Antivirais: Inibindo a Replicação Viral

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Antivirais 
- O vírus é um organismo intracelular que não consegue viver fora, então depois que ele entra é preciso impedi-lo de seguir o seu caminho, então os antivirais vao atuar impedindo a replicação viral, atuando em RNA e DNA
· Vírus 
· Parasita intracelular obrigatório: sua replicação depende dos processos de síntese da célula hospedeira
· Antivirais – virustáticos 
· Precisam ser ativos no interior da própria célula hospedeira: sem produzir toxicidade! 
· bloqueiam a entrada ou a saída do vírus na célula, ou inibem algum passo importante no ciclo de replicação viral.
· Conhecer o processo de replicação viral auxiliou no desenvolvimento de fármacos mais seletivos
· Etapas da replicação viral 
· Fixação do vírus nos receptores celulares de superfície Entrada do vírus pela membrana da célula hospedeira Desencapsulamento do ácido nucleico viral Síntese de proteínas reguladoras precoces (ex. DNA-polimerases) Síntese de novo RNA e/ou DNA viral Síntese de proteínas estruturais tardias Montagem de partículas virais Liberação da célula
· Terapias antivirais disponíveis
· Herpes-vírus (HSV); HCV; HBV; HPV; Influenza e HIV
· Esquemas terapêuticos
· Monoterapia/ tratamento agudo (HSV)
· Terapia dupla/ tratamento prolongada (HCV) 
· Terapia múltipla / tempo indeterminado (HIV)
· Herpes simples 
· HSV -1 e HSV-2 
· Herpes labial e genital
· Formas clínicas:
· Primária (mais sintomas e mais duradoura)
· Não primária (menos sintomas e lesões)
· Recorrente (menos graves e mais rápidas) 
· Complicação: Encefalite herpética (HSV-1): alterações neurológicas de comportamento, consciência, hemiparesia, disfasia, ataxia. Terapia empírica deve ser sempre iniciada assim que o diagnostico for considerado!
· Herpes zoster 
· Varicela-zoster (VZV) : varicela (catapora e herpes zoster)
· Herpes zoster: reativação do vírus latente nos gânglios dorsais nervosos manifestações no tronco 
· Evolução:
· Fase prodrômica: dor, parestesia e sintomas gripais; neuralgia herpética
· Dermátomo torácico: maculas e pápulas se desenvolvem em vesículas agrupadas
· Crostas: fim da transmissão
· Antivirais com ação contra herpes vírus 
· Eficazes contra a maioria dos HSVs e VZV 
· Controle de infecções resultantes da imunossupressão; redução da morbimortalidade
· Auxilio no uso de imunossupressores potentes – tratamento de infecções latentes assintomáticas por herpes vírus;
· Análogos de nucleosídeos impedem a replicação viral
· Aciclovir 
· Ativo contra vírus de DNA: herpes simples I e II, HBV, VZV, Epstein-Barr(EBV); citomegalovirus (CMV)
· Mecanismo de Ação: inibem a DNA polimerase, bloqueando a replicação viral ao impedir o alongamento da cadeia de DNA Monofosfato Difosfato Trifosfato
· Espectro: 1º - HSV- 1 e HSV-2; 2º - VZV; 3º - CMV
· Administração: VO, tópica e EV
· Excreção: Renal (ajustar dose – espaçar aprazamentos)
· Efeitos adversos: náuseas, diarreia e cefaleia
· Usos clínicos 
· Herpes simples: 200mg – 5x dia + creme dermatológico 5/10 dias 
· Herpes Zoster: 400-800mg – 5x dia 7 a 10 dias 
· Encefalite herpética: 10mg/kg/dose, EV em infusão lenta, de 8h/8h, por 14 a 21 dias
· Valaciclovir 
· Pró-droga do aciclovir aumento da biodisponibilidade oral;
· Sofre rápida dissociação na parede intestinal e no fígado, liberando o aciclovir na circulação em uma concentração 5x superior é possível tomar menos vezes ao dia
· Posologia mais confortável (8/8h ou 12/12h) 
· $$$
· Herpes Zoster: 1g vo 8/8h 7 a 10 dias 
· Herpes Simples: 500mg vo 12/12h 5 a 10 dias
· Ganciclovir 
· Análogo de nucleosideo (Guanosina) com estrutura e mecanismo de ação semelhante ao aciclovir;
· 100x mais ativos contra as polimerases virais do que sobre enzimas de cel. Não infectadas menor toxicidade!
· Espectro de ação 
· HSV 1 e 2; VZV; EBV
· CMV: tratamento e profilaxia em pacientes com HIV 5mg/kg, EV, 12h/12h, infusão em 1h, por 14 a 21 dias ou por 3 a 6 meses e uso contínuo de terapia ARV
· Farmacocinética 
· Baixa biodisponibilidade oral (4-9%) – preferível via EV
· Meia-vida diretamente proporcional a função renal
· Antivirais com ação contra o influenza vírus 
· Vírus Influenza A e B (H1N1, H1N2 e H3N2) 
· Glicoproteínas (hemaglutinina e Neuraminidase) que se ligam a receptores contendo ácido siálico presentes na superfície das cel. Trato respiratório por isso estão associados a sintomas respiratórios 
· Neuramidase: Essencial para sobrevivência e replicação
· Rompe o ácido siálico; evita a inativação do vírus pelo muco respiratório e facilita sua disseminação pela arvore brônquica
· 16 subtipos de hemaglutinina 9 subtipos neuromidases
· Análogos do ácido siálico: drogas que mimetizam o ácido siálico e inibem competitivamente a neuraminidase de vários mutantes dos vírus Influenza A e B
· Oseltamivir 
· Inibem a neuromidase viral ao interagir de modo competitivo e reversível do sitio enzimático ativo impede sua ligação ao ácido siálico;
· Ativos contra todos os 9 subtipos de neuroamidases do vírus A e B maior potência sobre vírus influenza A
· Pró-droga
· Ampla distribuição: tecido pulmonar, traqueia, ouvido médio, mucosa respiratória e fígado
· Eliminação renal – ajuste de dose!
· Fatores de risco 
· População indígena; gestantes e puérperas (até 2 semanas pós parto); crianças < 2anos; idosos;
· Doenças crônicas: pneumopatias; nefropatias, doenças hematológicas, cardiovasculares (exceto HAS); neurológicas 
· Imunossupressão
· SRAG (síndrome respiratória aguda grave)
· Dispneia, sinais de desconforto respiratório, Saturação < 95%: que necessitem de hospitalização 
· Iniciar nas 48h iniciais após suspeita clínica, independente de coleta de material
 
· Amantadina 
· Bloqueiam o canal iônico M2 da partícula viral e inibem o desencapsulamento do RNA viral dentro da célula hospedeira infectada, impedindo sua replicação. 
· Muitos efeitos adversos: gastrintestinais e neurológicos (dopamina) 
· Tratamento profilático e terapêutico (idosos, crianças e imunodeficientes) 
· Ativa contra influenza A 
· Alta taxa de resistência - 2ª escolha
· Antivirais com ação contra o HBV
- Todos os fármacos usados tanto para hepatite B, quanto hepatite C vão tentar inibir a replicação do DNA
· Vírus da Hepatite B (HBV)
· Hepadnavírus
· Vírus de DNA de fita dupla com tropismo pelos hepatócitos
· Liga-se a receptores de superfícies, sendo internalizado e perde seu envoltório – conteúdo viral migra para o núcleo, onde replica-se
· Hepatite aguda ou crônica – de início silencioso, manifesta-se na fase tardia da doença;
· Não precisa evoluir para cirrose para causar carcinoma hepatocelular; 
· O objetivo principal do tratamento é reduzir o risco de progressão da doença, especificamente cirrose, CHC e óbito. O resultado ideal é a perda sustentada do HBsAg, com ou sem soroconversão para anti-HBs.
· Quando tratar os pacientes com hepatite B
· Paciente com HBsAg reagente e ALT (TGP) > 2x limite superior da normalidade Adulto maior de 30 anos com HBsAg reagente Paciente com HBsAg não reagente, HBV-DNA >2.000 UI/ml e ALT (TGP) > 2x o limite superior de normalidade
· Considerar também:
· História familiar de CHC 
· Manifestações extra-hepáticas
· Coinfecção HIV/HBV ou HCV/HBV 
· Hepatite aguda grave
· Reativação de hepatite B crônica 
· Cirrose/insuficiência hepática 
· Prevenção de reativação viral em pacientes que irão receber terapia imunossupressão
· Antivirais com ação contra o HBV
· Tenofovir (+ utilizado)
· Pro-droga (administrar com alimentos) 
· Inibe competitivamente as polimerases do HIV-1 e HBV 
· 1ª linha tratamento – 300mg/dia
· Toxicidade renal e a desmineralização óssea – contraindicado nessas situações
· Entecavir
· Inibe várias funções da DNA polimerase viral, incluindo priming, transcrição reversa e síntese do DNA;	
· Utilizado quando o Tenofovir for contraindicado + hepatotóxico 
· Cirrose – dose mais alta (1mg/dia) 
· DRC – ajuste de dose!
· Antivirais com ação contra HCV
· Vírus da Hepatite C (HBV)
· Hepacivírus: composto por uma fita simples de RNA
· 7 genótipos e 67 subtipos – genótipo 1 mais prevalente (46%)
· Transmissãoparenteral (sangue)
· Doença oligossintomatica, sendo diagnosticada ao acaso na fase tardia; 
· Cronificação 60 a 85% dos casos (resposta imunomediada) cirrose CHC 
· O objetivo da terapia antiviral é erradicar o RNA do HCV, que é previsto pela obtenção de uma resposta virológica sustentada (RVS), ausência de viremia detectável durante 12 semanas após a conclusão da terapia
· Todos os pacientes com evidência de infecção crônica pelo HCV devem ser tratados, exceto
· Crianças < 3 anos;
· Pacientes oncológicos com cirrose ou cuja expectativa de vida < 12 meses; 
· Pacientes adultos com cirrose descompensada e indicação de transplante hepático com expectativa de transplante < 6 meses;
· Pacientes com hipersensibilidade ou intolerâncias que impossibilitem o uso de todas as alternativas terapêuticas
· Ribavirina 
· Ativa contra vírus de DNA e RNA;
· Ao incorporar a Ribavirina, a polimerase viral sofre mutações, impedindo a síntese de RNA;
· Diminui a síntese de ácidos nucléicos e proteínas, inibe liberação de interferon-gama, melhora a resposta imune mediada por células, além de diminuir o número de células inflamatórias.
· Faz parte do esquema de 1ª linha atua contra TODOS os genótipos de HCV; 
· Efeitos adversos: náusea, vômito e dor epigástrica; hemólise extravascular e supressão de medula óssea
· Sofosbuvir 
· Primeiro antiviral de ação direta a ser aprovado em 2013;
· Inibidor da polimerase nucleosídica da uridina, essencial para a replicação viral e atua como um terminador de cadeia.
· É muito potente, possui alta barreira à resistência e atividade pangenotípica, é muito bem tolerado com poucos eventos adversos,
· Requer apenas administração oral uma vez ao dia e parece estar relativamente livre de grandes interações medicamentosa;
· Não necessita de ajuste de dose em casos de insuficiência renal .
· $$$
· Daclatasvir 
· Terceiro componente do tratamento preferencial da Hepatite C juntamente com o Sofosbuvir e a Ribavirina;
· Se liga ao terminal N no domínio 1 da proteína não estrutural 5A do HCV (NS5A) e inibe a replicação do RNA viral ;
· Os principais efeitos dos são fadiga, cefaleia e náuseas, assim como o sofosbuvir.