Antivirais: Mecanismos de Ação e Fármacos

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Antivirais 
Introdução (só para contextualizar) 
Vírus 
Parasitas intracelulares obrigatórios que 
infectam vertebrados, invertebrados, fungos, 
algas, leveduras e protozoários, sendo assim a 
replicação e síntese proteica acontecem na 
célula hospedeira. 
Vírion: partícula viral em sua forma extracelular. 
 
Estruturas dos vírus 
✓ Genoma: DNA ou RNA, fita simples ou dupla 
✓ Capsídeo 
✓ Envelope lipoproteico (alguns) 
✓ Espículas (alguns 
 
Etapas gerais da replicação viral 
1. Entrada 
2. Desnudamento 
3. Transcrição e tradução 
4. Replicação viral 
5. Montagem dos componentes viriais e 
maturação 
6. Liberação. 
 
Escape das defesas do hospedeiro 
• Modificam a expressão dos marcadores 
de superfície nas células infectadas 
• Inibem a síntese ou ação das citocinas 
antivirais, como IL-1, TNF-alfa e IFNs, que 
coordenam respostas inatas e 
adaptativas. 
• Realizam mutações no genoma viral. 
 
Vamos para o que interessa? 
A seguir tem-se os mecanismos de ação e seus 
fármacos correspondentes e posteriormente 
detalhamos cada classe. 
Vamos combinar o seguinte: em vermelho é o 
mecanismo de ação e em azul são os 
fármacos. Os fármacos sublinhados, a Aletheia 
vai cobrar em prova então é superimportante 
decorá-los. 
 
Fármacos antivirais 
Inibidores da neuraminidase viral: 
Oseltamivir, Zanamivir. 
 
Inibidores da DNA polimerase viral: 
 Aciclovir, Valaciclovir, Fanciclovir, 
Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet 
 
Inibidores da transcriptase reversa: 
a. ITRN - inibidor da transcriptase reversa 
análogo de nucleosídeo: 
Lamivudina, Tenofovir, Abacavir, Zidovudina, 
Entecavir 
 
b. ITRNN - inibidor da transcriptase reversa não 
análago de nucleosídeo: 
Efavirenz, Nevirapina, Etravirina, Rilpivirina. 
 
Inibidores de integrase (INI): 
Dolutegravir, Raltegravir 
 
Inibidores de protease (IP) 
Ritonavir, Atazanavir, Darunavir, Lopinavir 
 
Inibidores da entrada 
Enfuvirtida, Maraviroque 
 
Análogo de nucleosídeo 
Remdesivir, Molnupiravir 
 
Já que você conheceu os mecanismos de 
ação e seus respectivos fármacos agora 
vamos detalhá-los. 
Inibidores da Neuraminidase viral 
Fármacos: Oseltamivir, Zanamivir. 
 
Influenza A 
Diagnóstico clínico: febre com sinal ou sinais de 
comprometimento de vias áreas superiores 
(rinorreia, dor de garganta, rouquidão e tosse) 
e com pelo menos um sinal de 
comprometimento sistêmico (mal-estar, 
calafrios, cefaleia e mialgia). 
As queixas respiratórias podem se manter por 3 
a 4 dias após o desaparecimento da febre, já 
a tosse, a fadiga e o mal-estar persistem de 1 a 
2 semanas e raramente por mais de 6 semanas, 
 
Mecanismo de ação dos fármacos acima 
Bloqueiam a clivagem da ligação entre ácido 
siálico e a hemaglutinina viral. 
 
Sobre a atividade desses fármacos: 
Ativos nos estágios iniciais da infecção - 
primeiras 48h após início dos sintomas 
Busca reduzir duração dos sintomas e 
ocorrência de complicações. 
 
Oseltamivir 
Farmacocinética 
- Absorvido Via oral (biodisponibilidade 80% ) 
- Metabólito ativo (fosfato de oseltamivir) 
- Tempo de meia-vida → 6-10 h 
Toxicidade: Náusea, desconforto abdominal 
(leves) 
Resistência: Mutação da neuramidase viral 
 
Zanamivir 
Casos de intolerância gastrointestinal grave, 
para quem tem alergia ou resistência ao 
Oseltamivir 
Farmacocinética 
- É administrado por Inalação 
- Tempo de meia-vida: 2- 5 h 
Toxicidade: irritação das vias aéreas superiores. 
Não deve ser usado em asmáticos - risco de 
broncoespasmo severo!!! 
 
Inibidores da DNA polimerase viral 
Fármacos: Aciclovir, Valaciclovir, Fanciclovir, 
Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet 
 
Alguns vírus que são atingidos por esses 
fármacos 
• Herpesvírus simples tipo 1 (HSV-1): Infecções 
na boca, face, tronco, cérebro 
• Herpesvírus simples tipo 2 (HSV-2): Infecções 
na genitália, reto // Transmissão geralmente 
sexual 
Esses dois vírus têm capacidade de 
permanecer em latência por longos períodos. 
 
Subdividem-se em: 
Anti-herpesvírus 
• Aciclovir 
• Valaciclovir: pró-fármaco do aciclovir 
• Famciclovir 
→ Derivados da guanosina 
 
Mecanismo de ação: inibição da DNA 
polimerase viral e interrupção da cadeia 
nucleotítica 
A timidina quinase humana percebe que o 
aciclovir não é um nucleosídeo completo e 
não o fosforila , logo ele é inativo em células 
não infectadas. 
O aciclovir é 30 vezes mais potente para as 
enzimas virais. 
Resistência: mutações nas enzimas virais 
timidilato quinase ou DNA polimerase viral. 
Usos clínicos 
Infecções por: 
• Herpes simples: genital, mucocutâneo e 
encefalite hepática. 
• Varicela-zóster (catapora, herpes-
zóster): via oral nos pacientes 
imunocompetentes e via intravenosa 
nos pacientes imunocomprometidos. 
Profilaxia: 
• Pacientes que serão tratados com 
fármacos imunossupressores ou 
radioterapia e que correm risco de 
infecção pelo herpesvírus devido à 
reativação do vírus latente; 
• Em indivíduos que sofrem de 
recorrências frequentes de infecção 
genital pelos vírus herpes simples. 
 
Farmacocinética 
• Vias oral, IV ou tópica 
• VO: biodisponibilidade do aciclovir é 
de 10 a 30% 
• Valaciclovir a biodisponibilidade é 
maior, cerca de 40 a 70%, pois esse é 
substrato de transportadores de 
peptídeos no intestino. 
• Pacientes com insuficiência renal 
devem sofrer redução de dose. 
• Atinge concentrações efetivas no líquor. 
 
Toxicidade: náusea, diarreia, prurido, dor de 
cabeça (raramente insuf... renal ou 
neurotoxicidade) 
 
Ganciclovir, Valganciclovir 
• Perfil semelhante ao do aciclovir 
• Mais ativos contra citomegalovírus (CMV) 
• Pode causar mielossupressão, por isso só 
usado para CMV 
 
Foscarnet 
• Usado para CMV resistente à ganciclovir ou 
HSV resistente ao aciclovir; 
• Inibidor reversível da DNA polimerase viral 
• Nefrotoxicidade (necrose tubular, 
glomerulopatia, nefrite). 
 
Fármacos antirretrovirais 
Vírus: HIV 
 
ITRN- inibidor da transcriptase reversa análogo 
de nucleosídeo 
Fármacos: Lamivudina, Tenofovir, Abacavir, 
Zidovudina, Entecavir 
São análogos de nucleosídeos/nucleotídeos; 
Fosforilados pelas células do hospedeiro → 
derivados fosfatados que são substratos para a 
transcriptase reversa → inibem a incorporação 
de nucleotídeos, bloqueando a replicação do 
genoma viral. 
 
Apresentam baixa afinidade pela DNA 
polimerase da célula hospedeira, mas podem 
inibir a DNA polimerase mitocondrial. 
• Efeito adverso mais importante: toxicidade 
mitocondrial, podendo levar à miopatia, 
neuropatia periférica, lipoatrofia, dano renal, 
esteatose hepática e acidose lática. 
Lamivudina e Tenofovir 
- Inibem menos a polimerase mitocondrial 
- Também são usados no tratamento Hepatite 
B 
• Maior barreira genética do que ITRNN e IP 
(inibidor de protease) de primeira geração. 
 
ITRNN - inibidor da transcriptase reversa não 
análogo de nucleosídeo 
Fármacos: Efavirenz, Nevirapina, Etravirina, 
Rilpivirina. 
Mecanismo de ação: 
Se ligam em uma cavidade alostérica 
hidrofóbica longe do sítio catalítico - inibidores 
não competitivos da enzima 
• Reduzem a flexibilidade conformacional da 
enzima, fixando a enzima em uma 
conformação inativa. 
• Não inibem DNA polimerase humana 
• São todos substratos da CYP3A4 (indutores ou 
inibidores) 
• Baixa barreira genética, em comparação 
com ITRN e IP 
- são potentes e altamente efetivos, mas 
devem ser combinados com pelo menos dois 
outros fármacos (↓ resistência) 
• Os INNTR, como classe, tendem a estar 
associados a níveis variáveis de intolerância 
gastrintestinal e exantema cutâneo, o último 
dos quais pode ser, com baixa frequência, 
grave (p. ex., síndrome de Stevens-Johnson) 
 
Inibidores de integrase (INI): 
Fármacos: Dolutegravir, Raltegravir 
Bloqueio da atividade catalítica da integrase, 
que integra o DNA viral ao genoma do 
hospedeiro → bloqueiam replicaçãoviral 
→ Não existe enzima similar (uma integrase) na 
célula hospedeira - boa tolerabilidade 
 
Inibidores de protease (IP) 
Fármacos: Ritonavir, Atazanavir, Darunavir, 
Lopinavir 
Polipeptídeos precursores das proteínas 
estruturais e funcionais ofrem clivagem pela 
aspartil protease viral → ativação 
• IP são semelhantes a peptídeos, inibindo 
competitivamente a aspartil protease viral → 
bloqueiam a maturação do vírus 
• Não inibem as aspartil proteases humanas 
✓ Uso com inibidores da transcriptase reversa 
✓ Combinação de 2 IP potencializa o efeito 
✓ O aparecimento de resistência é rápido, 
porém não tão rápido 
quanto os inibidores não-nucleosídeos de 
transcriptase reversa. 
✓ Os efeitos adversos compartilhados pela 
classe: alterações gastrointestinais, alterações 
sanguíneas e efeitos sobre o SNC (ex., insônia, 
tontura, cefaleia), assim como síndrome de 
lipodistrofia (lipoacumulação, resistência a 
insulina, dislipidemia) 
✓ indutores ou inibidores CYP (ritonavir → 
reforço) 
 
Inibidores da entrada 
Fármacos: Enfuvirtida, Maraviroque 
 
Maraviroque - antagonista CCR5 → boqueia 
interação com a gp120 viral 
• Indicação: pacientes adultos já tratados e 
infectados apenas pelo HIV-1 trópico para 
CCR5 detectável (fazer ensaio de tropismo); 
• Recomendado para compor esquema de 
resgate quando dolutegravir, darunavir com 
reforço de ritonavir e etravirina são 
considerados insuficientes para garantir a 
supressão viral; 
• Boa tolerabilidade. 
 
Enfuvirtida - inibidor da fusão 
Se liga na glicoproteína viral gp-41→ inibe a 
fusão das membranas virais e celulares 
(mediada por interações entre gp41 e CD4) 
•Administração IV ou subcutânea 
•Tempo de meia-vida é de 3,8h → 
administração 2x ao dia 
•Alto custo 
•Uso restrito a pacientes portadores de vírus 
multirresistentes sem outras opções 
terapêuticas para compor o esquema 
antirretroviral (ARV). 
O início imediato da Terapia antirretroviral 
(TARV) está recomendado para todos os 
Portadores do vírus HIV independentemente do 
seu estágio clínico e/ou imunológico. 
Terapia inicial - combinação de 3 
antirretrovirais: 2 ITRN + INI ou ITRNN ou IPr 
(Inibidor de protease com reforço de ritonavir) 
Lamivudina + Tenofovir + Dolutegravir 
 
Tenofovir (TDF) + Lamivudina (3TC) 
Inibidores da transcriptase reversa análogo de 
nucleotídeo/nucleosídeo 
• Disponível em coformulação, dose única 
diária 
• Perfil favorável em termos de toxicidade e 
supressão virológica, em comparação com 
zidovudina 
• Eficácia virológica melhor que Abacavir, 
quando CV > 100.000 cópias/mL 
• Recomendada nos casos de co-infecção 
HIV-HBV (HIV + HEPATITE B). 
 
Tenofovir: 
- Nefrotoxicidade, particularmente em 
diabéticos, hipertensos, negros, idosos, pessoas 
com baixo peso corporal, doença pelo HIV 
avançada, disfunção renal pré-existente e no 
uso concomitante de outros medicamentos 
nefrotóxicos 
→ Nesses casos, substituir por Abacavir ou 
Zidovudina 
- Diminuição da densidade óssea 
✓ É bem tolerado durante a gestação 
 
✓ Abacavir (ABC) + Lamivudina (3TC) 
Alternativa para pacientes com contra-
indicação aos esquemas TDF/3TC. 
 
A resistência de alto nível ao abacavir parece 
exigir pelo menos duas ou três mutações 
concomitantes e, portanto, tende a 
desenvolver-se lentamente. 
 
 
Abacavir: 
Reações de hipersensibilidade em portadores 
do alelo HLAB*5701 (antígeno leucocitário 
humano); 
Sintomas clínicos: febre, erupção cutânea, 
sintomas gastrointestinais (náusea, vômito, 
diarreia e dores abdominais), letargia, sintomas 
respiratórios e choque 
Precauções em pacientes com risco 
cardiovascular elevado (escala de risco de 
Framingham). 
 
✓ Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) 
Se teste HLA-B*5701 for positivo ou paciente 
tiver intolerância ao ABC, substituir o TDF por 
AZT. Coformulação, habitualmente bem 
tolerada 
Zidovudina: 
• Lipoatrofia (redução da gordura em regiões 
periféricas, como braços, pernas, face e 
nádegas) 
• Toxicidade hematológica (mielossupressão) 
→ Precauções em anemia e/ou neutropenia 
 
✓ Dolutegravir (DTG) 
Inibidor de integrase 
• Alta potência 
• Alta barreira genética 
• Dose única diária 
• Poucos eventos adversos 
 
Regimes contendo DTG são superiores a 
qualquer um dos outros esquemas disponíveis 
→ Risco de má-formação congênita 
 
 Mulheres vivendo com HIV (MVHIV) em uso 
de Dolutegravir que pretende iniciar o processo 
de engravidar: Substituir por Efavirenz (caso 
não tenha sido anteriormente exposta a 
nenhum ITRNN) ou atazanavir combinado com 
ritonavir. Essa mulher deve ser orientada 
quanto à importância de engravidar 
apresentando os seguintes requisitos: 
• estar em (Terapia antirretroviral) TARV com 
boa adesão; 
• ter carga viral do vírus HIV (CV-HIV) 
indetectável; 
• ser rastreada e tratada para outras IST 
(incluindo as suas parcerias sexuais); 
• Utiliza ácido fólico pelo menos 2 meses antes 
da gravidez e nos dois primeiros meses da 
gestação; 
 
Mulher que engravida inadvertidamente em 
uso de DTG: 
- Se idade gestacional menor que 12 semanas: 
recomenda-se a substituição do DTG por 
esquema contendo atazanavir combinado 
com ritonavir 
- Se idade gestacional maior que 12 semanas: 
manter DTG. Orientar que o uso do DTG é 
seguro após o primeiro trimestre de gestação 
 
Advertências e contra-indicações do DTG: 
• Pessoas usando fenobarbital, 
carbamazepina, oxi carbamazepina, fenitoína 
- reduzem concentração plasmática 
 • Antiácidos contendo cátions polivalentes, 
suplementos contendo cálcio ou ferro - 6h 
antes ou 2h depois 
• DTG aumenta concentração plasmática 
metformina 
• Pacientes coinfectados com tuberculose: 
substituir por efavirenz ou raltegravir → Nos 
casos de intolerância ou contraindicação, é 
substituído pelo Efavirenz 
 
✓ Efavirenz (EFV) 
Inibidor da transcriptase reversa não análago 
de nucleosídeo 
• Dose única diária 
• Meia-vida longa (~50h) 
• Supressão da carga viral por longo prazo 
• Perfil toxicidade favorável 
Desvantagens: 
- Resistência primária em pacientes virgens de 
tratamento 
- Baixa barreira genética 
 
- Efeitos adversos mais comuns: tonturas, 
alterações no sono, alucinações - transitórios 
- Esquemas com EFV apresentam maior 
efetividade e supressão de carga viral, perfil de 
toxicidade e comodidade posologia em 
relação a esquema com inibidores de protease 
- Esquemas com EFV apresentaram alguns 
resultados desfavoráveis em relação a 
supressão viral, em comparação com 
inibidores de integrasse 
 
✓ Raltegravir (RAL) 
Inibidor de integrase 
• Administração duas vezes ao dia 
• Alta potência 
• Excelente tolerabilidade 
• Perfil toxicidade favorável 
• Poucas interações medicamentosas 
• Barreira genética superior quando 
comparado aos ITRNN, mas não aos IP/r e ao 
DTG 
→ coinfecções com hepatites e tuberculose 
 
Em pacientes em uso de Terapia antirretroviral, 
o foco do monitoramento laboratorial deve ser 
a carga viral- HIV para avaliar a eficácia da 
TARV e detectar precocemente a falha 
virológica, caracterizado por dois exames 
sequenciais de CV-HIV detectáveis. 
A falha virológica é caracterizada por: 
• CV-HIV detectável após seis meses do 
início ou modificação da TARV ou 
• CV-HIV detectável em indivíduos em 
TARV que mantinham CV-HIV 
indetectável. 
 
Fatores associados a falha virológica: 
• Má adesão do paciente 
• Fatores farmacológicos 
• Resistência viral adquirida 
 
Fármacos anti-hepatite 
✓ Tenofovir 
• Primeira linha de tratamento para a hepatite 
B crônica. 
• Elevada potência de supressão viral e alta 
barreira genética de resistência contra as 
mutações do HBV 
• Bem tolerado, 300mg/dia, via oral 
• Em associação com lamivudina, uso em 
coinfectados com HIV 
Contraindicações ao tratamento com 
tenofovir: 
• Doença renal crônica; 
• Osteoporosee outras doenças do 
metabolismo ósseo; 
• Cirrose hepática (contraindicação relativa); 
• Intolerância ao medicamento. 
 
✓ Entecavir 
• Nas situações em que houver 
contraindicação ao uso do tenofovir ou 
presença de alteração da função renal em 
decorrência do seu uso 
• Primeira linha para pacientes em tratamento 
com imunossupressores e quimioterapia. 
O entecavir apresenta eficácia reduzida 
quando há presença de mutações, 
encontradas especialmente em vírus de 
pacientes experimentados com análogos de 
nucleosídeo, como lamivudina e telbivudina. 
✓ Alfapeguinterferona 
• Proteína da classe das citocinas 
• Possui atividade antiviral, antiproliferativa e 
imunomoduladora 
• Aplicação subcutânea semanal 
• Tratamento de 48 semanas, reservado aos 
pacientes portadores de infecção pelo vírus da 
hepatite B com exame HBeAg reagente (alto 
grau de replicação viral) 
‣ Os efeitos adversos são comuns e 
assemelham-se aos sintomas da gripe (que são 
mediados pela liberação de citocinas), 
incluindo febre, lassidão, cefaleia e mialgia. 
‣ As injeções repetidas provocam mal-estar 
crônico. 
‣ Também podem ocorrer depressão da 
medula óssea, erupções cutâneas, alopecia e 
alterações nas funções cardiovascular, 
tireoidiana e hepática. 
 
Contraindicações ao tratamento com 
alfapeguinterferona: 
• Consumo atual de álcool e/ou drogas; 
• Cardiopatia grave; 
• Disfunção tireoidiana não controlada; 
• Distúrbios psiquiátricos não tratados; 
• Neoplasia recente; 
• Insuficiência hepática; 
• Antecedente de transplante, exceto 
hepático; 
• Distúrbios hematológicos: anemia, 
leucopenia, plaquetopenia; 
• Doença autoimune; 
• Intolerância ao medicamento. 
 
Hepatite C 
Remdesevir 
• Aprovado em 12/03/2021 pela ANVISA 
• Análogo da adenosina trifosfato → se liga na 
RNA polimerase dependente de RNA do SARS-
CoV-2 → interrompe replicação viral. 
• Indicação: tratamento do COVID-19 em 
adultos e adolescentes (com idade igual ou 
superior a 12 anos e peso mínimo 40 Kg) com 
pneumonia que requerem administração 
suplementar de oxigênio 
• O tempo médio de internação de pacientes 
com suporte de oxigênio – mas não com 
ventilação invasiva – tratados com remdesivir 
diminuiu de 15 para 10 dias, em comparação 
com os que não receberam o antiviral. 
 
✓ Molnupiravir 
• Aprovado em 04/05/2022 pela ANVISA (uso 
emergencial) 
• Análogo da N4-hidroxicitidina → se liga na 
RNA polimerase dependente de RNA do SARS-
CoV-2 → introduz mutações no RNA viral → 
interrompe replicação 
• Indicação: pacientes com quadros leves a 
moderados, que tenham maior risco de 
desenvolverem quadros graves de covid (ex: 
idade avançada, obesidade, diabetes mellitus 
e doença cardíaca) → reduz hospitalizações e 
mortes 
• Tratamento domiciliar (via oral), uso precoce 
(no início da infecção), com duração de 5 dias