Estimulantes do SNC (psicoestimulantes)

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Estimulantes do SNC (psicoestimulantes) 1
Estimulantes do SNC (psicoestimulantes)
Estimulantes psicomotores 
Efeito direto em funções mentais:
Euforia, excitação e aumento da atividade motora (agitação)
Diminuição da sensação de fadiga
Aumento das funções cognitivas (atenção, inteligência, memória) - pode acontecer ou não, depende da substância; 
questões éticas
USOS TERAPÊUTICOS:
Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)
Narcolepsia
Potencializador cognitivo (nootrópico)
Supressores do apetite (desuso e controverso - alto risco e poucas vantagens)
Uso recreativo e abusivo (automedicação e dependência)
TDAH 
Hiperatividade e atenção limitada (diminuição do desempenho social e escolar)
Diminuição da concentração de NA/DA no córtex pré-frontal (perda das funções de autocontrole e impulsividade e de 
foco) e núcleos da base (perda de controle motor) (?) - maior tendência a comportamentos de risco e impulsivos.
Metilfenidato e anfetaminas (em refratários) - outros: atomoxetina (ISRN), clonidina (agonista alfa2-adrenérgicos)
Efeitos a longo prazo pouco conhecidos
Condição subtratada
Necessidade de tratamento multiprofissional
Narcolepsia e cataplexia 
Adormecer súbito, constante e imprevisível (+ insônia)
Hipoativação do tronco e diencéfalo
Anfetaminas e modafinil - outros: oxibato de sódio (gama-hidroxibutirato, GHB)
Potencializadores cognitivos (nootrópicos) 
Promovem melhoras mesmo em condição normal (?)
Aumento da motivação, concentração e memória (diminuição da fadiga)
Aumento da inteligência (ética)
Alzheimer, esquizofrenia, depressão e dependência
Uso pouco embasado (utilizados mais como automedicação)
Cafeína, piracetam (idosos), anfetaminas, metilfenidato, modafinil
Supressão do apetite (anorexígenos) 
Saciedade(hipotálamo) e mobilização energética (lipólise)
Anfetaminas (em desuso)
Efeitos transitórios e diminuição da eficácia (não mantém diminuição da fome e peso)
Efeitos colaterais CV e SNC (risco/benefício)
Abuso esportivo ("suplemento")
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Anfetaminas e derivados 
DL-anfetamina, D-anfetamina e metanfetamina 
Speed, dexies e cristal/ice (popular) = metanfetamina; rebite ou "bolinha" (qualquer anfetamina)
Mecanismo de ação 
Aumento da disponibilidade monoaminas (NA/DA/5HT).
Usa e bloqueia transportadores NA/DA (NET/DAT, diminuição da recaptação)
Entra em vesículas por transportadores VMAT (desloca NA/DA para citoplasma = aumenta a liberação)
Inibem isoformas da MAO (diminuição do metabolismo, aumento da liberação)
Mecanismos redundantes = ação intensa.
Principais efeitos no SNC
AGUDOS → euforia, agitação, diminuição da fadiga, insônia, anorexia
TARDIOS → ansiedade, depressão, psicose, letargia (depleção de neurotransmissores)
PROLONGADO → degeneração de terminais e morte celular (metabólitos hiperestimulam); induz dependência 
(recompensa); diminuição de DAT/D2 em dependentes (causa ou consequência?); predisposição a doenças 
neurodegenerativas (excitotoxicidade)
Outros efeitos e limitações
Simpatomimético indireto (aumento da adrenalina/NA, PA e FC)
Aumento de riscos CV (HA, infarto, hemorragia IC)
Aumento da [lipídios] plasmático (lipólise e aumento do risco CV)
Alteração da motilidade de TGI/GU (mais comum = diminuição)
Aumento dos efeitos indiretos no SNC (paranoia, pânico, bruxismo, insônia, confusão, agressividade, suicídio)
INTERAÇÕES:
Outros simpatomiméticos (ADTs, iMAOs, tiramina, efedrina)
Outros estimulantes (cafeína)
EFEITOS COLATERAIS → vertigem, HA, insônia, confusão, náusea e êmese, diarreia
Uso crônico e potencial abusivo 
Tolerância "preferencial" (aumento da tolerância em relação à euforia/anorexia)
Aumento da dose e desenvolvimento de dependência
Dependência por reforço positivo (diminuição da abstinência/dependência física)
Toxicidade aguda (arritmias, status epilepticus, hipertermia - usuário tende a beber muita água)
Farmacocinética 
T1/2 = 5-30h
Absorção por TGI (pico lento) < intranasal/injetável <<<<< fumada (aumento da área de absorção alveolar)
Atravessa BHE rapidamente (mais em efedrina, tiramina)
Eliminação inalterada na urina (base) = deve-se acidificar urina em intoxicações (aumento da eliminação e diminuição de 
efeitos) - vitamina C
Agrava nefrotoxicidade e mioglobinúria (por lesão muscular)
Metilfenidato (ritalina) 
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Anfetamina "atípica" (neuroquímica/comportamento)
Bloqueio de transportadores NET/DAT (e SERT)
Não há entrada no neurônio (diminuição da liberação de monoaminas) = mais seguro
Absorção lenta (pico em 2h) = menor risco de intoxicação
Biodisponibilidade baixa (20%)
Perfil de segurança melhor (uso pediátrico) - porém tem risoc de dependência
Risco subestimado e supradiagnóstico de TDAH
Dilemas éticos e de regulamentação (uso abusivo)
Alternativa para otimizar o uso terapêutico 
Formulações de liberação lenta (menos euforizante, menos [flutuante])
Início de ação lenta e diminuição do potencial de abuso (aumento do t1/2).
Ritalina de longa duração
Lisdexanfetamina (pró-fármaco da D-anfetamina) = venvanse = situações em pacientes refratários à ritalina
Atomoxetina e riboxetina como opção em casos contraindicados de TDAH
Faltam estudos a longo prazo para estimar impacto crônico
Modafinil 
Metabólito do adrafinil.
Liga em DAT e inibe a recaptação de DA (pouca afinidade/potência = necessidade de grandes doses)
Aumento da [DA] no estriado e n. accumbens (dependência)
Agonista alfa1-adrenérgico, aumento da [5HT], [Glu], [H], diminuição da [GABA]
Narcolepsia (+ efeito nootrópico)
Diminuição da euforia (vo.)
Piora no comportamento antissocial
Manejo do TDAH 
1. Ritalina (metilfenidato)
2. Venvanse (lisdexanfetamina)
3. Bupropiona
4. Em pacientes ansiosos, com tiques e abuso = atomoxetina
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Cocaína 
Alcaloide derivado da Erythroxylon coca - atravessa BHE
Tônicos, chás e folha mascada 
Psicoestimulante (diminuição da fadiga)
Efeito respiratório (broncodilatação)
Anestésico local (bloqueios ganglionares)
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Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos 
Inibe receptação de DA/NA/5HT (DAT/NET/SERT)
Potencializa atividade simpática (aumento da resistência periférica, PA, TC e temperatura)
Aumento da euforia, agitação e prazer
Menor incidência de alucinação, delírio e psicose do que anfetaminas.
INTOXICAÇÃO → tremor, convulsão, hemorragia IC, hipertermia, depressão respiratória e vasomotora e morte (>1g)
obs.: NÃO usar propanolol em intoxicações - bloqueio só dos receptores beta-adrenérgicos - cocaína atua em alfa-adrenérgicos 
= aumento da PA por vasoconstrição; usar atenolol
Uso abusivo e efeitos nocivos 
Efeitos "rebote" = depressão, disforia e fadiga (depleção de monoaminas)
Efeitos CV
Diminuição do desenvolvimento fetal (SNC)
Potencial abusivo
Pouca tolerância (aumento da dose pela busca do prazer)
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Escalonamento de dose e uso compulsivo 
Dependência psicológica (fissura) e física (abstinência)
Farmacocinética 
Efeito curtíssimo (30 min)
Absorção por muitas vias
Pó (nasal - hidrocloreto de cocaína) < i.v
Base livre (lipossolúvel) = crack fumado - mais fácil de ser utilizado (na queima)
Acúmulo de metabólitos no cabelo (toxicologia)
Quando usado com álcool = cocaetileno (aumento do t1/2)
Atrofia/necrose nasal
Perfuração do septo/palato
Usos associados à dependência: iv>crack>inalado
Metilxantinas 
Cafeína.
Antagonistas de receptores de adenosina
Modulação da transmissão na via purinérgica.
ATP (neurotransmissor) ativa receptores P2X = dor e inflamação
ATP → ADP ativa receptores P2Y = agregação plaquetária
ATP → ADP → adenosina atua em receptores A(P1) = sinalização de fadiga celular e homeostase
Metilxantinas atuam no bloqueio dos receptores de adenosina = bloqueio da sinalização de fadiga.
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Ação fisiológica da adenosina
Protetor "agudo" e ajuste de demanda metabólica.
Alvospromissores de novos fármacos.
Diminuição da condução cardíaca e FC e aumento da vasodilatação (coronária)
Broncoconstrição, aumento de histamina e muco (A1) - antagonistas para asma
Migração leucocitária - antagonistas para asma
Anti-inflamatório (A2a)
Diminuição da diurese
Inibição do SNC
Metilxantinas geram efeitos opostos.
Metilxantinas de origem variada 
Cafeína (200mg/dia), teofilina, teobromina
Antagonistas de adenosina (A1,2,3)
Inibidor fosfodiesterase (aumento de AMPc = aumento da transdução de sinal)
Efeitos e uso terapêutico 
SNC → estimulação SNC (atenção, alerta, memória, diminuição da fadiga); menos estimulação motora/euforia do que 
anfetaminas
Broncodilatação, diminuição de muco = uso em asma e apneia da prematuridade
Diminuição da migração leucocitária pulmonar = uso em asma e apneia da prematuridade
Aumento da contração cardíaca (taquiarrtimias) = aumento da chance de HA, infarto
Aumetno da vasoconstrição (coração/meninges = uso em cefaleia) = aumento da chance de HA, infarto
Diminuição de K+, aumento da glicemia
Aumento da diurese (vasodilatação arteríola aferente)
Aumetno da absorção TGI (vasodilatação TGI)
"Cafeinismo" = altas doses; ansiedade, tremor, insônia, hiperreflexia
Teratogênico (altas doses) e letal (10g; 200mg/dia)
Outros estimulantes 
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Catinona/catina derivadas da Catha edulis 
Mefedrona, metedrona e metilona (sintéticas)
Aumento da liberação 5HT.
Agitação, melhora do humor e otimização mental
Catinonas sintéticas ("sais de banho").
Podem ser alucinógenas e causar delírios.
Piracetam e outras ampacinas 
Agonistas alostéricos glutamatérgicos AMPA
Agentes nootrópicos (aumento da cognição e memória)
Uso em: alzheimer, demência senil, esquizofrenia; estudos para autismo, dislexia
Eficácia clínica questionável.
Arecolina derivada da Areca catechu 
Agonistas colinérgico diretos
Aumento da memória e cognição
Efeitos parassimpáticos
Benzilpiperazina ("pep", "nemesis", "bliss") 
Diminuição da recaptação 5HT/DA/NA e agonista 5HT2a
"Contaminante" de outras drogas. Uso proibido.