta a microrganismo e outros antígenos que medeiam e regulam reações imunológicas e inflamatórias. Embora as citocinas sejam estruturalmente diferentes, elas compartilham várias propriedades.
· A secreção de citocinas é um evento breve e auto limitado
As citocinas geralmente não são armazenadas como moléculas pré formadas, e sua síntese e indicada por novas transcrições de genes, como resultado da ativação celular. Essa ativação transcrional é transitória, e os RNAs mensageiros que codificam a maioria das citocinas são instáveis, de modo que a síntese da citocina também e transitória. Uma vez sintetizadas as citocinas são rapidamente secretadas resultando em uma explosão de liberação quando necessário.
· Ações frequentemente Pleitrópicas e Redundantes
O pleitropismo refere-se a habilidade de uma citocina para agir em diferentes tipos celulares. Essa propriedade permite a uma citocina mediar diferentes efeitos biológicos, mas limita grandemente seu uso terapêutico, pois a administração de uma citocina para um efeito clinico desejado pode resultar em vários efeitos colaterais indesejados. A redundância refere-se a propriedade de múltiplas citocinas possuírem os mesmos efeitos funcionais (duas ou mais citocinas apresentam a mesma ação). 
· As citocinas frequentemente influenciam a síntese e as ações de outras citocinas
A habilidade de uma citocina estimular a produção de outra leva a uma cascata, nas quais uma segunda ou terceira citocina pode mediar os efeitos biológicos da primeira. Duas citocinas podem antagonizar a ação uma da outra, produzindo efeitos aditivos ou em alguns casos, produzir efeitos maiores que os previstos, ou sinergisticos (quando citocinas diferentes apresentam efeitos potencializados quando atuam juntas).
· Ações das citocinas podem ser locais e sistêmicas
Ação autócrina – maioria das citocinas age perto de onde elas são produzidas, na mesma célula que a secreta. As células T frequentemente secretam citocinas no local de contato com as células APCs, a chamada “sinapse imunológica”.
Ação Parácrina – atua em uma célula próxima
Ação Endócrina - quando produzidas em grandes quantidades, as citocinas podem entrar na circulação e atuar a distância do local de produção. O TNF é um exemplo de uma citocina que tem importantes efeitos locais e sistêmicos
· As citocinas iniciam suas ações pela ligação a receptores de membrana específicos nas células-alvo
Os receptores de citocinas se ligam aos seus ligantes com altas afinidades
· Sinais externos regulam a expressão de receptores de citocinas, e portanto, o potencial da resposta das células as citocinas. Por exemplo a estimulação de Linfócitos B e T por antígenos leva a expressão aumentada de receptores de citocinas. Por essa razão, durante uma resposta imune, os linfócitos específicos para antígeno são os respondedores preferenciais as citocinas secretadas.
· As respostas celulares para a maioria das citocinas consistem em alterações na expressão genica em células-alvo, resultando na expressão de novas funções, e algumas vezes, na proliferação das células-alvo.
· As respostas celulares as citocinas são firmemente reguladas, e existem mecanismos inibidores por feedback para diminuir estas respostas (inibição de receptores a citocina ou das vias de sinalização).
Categorias funcionais das Citocinas (com base nas suas principais ações biológicas)
1. Mediadoras e reguladoras da imunidade natural
São produzidas principalmente por fagócitos mononucleares em respostas a agentes infecciosos.
2. As mediadoras e reguladoras da imunidade adquirida
São produzidas principalmente por linfócitos T, em resposta ao reconhecimento especifico de antígenos estranhos.
3. Estimuladoras de Hematopoese
São produzidas pelas células do estromada medula óssea, leucócitos e outras células, e estimulam o crescimento e a diferenciação de leucócitos imaturos.
Receptores de Citocinas
Antes de descrevermos as funções das citocinas individuais, é útil resumir as características dos receptores de citocina e o modo pelo qual eles traduzem os sinais como consequência da ligação de citocina. Todos os receptores de citocina consistem em uma ou mais proteínas transmenbranas cujas porções extracelulares são responsáveis pela ligação da citocina, e cujas porções citoplasmática são responsáveis por dá início as vias de sinalização intracelular. Essas vias de sinalização são ativadas tipicamente pelo grupamento receptor induzido do ligante, unindo as porções citoplasmática de duas ou mais moléculas de receptor em um processo análogo a sinalização por antígenos para receptores de células T e B.
A classificação mais utilizada de receptores de citocinas baseia-se em homologias estruturais dos domínios extracelulares de ligação a citocinas e nos mecanismos de sinalização intracelulares compartilhados.
· Receptores tipo I – também chamados de receptores de hemopoetina, contém uma ou mais copias de um domínio com dois pares conservados deum resíduo de cisteina e uma sequência triptofano-serina-X-triptofano-serina(WSXWS) proximal de membrana, em que X é um aminoácido qualquer.
· Receptores tipo II- são semelhantes aos receptores tipo I em virtude de possuírem dois domínios extracelulares com cisteínas conservadas, mas os receptores do tipo II não contêm o motivo WSXWS. Estes receptores consistem em uma cadeia de ligação polipeptídica e uma cadeia de transdução de sinal. Todos os receptores de citocinas do tipo II, como os receptores tipo I, envolvem as vias de sinalização JAK-STAT . Esta família inclui receptores para os interferons tipo I e tipo II e para a IL-10, IL-20 e IL-22.
Os receptores de citocina das famílias de receptores de tipo I e tipo II utilizam as vias de transdução de sinal que envolvem tirosinoquinases não receptoras chamados quinases de Janus (JAKs) e fatores de transcrição chamados transdutores de sinais e ativadores de transcrição (STATs).
As enzimas JAK inativa estão ligadas de maneira não covalente aos domínios citoplasmáticos do tipo I e tipo II e a receptores de citocinas. Quando duas moléculas do receptor são reunidas pela ligação de uma molécula de citocina, as JAKs associadas ao receptor são ativadas e fosforilam resíduos de tirosina nas porções citoplasmáticas dos receptores agrupados. Algumas destas porções de fosfotirosina dos receptores são então reconhecidas e se ligam aos domínios de homologia 2 (SH2) da Src de proteínas STAT citossólicas monoméricas. As Proteínas STAT são assim aproximadas das JAKs e são fosforiladas por estas quinases associadas ao receptor. O domínio SH2 de um monômero de STAT é capaz de se ligar a um resíduo fosfotirosina sobre uma proteína STAT adjacente.
· Receptores de TNF - Estes receptores são parte de uma grande família de trímeros pré-formados (alguns dos quais reconhecem ligantes associados à membrana e não são considerados receptores de citocinas) com domínios extracelulares conservados ricos em cisteína e mecanismos de sinalização intracelular compartilhados que normalmente estimulam a expressão do gene, mas, em alguns casos, induzem a apoptose
· Receptores de IL-1 - Os receptores desta família compartilham uma sequência citossólica conservada, o chamado domínio receptor de IL-1/ tipo Toll (TIR), e estão envolvidos em vias de transdução de sinal semelhantes que induzem a nova transcrição de genes. Resumidamente, o envolvimento de IL-1R ou de TLRs resulta na dimerização do receptor e no recrutamento de um ou mais entre os quatro adaptadores conhecidos contendo o domínio TIR para a região TIR da cauda citoplasmática do receptor. Os adaptadores de ligação de TLRs para diferentes membros da família IRAK (quinase associada ao IL-1R). As IRAKs, por sua vez, podem ligar os adaptadores para TRAF6, uma ligase de ubiquitina E3 necessária para a ativação do NF-κB. Outros eventos subsequentes da sinalização do TLR incluem a ativação da MAP quinase e a fosforilação de IRF3 e IRF7, indutores da transcrição do interferon tipo I. Este último aspecto da sinalização dos TLR tem sido considerado no contexto do estado antiviral.
· Receptores transmenbrana acoplados a proteína G – Os receptores transmenbrana de sete a-hélices, são também chamados de receptores de serpentina, pois seus domínios parecem “serpentear” pra trás e para frente através da membrana, e de receptores acoplados a proteína G e sua sinalização envolvem a proteína G de ligação ao trifosfato de guanosina (GTP). Os genomas dos mamíferos codifica muito desse tipos de receptores envolvidos em muitos tipos de respostas celulares. No sistema imunológico membros dessa casse de receptores medeiam respostas rápidas e transitórias as quimiocinas e vários mediadores transitórios diferentes.
Citocinas da Imunidade natural
Um componente importante da resposta imune natural inicial a vírus e bactérias é a secreção de citocinas, as quais medeiam muitas das funções efetoras da imunidade natural.
Fator de necrose tumoral(TNF) – e o principal mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias gram-negativas e outros microrganismos infecciosos e é responsável por muitas das complicações sistêmicas de infecções graves. O nome desta citocina deriva de sua identificação original como uma substância sérica (fator) que causava necrose tumoral, agora conhecido como o resultado da inflamação e trombose de vasos sanguíneos tumorais. O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β intimamente relacionado, e também denominado linfotoxina (LT).
O TNF é produzido por macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. A principal função fisiológica do TNF é estimular o recrutamento de neutrófilos e monócitos para locais de infecção e ativar essas células para erradicar microrganismos.
Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar anormalidades sistêmicas clínicas e patológicas. Se o estímulo para a produção de citocina é suficientemente forte, a quantidade de TNF pode ser tão grande que ele entra na corrente sanguínea e age em locais distantes. As principais ações sistêmicas do TNF são as seguintes: 
• O TNF inibe a contratilidade miocárdica e o tônus do músculo liso vascular, resultando em uma marcada redução na pressão sanguínea, ou choque.
 • O TNF causa trombose intravascular, principalmente como resultado do prejuízo das propriedades anticoagulantes normais do endotélio. O TNF estimula a expressão, pela célula endotelial, do fator tecidual, um potente ativador da coagulação, e inibe a expressão da trombomodulina, um inibidor da coagulação. As alterações endoteliais são exacerbadas pela ativação dos neutrófilos, levando a tamponamento vascular por essas células. A habilidade desta citocina em causar necrose de tumores, que é a base do seu nome, é principalmente resultado da trombose dos vasos sanguíneos tumorais. 
• A produção prolongada de TNF causa fadiga das células musculares e adiposas, o que se chama de caquexia. Isso resulta da supressão do apetite induzida pelo TNF e síntese reduzida da lipoproteína lipase, uma enzima necessária para liberar ácidos graxos das lipoproteínas circulantes, de tal forma que eles possam ser usados pelos tecidos. Uma complicação da sepse bacteriana grave é uma síndrome denominada choque séptico, que pode ser causada pelo LPS liberado de bactérias Gram-negativas ou pelo ácido lipoteitoico liberado de bactérias Gram-positivas. O choque séptico é caracterizado por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos.
TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal (febre). Essas citocinas são assim chamadas de pirogênios (i.e., agentes causadores de febre derivados do hospedeiro, para distingui-las do LPS, que foi considerado um pirogênio exógeno [derivado de microrganismo]). Essa distinção é principalmente de significado histórico porque agora sabemos que mesmo o LPS induz febre pela produção das citocinas TNF e IL-1. TNF e IL-1 induzem febre pelo aumento na síntese de prostaglandinas nas células hipotalâmicas. Os inibidores da síntese de prostaglandinas, como a aspirina, reduzem a febre pelo bloqueio da ação dessas citocinas. O papel da febre na defesa do hospedeiro não é bem compreendido, mas pode estar relacionado com funções metabólicas aumentadas das células imunes, funções metabólicas prejudicadas dos microrganismos e alterações no comportamento do hospedeiro febril que reduzem o risco de piora das infecções e lesão.
Interleucina -1
A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF . A principal fonte celular de IL-1, assim como de TNF, são os fagócitos monoculares ativados. Diferentemente do TNF, a IL-1 também é produzida por muitos tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais (p. ex., queratinócitos) e células endoteliais. Existem duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β, que têm menos de 30% de homologia, mas se ligam aos mesmos receptores celulares e desempenham as mesmas atividades biológicas. Aprincipal forma biologicamente ativa e secretada é a IL-1β.
Os efeitos biológicos da IL-1 são semelhantes aos do TNF e dependem da quantidade de citocina produzida:
Quando secretada em baixa concentração, a IL-1 atua como um mediador da inflamação local. Ela age na célula endotelial para aumentar a expressão de moléculas de superfícies que medeiam a adesão de leucócitos, como ligantes para integrinas.
Quando secretada em maiores quantidades, a IL-1 entra na corrente sanguínea e exerce efeitos endócrinos. A IL-1 sistêmica induz a febre, síntese de produção plasmáticas de fase aguda pelo fígado, direta e indiretamente através da estimulação de IL-6, e produção de neutrófilos e plaquetas pela medula óssea.
As semelhanças entre IL-1 e TNF parecem surpreendentes a primeira vista, pois as citocinas e seus receptores são estruturalmente diferentes. A explicação provável para efeitos semelhantes é que receptores para ambas citocinas sinalizam para proteínas homologas e ativam os mesmos fatores de transcrição. Entretanto, existem várias diferenças entre elas, por IL-1 não induz a morte apoptotica das células, mesmo em altas concentrações sistêmicas, por si ela não causa alterações fisiopatológicas do choque séptico.
Quimiocinas 
Há cerca de 50 quimiocinas humanas. São uma grande família de citocinas estruturalmente homologas que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do sangue para os tecidos. O nome quimiocina é uma contração de “citocina quimiotatica”. Algumas quimiocinas podem ser produzidas por varas células em respostas a estímulos infamatórios e recrutar leucócitos para locais da inflamação. As quimiocinas são classificadas em quatro famílias, sendo as duas principais da família CC (nas quais resíduos de cisteina são adjacentes) e CXC (na qual esses resíduos são separados por um aminoácido). 
Os receptores de quimiocinas são receptores acoplados a proteína G com sete domínios a-helicoidais transmenbrana.
Ações biológicas: as quimiocinas recrutam as células de defesa para o locais de infecção (lembre-se que o TNF e a IL-1 estimulam a expressão de ligantes de integrina no endotélio, portanto essas duas citocinas e as quimiocinas atuam cooperativamente no processo de migração leucocitária); regulam o trafego de linfócitos e outros leucócitos através dos tecidos linfoides periféricos; promovem angiogenese e cura de feridas(família CXC); envolvidas no desenvolvimento de órgãos não –linfoides.
Interleucina-12
Principal mediador da resposta imune natural inicial a microrganismos intracelulares e é um indutor essencial na imunidade mediada por células, a reposta imune adquirida a esses organismos. A IL-12 secretada pelas células dendríticas e macrófagos, que estimula a produção de INF-γ pelas células NK e células T, aumenta a citotoxicidade mediada pela célula NK e CTL e promove a diferenciação das células TH1.durante as reações da imunidade natural a microrganismos, a IL-12 é produzida em resposta a sinalização por TRL induzida por muitos estímulos microbianos (incluindo LPS), infecções por bactérias intracelulares (como Listeria e micobacterias) e infeções por vírus.
Ações biológicas: estimula a produção de INF-y pelas células NK e linfócitos (microrganismo-respostas dos macrófagos e células dendriticas- IL-12 –INF-y – ativação dos macrófagos – destruição dos microrganismos); a IL-12 juntamente com o INF-y estimula a diferenciação de linfócitos TCD4+ auxiliares em células TH1 produtoras de INF-y; acentua funções citoliticas das células NK ativadas e linfócitos T citoliticos (TCLs) CD8+
Interferon tipo I
Os interferons tipo I são uma grande família de citocinas estruturalmente relacionadas que medeiam as respostas imunes inatas iniciais às infecções virais. O termo interferon deriva da habilidade destas citocinas em interferir na infecção viral. Existem muitos interferons tipo I, que são estruturalmente homólogos e são codificados por genes em um único cluster no cromossoma 9. Os interferons tipo I mais importantes na defesa viral são o IFN-α, que atualmente inclui 13 proteínas diferentes, mas intimamente relacionadas, e o IFN-β, que é uma única proteína. As células dendríticas plasmacitoides são as principais fontes de IFN-α, mas ele também pode ser produzido pelos fagócitos mononucleares. O IFN-β é produzido por muitos tipos celulares como fibroblasto. Os estímulos mais potentes para a síntese do interferon tipo I são os ácidos nucleicos virais.
Acoes biológicas: as principais ações do INF tipo I funcionam de comum acordo para erradicar infeções virais.
Interleucina-10 (feedback negativo)
E um inibidor de macrófagos e células denditricas ativadas e está portanto envolvida no controle das reações da imunidade natural e da imunidade mediada por células. A IL-10 é uma citocina que é produzida por e inibida pela ativação dos macrófagos e células dendríticas. A IL-10 inibe a produção de várias citocinas inflamatórias por macrófagos e células dendríticas ativados, incluindo IL-1, TNF e IL12. Pelo fato de ser produzida pelos macrófagos e inibir as funções dos macrófagos, a IL-10 é um excelente exemplo de um regulador de retroalimentação negativa. A IL-10 é produzida por alguns tipos de células não linfoides (p. ex., queratinócitos) e também é produzida pelas células T regulatórias.
Os efeitos biológicos da IL=10 resultam da sua capacidade de inibir muitas funções dos macrófagos ativados. Como discutimos previamente os macrófagos respondem a microrganismos secretando citoconas e expressando co-estimuladores que acentuam a estimulação da célula T e a imunidade mediada por células. A IL-10 age nos macrófagos ativados para terminar essas repostas e retornar o sistema ao seu estado de repouso a medida que a infeção microbiana é erradicada.
Outra Citocinas da imunidade Natural
IL-6 é uma citocina que atua tanto na imunidade natural, como na adquirida. Sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio vascular, fibroblastos e outras células em respostas a microrganismos e outras citocinas especialmente a IL-1 e TNF.
Na imunidade natural estimula a síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos e assim contribui para resposta na fase aguda; a IL-6 estimula a produção de neutrófilos por progenitores da medula óssea, geralmente atuando de comum acordo com os estimuladores de colônia. Na imunidade adquirida a IL-6 estimula o crescimento de linfócitos B que se diferenciam em produtores de anticorpos.
IL-15 atua como fator de crescimento e nas funções de sobrevivência das células T e NK. Produzida por fagócitos mononucleares e outros tipos celulares.
IL-18 estruturalmente relacionada com a IL-1 mas e diferente, sua principal função biológica e acentuar a produção de TNf-y por células T e promover a diferenciação de células T CD4+
Il-23 e Il-27 – são membros de um a família de citocinas relacionadas co ambas IL-6 e IL-12. A Il-23 parece ser importante para a resistência a algumas bactérias, incluindo os organismos gram-negativos Klebissiela Pneumoniae. A L-27 há evidencias que sua influência sobre resposta imunes e, e inclui tantos funções pro-regulatórias quanto reguladoras
Várias outras citocinas foram identificadas pelas informações de sequência que pertence a família das citocinas relacionadas com IL-10. Todas estas se ligam a receptores a citocinas do tipo II que compartilham várias subunidade, essas citocinas parecem regular reações inflamatórias nos tecidos, mas suas funções fisiológicas não estão bem compreendidas.
 Citocinas da imunidade adquirida
 Intereleucina-2 
É um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação para linfócitos T e tem papel principal na regulação das respostas das células T por suas ações nas células T reguladoras. Age principalmente nas células que as produziram ou nas células adjacentes (funciona coo fator de crescimento autócrino ou parácrino)
Produzida por linfócitos TCD4+. A IL-2 promove proliferação e diferenciação das Células NK (produzindo células killer ativadas por linfócitos). Atua também em células B, tanto como fator decrescimento como estimulo para produção d anticorpos.
 Intereleucina- 4
É o principal estimulo para a produção de produção de IgE e para desenvolvimento de células TH2 de células T auxiliares CD4+ naiives. Age tanto citocina indutora coo efetora dessa classe. Principal fontes linfócitos TCD4+ do grupo de Th2, bem como mastócitos ativados. As ações biológicas da IL-4 incluem estimulação de IgE e reações mediadas por mastocitos∕eosinofilos. Ação da IL-4 obre os mastócitos e incluem produção de colágeno fagocitose de micróbios.
Intereleucina-5
É um ativador de eosinófilos e serve como a ligação entre a ativação das células T e a inflamação eosinofilica. Produzida pelo subgrupo Th2 de células TCD4+ e por mastócitos ativados. As principais ações de IL-5 são ativar eosinófilos maduros e estimular o crescimento e a diferenciação de eosinófilos. Eosinófilos ativados são capazes de eliminar helmintos e também estimulação a proliferação de células B e a produção de IgA.
Interleucina – 13
Estrutural e funcionalmente semelhante a IL-4 e desempenha papel importante na defesa contra helmintos. Opera junto com a IL-4 na produção de efeitos biológicos associados a inflamação alérgica.
Ações: promove fibrose como parte da fase de reparação das células inflamatórias crônicas (fibrose produzido por essa citocina contribui significativamente para patologia de asma brônquica, pneumopatias intersticiais e infecções parasitarias); estimula a produção de muco pelas células epiteliais pulmonares( contribui para patogenia da asma, a secreção de muco da IL-13 e devida os efeitos da citocina sobre a proliferação, diferenciação e função secretora das células caliciformes epiteliais brônquicas).
Interferon y (INF-y)
Principal citocina ativadora d macrófagos e exerce funções críticas na imunidade natural e na imunidade adquirida mediada por células contra microrganismos intracelulares. É também chamado de interferon imune ou de classe II. Ele possui alguma atividade viral mas não e um interferon antiviral potente, age principalmente como uma citocina efetora das respostas imunes. Produzido por células Nk, células Th1 CD4+ e células TCD8+.
Ações as funções do INF-y são importantes da imunidade mediada por células contra microrganismos intracelulares; ativa os macrófagos para destruir microrganismos fagocitados; promove a diferenciação de células TCD4+ naives para subgrupo Th1 e inibe a proliferação de células Th2; age nas células B para promover a troca para certas subunidades de IgG; estimula a expressão de moléculas do MHC classe I e classe II e co-estimuladores em APCs.
Fator de Crescimento Transformador-B (TGF-B)
Principal ação no sistema imune é inibir a proliferação e ativação de linfócitos e outros leucócitos. O TGF foi descoberto como um produto tumoral que promovia sobrevivência das células em meio de cultura semi-solido. É uma proteína sintetizada e secretada por células T estimuladas por antígenos, fagócitos mononucleares ativados por LPS e muitos outros tipos celulares.
Ações: inibe a proliferação e a função efetoras de células T e ativação de macrófagos (inibe respostas imunes e inflamatórias); regula a diferenciação de subgrupos funcionalmente distintos de células T; estimula a produção de anticorpos IgA por induzir as células B a trocarem para esse isótopo (IgA é o isótopo de anticorpo necessário para a imunidade das mucosas); regula a reparação tecidual depois que as reações imunológicas ou inflamatórias locais regridem.
Outra citocinas da I. adquirida 
Linfotoxina (LT) – produzida por linfócitos T e outras células, homologa ao TNF(aprox.. 30%), exerce muita das mesmas funções (por esta razão também chamada de TNF-B). São um mediador da resposta inflamatória aguda (ativa células endoteliais e neutrófilos.
IL-27 – família de seis citocinas estruturalmente relacionadas, algumas das quais promovem danos tecidual em doenças de hipersensibilidade e outras são importantes para defesa contra infecções bacterianas.
Il-21 – produzida por células TCD4+ ativadas que tem uma ampla variedade de efeitos sobre as células T e B as células NK.
Citocinas que estimulam Hematopoese
 As citocinas são necessárias para hematopoese na medula óssea e proporcionam um meio para a “sinfonia fina” da função da medula óssea em resposta necessidade de leucócitos. A diferenciação a expansão de células progenitoras da medula óssea são estimulados por citocinas, as quais chamadas de fatores estimuladores de colônia(CSFs) essas colônias adquirem características de linhagens celulares especificas (p. ex: granulocitos, fagócitos mononucleares e outros linfócitos).
Fator de células-tronco (ligante de c-Kit)
Sintetizado por células do estroma na medula óssea, como uma proteína transmenbrana ou uma proteína secretada ambas produzidas de um mesmo gene de processamento alternativo do RNA. Acredita-se que o fator de célula-tronco seja necessário para tornar as células tronco da medula óssea respondedoras a outras CSFs, as não causa por si só a formação de colônias.
Interleucina -7
Secretada por células d estroma da medula óssea que estimula a sobrevivência e a expansão de precursores imaturos comprometidos com as linhagens de linfócitos T e B. o receptor de IL-7 consiste em uma única cadeia a(alfa) de ligação a IL-7 associado a Yc gama). Em seres humanos com mutações e Yc exibem defeitos na maturação d linfócito, causando uma doença chamada de imunodeficiência combnada grave ligada ao cromossomo X.
Interleucina -3 
Também conhecido como fator estimulador de colônia multilinhagem (multi-CSF) é um produto das células TCD4+ que atua nos progenitores imaturos da medula e promove expansão de células que se diferenciam em todos os tipos celulares hematopoiéticos maduros conhecidos.
Fator estimulador de colônia de graulocitos-monocitos (GM-CSF)
O fator estimulador de colônia de monócitos (M-CSF) e o fator estimulador de colônia de granulocitos(G-CSF), são citocinas fabricadas por células T ativadas, macrófagos, células endoteliais e células do estroma da medula óssea que atuam nos progenitores da medula óssea para aumentar a produção de leucócitos inflamatórios. Utilizado para recuperar a medula óssea após quimioterapia do câncer e transplantes de medula óssea.
Eritropoietina (Epo) 
É um membro da família de citocinas tipo I, produzido principalmente no rim em respostas a baixa tensão de oxigênio. Seu principal efeito biológico e promover produção de eritrócitos a partir de células progenitoras já comprometidas. A epo está envolvida em respostas angiogenicas fisiológicas no embrião em desenvolvimento no útero, e na cura de feridas, parece também contribuir para angiogenese patlogica na retina em tumores. Epo humana recombinante e comumente usada para tratamento da anemia na insuficiência renal crônica.
Interleucina -9 e Interleucina-11
Il-9 sustenta o crescimento de algumas linhagens de células T progenitoras de mastócitos e derivados da medula óssea, seu papel fisiológico ainda e desconhecido. A IL-11 produzido pela células do estroma, estimula a megacariocitopoese e está em uso clinico para tratamento de pacientes com deficiência de plaquetas resultantes de quimioterapia de câncer.