Antivirais não retrovirais

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HELOÁ SANTOS – MED99 
FRAMACOLOGIA – P2. 
Antivirais não retrovirais 
Anti-Herpesvírus 
Aciclovir e Valaciclovir 
→ O primeiro agente foi a vidarabina: 1977 (toxicidade); 
→ Aciclovir em 1982 – primeiro antiviral mais eficaz; 
→ Tratamento eficaz do Herpes vírus e (HSV) e varicelazoster (VZV); 
→ São Inibidores da síntese do DNA viral: impedem a replicação do vírus ou a transcrição gênica do DNA 
viral. 
→ Aciclovir é um análogo acíclico do nucleosídeo guanina. Ele entra na cadeia como se fosse a guanina, mas 
impede que o vírus se replique; 
→ O Valaciclovir é um pró-fármaco éster L-valil do aciclovir – aumenta muito a biodisponibilidade da droga, 
tendo metabolismo hepático; 
→ O aciclovir não possui uma biodisponibilidade muito boa (cerca de 25%). Dessa forma, descobriu-se a pró-
droga do aciclovir (valaciclovir), que sofre metabolismo de primeira passagem, sendo convertido em 
aciclovir e valina, o que aumenta a biodisponibilidade para 70%. 
 
Mecanismo de Ação: 
 Ocorre a inibição da ligação do vírus ao DNA humano para se replicar. 
 Inibem a síntese do DNA viral: como é análogo da guanina, o fármaco finge que é a guanina e se liga à 
DNA-polimerase, impedindo com que o DNA viral seja sintetizado (DNA-polimerase deveria se ligar à 
guanina para dar continuidade à síntese da proteína viral). Entretanto, a forma natural do fármaco não é 
capaz de realizar interação com o DNA viral, necessitando ser fosfatado (trifosfatado) antes. 
 Interação com duas proteínas virais: 
 HSV timidinacinase (herpes vírus): enzima própria do vírus responsável por fazer a fosfatação do 
aciclovir, a fim de transformá-lo em trifosfato de aciclovir, o qual vai atuar sobre a DNA-polimerase, 
faz uma inibição competitiva. 
 DNA-polimerase: faz a replicação do DNA viral; 
→ Afinidade 200 vezes maior pela timidinacinase viral do que pela de mamíferos, sendo drogas seguras 
porque só haverá fosforilação do aciclovir quando a célula estiver infectada por herpes vírus. 
→ As enzimas celulares convertem (40-100 vezes maior nas células infectadas por HSV) o monofosfato em 
trifosfato de aciclovir competindo pelo trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) endógeno. 
→ O trifosfato inibe competitivamente as DNA polimerases; 
→ O trifosfato também é incorporado ao DNA viral – elemento de terminação da cadeia, inativando 
irreversivelmente a DNA-polimerase. 
OBS: o Aciclovir funciona como falso substrato. O trifosfato de aciclovir fica na terminação do DNA 
viral e, com isso, a DNA polimerase se liga a ele e não vai ter efeito. 
 
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→ Herpes vírus infectou uma célula humana, seu material genético é incorporado ao núcleo da célula 
infectada, ao seu DNA. 
→ Aciclovir sofre fosforilação pela timidinacinase, transformando-o em mono, di e trifosfato de aciclovir. 
→ Trifosfato de aciclovir entra dentro do núcleo e interage com a DNA polimerase, inibindo a replicação 
viral. 
Resistência: 
→ Não produção ou baixa produção de timidinacinase viral (mais comum) – não consegue fosfatar o 
aciclovir e com isso, ele não consegue entrar no núcleo; 
→ Modificação da timidinacinase, por mutação: diminuindo sua afinidade ao aciclovir, não ocorrendo sua 
fosforilação. 
→ Mutação na DNA polimerase viral (raro), impedindo a ligação do trifosfato de aciclovir; 
Espectro de Ação: 
• HSV-1 – muito bom; 
• HSV-2 (2 vezes menos ativo); 
 Serve para qualquer doença por Vírus Herpes simples: herpes labial, genital, meningite, herpes 
sistêmica em paciente com HIV, herpes do trato digestivo. 
• VZV (10 vezes menos potente) – catapora e Herpes Zoster; 
 Na forma Zoster tem que usar Aciclovir, dobrando a dose. 
• Epstein Barr (EBV) – (10 vezes menos potente), normalmente não trata; 
 
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• Citomegalovírus (CMV) – Menos ativo, não serve. Não utiliza a timidinacinase para realizar a fosforilação, 
mas sim uma fosfotransferase e, esta não é capaz de fosfatar o Aciclovir. 
• Herpesvírus Humano 6 (HHV) – doença exantemática em criança, roséola. Doença que normalmente não se 
trata, pois se resolve sozinha. 
Farmacocinética: 
→ Aciclovir: biodisponibilidade oral 10-30% (IV e VO); 
→ Valaciclovir - pró droga: biodisponibilidade 70%. Convertido no fígado em aciclovir + valina; 
→ Distribui-se amplamente pelos líquidos corporais, LCS, feto, humor aquoso – serve para úlcera de córnea 
e para meningite. Tratamento empírico de meningite: vanco (pneumococo resistente) + ceftriaxone 
(estrepto sensível, meningococo e Haemophilus) + aciclovir (vírus herpes); 
→ Absorção tópica baixa; 
→ Meia vida 2,5 h – muito curta. Faz de 4-4h, 5 doses diárias, só pula a dose da madrugada; 
→ 15% metabolizado; 
→ Eliminado, por filtração glomerular, na sua forma ativa (molécula inteira); 
Doses: (não precisa saber agora!!) 
→ Aciclovir de 200 a 400 mg 5 vezes ao dia; 
Quando o paciente é imunocomprometido ou quando é Zoster, faz dose dobrada. 
→ Valaciclovir 1.000 mg 2 x ao dia; 
→ IV – 5 mg/kg 8/8 h (Aciclovir) – Herpes sistêmico no paciente com HIV. 
Indicações: 
• Infecções genitais por HSV; 
• Gengivoestomatites; 
• Herpes orolabial: menor benefício, melhora apenas o sintoma, a dor; 
• Uso tópico; 
• Profilaxia no parto de mães com herpes genital; 
• Lesões mucocutâneas (imunossuprimidos – dose dobrada 800mg); 
• Disseminação visceral da Herpes – IV; 
• Profilaxia sistêmica imunossuprimidos – dose menor; 
• Encefalite, meningite; 
• Ceratoconjuntivite, úlcera de córnea; 
• Varicela – iniciado até 24 h do exantema para ter um resultado benéfico, não recomendado de rotina; 
• Herpes Zoster – dose dobrada, mesmo em imunocompetentes – iniciado até 72 h dos sintomas e, ainda, 
associa ao corticoide para não ter dor neuropática residual; 
• Paralisia de Bell – associado a corticoide. Etiologia principal é pelo vírus herpes; 
• CMV – profilaxia para paciente que vai transplantar medula – valaciclovir; 
• EBV – mononucleose – não há benefício. 
 
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Efeitos Adversos: 
• Bem tolerado; 
• Irritação – tópico; 
• Reações gastrointestinais (diarreia e vômito) e exantema cutâneo raros; 
• Nefrotoxicidade – raro; 
• Neurotoxicidade – Valaciclovir (confusão mental, agitação, convulsão); 
• Trombocitopenia e neutropenia. 
 Aciclovir pode impedir a replicação de células humanas, principalmente, as de replicação rápida, 
como: leucócitos e plaquetas. 
• Não são teratogênicos. 
Fanciclovir e Penciclovir 
→ Penciclovir: Análogo acíclico do nucleosídeo guanina; 
→ Fanciclovir: Pró-fármaco do Penciclovir; 
Mecanismo de Ação: 
→ O mesmo do aciclovir; 
→ É fosforilado pela timidinacinase viral em trifosfato de Penciclovir: trifosfato de penciclovir entra no 
núcleo→ inibe competitivamente a DNA-polimerase viral. 
→ Diferença: 100 vezes menos potente que aciclovir na inibição da DNA polimerase. Porém ocorre em 
concentrações muito mais elevadas e por períodos mais longos nas células (7-20h). 
 São mais eficazes, ou seja, o efeito terapêutico é melhor que o Aciclovir, porque se concentra em 
maior quantidade e por muito mais tempo dentro da célula. 
→ Resistência principalmente por deficiência de timidinacinase (cruzada com aciclovir, ou seja, se há 
resistência ao aciclovir, há também ao penciclovir). 
Farmacocinética: 
→ Penciclovir oral – biodisponibilidade 5%, sendo, praticamente, restrito para a forma venosa (IV); 
→ Fanciclovir (Penvir – oral) – 75% - oral e tópico; 
→ 250 a 500 mg 8/8h (Fanciclovir); 
→ 90% excretados inalterados na urina. 
Indicações: 
• Infecções por HSV; 
• Infecções por VZV; 
• Eficaz também contra HBV (hepatite B); 
• Reduz o tempo de cicatrização e a duração dos sintomas; 
• Herpes labial recorrente; 
• Dose dobrada em imunossuprimidos e em Herpes Zoster. 
 
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Efeitos Adversos: 
→ Cefaleia, diarreia e náuseas; 
→ Urticária, Exantema; 
→ Alucinaçõese estados confusionais; 
→ Raramente apresenta reações locais (tópico); 
→ Pode dar diarreia, vômito. 
Ganciclovir 
• Também é um análogo nucleosídeo da guanina; 
• Também é ativo contra todos os HSV, porém, é particularmente mais ativo contra o CMV, sendo um antiviral 
de escolha para citomegalovirose. 
Mecanismo de ação: 
• Inibe a síntese do DNA viral; 
• Sofre monofosforilação intracelular pela timidinacinase viral e por uma fosfotransferase viral durante a 
infecção por CMV. 
 O citomegalovírus expressa pouca timidinacinase, o que diminui a atividade do aciclovir. Entretanto, 
o ganciclovir também é fosforilado pela fosfotransferase (enzimado CMV), o que o torna 
especialmente ativo contra o citomegalovírus. 
 É eficaz contra herpes e varicela, pois o ganciclovir é fosforilado também pela timidinacinase (não 
perde espectro, apenas ganha para citomegalovirose). 
• O difosfato e o trifosfato de ganciclovir são formados por enzimas intracelulares, sendo somente o 
monofosfato de ganciclovir que necessita de fosforilação pela fosfotransferase. 
• Concentrações de trifosfato 10 vezes maiores em células infectadas por CMV; 
• É incorporado ao DNA viral e ao celular, funcionando como falso substrato e a DNA polimerase não consegue 
replicar o DNA do vírus; 
• Meia vida intracelular > 24h. 
 
 
 
Ganciclovir entra na célula é fosforilado 
pela fosfotransferase do CMV 
(monofosfato de ganciclovir) e também 
sofre fosforilação por enzimas 
intracelulares e também pela 
timidinacinase dos herpes vírus e 
varicela, formando di e trifosfato de 
ganciclovir. O trifosfato de ganciclovir 
entra no núcleo e inibe a DNA 
polimerase. 
 
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Resistência: 
• Redução da fosforilação intracelular (mutações da fosfotransferase viral) – CMV; 
• Mutações da DNA polimerase; 
Farmacocinética: 
• Ganciclovir biodisponibilidade oral 6-9% - baixa; 
• Valganciclovir (pró droga) – 61%; 
• IV e VO; 
• Eliminação inalterada na urina > 90%. 
Indicações: 
• Tratamento das infecções por CMV; 
• Prevenção das infecções por CMV pós-transplante e AIDS avançada (CD4 baixa); 
• Retinite por CMV; 
• Pneumonia por CMV; 
• Infecções por CMV em AIDS - associado a imunoglobulina anti-CMV; 
• Gel oftálmico – ceratite por HSV. 
Efeitos Adversos: 
• Mielossupressão – geralmente reversível e na 2ª semana de tratamento; 
• Neutropenia em 15-40% dos pacientes; 
• Trombocitopenia em 5-20%; 
 Pode impedir a replicação de células humanas, principalmente, as de replicação rápida, como: 
leucócitos e plaquetas. 
• Cefaleia, alterações de comportamento, convulsões e coma – alteração neurológica; 
• Insuficiência renal – raro; 
• Teratogenicidade. 
Oseltamivir 
→ Oseltamivir – análogo do ácido siálico; 
→ Inibidor seletivo das neuraminidases virais dos vírus da Influenza A e B. 
→ Liga-se a sítios específicos que só há em vírus Influenza, que são as neuroaminidases. 
 
 
 
 
 
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Mecanismo de Ação: 
 Na superfície do vírus Influenza está presente as neuroaminidases (NA), as quais clivam o ácido siálico que 
está na superfície da célula do epitélio respiratório. Isso é necessário para que as hemaglutininas (HA), 
que também estão na superfície do vírus, se liguem à glicoproteína do epitélio respiratório e, assim, o 
vírus consiga infectar. 
 O Oseltamivir funciona como análogo do ácido siálico e a NA não consegue clivar o ác. siálico, uma vez 
que está inibida pelo fármaco. Basicamente, ele impede a infectividade do vírus, impedindo que este entre 
em contato com o epitélio respiratório; 
 O oseltamivir impede a ação das neuraminidases → não ocorre a clivagem do ácido siálico e nem a 
interação da hemaglutinina com o receptor→ não há infecção da célula do trato respiratório. 
 Inibindo as neuroaminidases, inibem a agregação viral na superfície celular e redução da disseminação 
do vírus no trato respiratório. 
 
Resistência: 
→ Mutações da hemaglutinina, possibilitando a infecção através de outro mecanismo, sem necessitar de 
ácido siálico. 
→ Mutações nas neuroaminidases – não se liga ao Oseltamivir por diminuição da afinidade; 
→ Resistência das Cepas H1N1, muito disso ocorre devido ao uso profilático indiscriminado (populacional) 
em países do Hemisfério Norte, que sofrem inverno rigoroso. 
Farmacocinética: 
→ 80% biodisponibilidade oral; 
→ Concentrações semelhantes ao plasma na secreção respiratória, ouvido médio e seios nasais; 
→ Eliminado de forma inalterada no rim; 
Indicações: 
→ Tratamento e prevenções das infecções por vírus influenza A e B; 
→ Reduzem o tempo de doença em 1-2 dias; 
→ Reduzem 40-50% complicações; 
→ Reduzem 50% as hospitalizações. 
Efeitos Adversos: 
→ 10-15% queixas gastrointestinais (dor abdominal e náusea); 
→ Não “parece” ser teratogênicos. 
 
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Ribavirina 
→ Análogo nucleosídeo purina; 
→ Inibe a replicação de uma ampla variedade de vírus DNA e RNA; 
Espectro de Ação: 
→ Ortomixovírus: Influenza; 
→ Paramixovírus:parainfluenza, sarampo, caxumba, VSR; 
→ Arenavírus: Machupo, Sabiá (Febre hemorrágica); 
→ Flavivírus: Dengue, hepatite C, febre amarela, Zika; 
 É um antiviral de 1ª linha, associado ao interferon, para o tratamento da hepatite C. 
Mecanismo de Ação: 
→ Mecanismo ainda não totalmente elucidado; 
→ Diminui o reservatório de nucleotídeos celulares (substrato), impedindo a replicação do DNA; 
→ Inibição na síntese do RNAm viral; 
→ Fosforilação em mono, di e trifosfato por enzimas da célula hospedeira, porém, não é ativo somente na 
forma de trifosfato. 
→ O monofosfato de ribavirina interfere na síntese de GTP, portanto, na síntese de ácidos nucleicos em geral; 
→ O trifosfato inibe a síntese do RNAm viral e especificamente a atividade da transcriptase do vírus influenza; 
→ Podem induzir mutação viral inibindo sua replicação eficaz: mutagênese letal. 
Resumindo: 
1. Monofosfato – interfere na síntese de GTP, reduzindo a reserva de ácido nucleico; 
2. Trifosfato: impede a síntese de RNAm viral, devido à inibição do RNA polimerase; 
3. O próprio fármaco, ribavirina, é capaz de levar à mutagênese letal nos vírus, ou seja, ele aumenta a 
indução de mutações letais no genoma viral. 
Resistência: 
→ A maioria dos vírus não apresentam resistência; 
→ É muito tóxica; 
→ HCV (hepatite C) – relato de não realizarem a fosforilação intracelular; 
Farmacocinética: 
→ Biodisponibilidade oral 50%; 
→ Tem aerossol – inalatório para tratar broquiolite (SRV); 
→ Ligação às proteínas insignificante; 
→ Meia vida plasmática de 200-300h, lenta; 
→ Concentram-se nos eritrócitos (meia-vida 40 dias), fazendo com que um dos efeitos de ribavirina a longo 
prazo seja anemia. 
→ Metabolismo hepático – hepatotóxica; 
→ Eliminação renal. 
Indicações: 
→ Tratamento padrão para HCV (hepatite c) associado a Interferon-peg (aumento da resposta imunológica 
do hospedeiro) – tratamento por 24 a 48 semanas; 
→ Aerossol para Bronquiolite e pneumonia por Vírus Sincicial respiratório, muito comum em lactente; 
 
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FRAMACOLOGIA – P2. 
→ Casos graves de Influenza, que não consegue tratar só com Oseltamivir, associa-se Ribavirina; 
→ Imunossuprimidos com sarampo, parainfluenza, adenovírus; 
→ Febres hemorrágicas – febre amarela, dengue; 
→ Zika: doença benigna e autolimitada, não sendo indicado o uso de antiviral. 
 O problema é a doença congênita causada por zika, quando acomete gestante, porém, por ser uma 
droga teratogênica, não é recomendado usar. Logo, a droga que teria ação contra o zika vírus não 
pode ser usada nas formas graves da doença, que é na gestação. 
Efeitos adversos: 
→ Aerossol – Irritação; 
→ Anemia reversível: Hemólise + supressão medular; 
→ Fadiga, tosse, exantema, prurido, náuseas, insônia, dispneia, depressão; 
→ 20% dos pacientes em tratamento crônico não suportam os efeitos; 
→ Teratogênica.