Antivirais: Tipos e Mecanismos de Ação

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Antivirais
• Vírus 
 
 
o Cerca de 3700 espécies de 
vírus; 
o São obrigatoriamente 
intracelulares; 
o Genoma: podem ter DNA ou 
RNA → podem ser tanto de fita 
simples quanto de fita dupla; 
o Presente em todos os vírus: 
genoma e capsídeo (é um 
envoltório proteico que protege 
o genoma e pode variar os 
formatos); 
o Etapas gerais de replicação 
viral 
▪ Entrada: ligação e 
penetração (fusão e 
endocitose); 
▪ Desnudamento: liberação 
do genoma; 
▪ Transcrição e tradução 
(formação de proteínas): 
mRNA lidos pelos 
ribossomos do 
hospedeiro; 
▪ Replicação viral; 
▪ Montagem dos 
componentes virais e 
maturação; 
▪ Liberação: brotamento ou 
lise; 
o Escape das defesas do 
hospedeiro 
▪ Modificação da 
expressão dos 
marcadores de superfície 
nas células infectadas; 
▪ Inibição da síntese ou 
ação de citocinas 
antivirais, como IL-1, 
TNF-alfa e IFNs, que 
coordenam respostas 
inatas e adaptativas; 
▪ Mutações no genoma 
viral; 
• Fármacos 
o Inibidores da Neuraminidase 
Viral 
▪ Oseltamivir (utilizado no 
tratamento da influenza); 
▪ Zanamivir; 
o Inibidores da DNA polimerase 
viral → fármacos anti-
herpéticos 
▪ Aciclovir (utilizado no 
tratamento de Herpes); 
▪ Valaciclovir; 
▪ Fanciclovir; 
▪ Gabciclovir; 
▪ Valganciclovir; 
▪ Foscarnet; 
o Inibidores da Transcriptase 
Reversa (TR) → essa enzima 
transcreve RNA em DNA viral, 
os fármacos dessa classe 
inibem essa ação da TR. 
▪ ITRN (Inibidores da TR 
análogo de nucleosídeo 
→ os nucleosídeos são 
as bases nitrogenadas + 
açúcar, sem o fosfato): 
Lamivudina, Tenofovir, 
Abacavir, Zidovudina, 
Entecavir, Remdesivir 
(tem indicações para 
tratar o COVID-19); 
▪ ITRNN (Inibidor da TR 
não análogo de 
nucleosídeo): Efavirenz, 
nevirapina e etravirina; 
o Inibidores de Integrase (INI) 
• Inibidores da Neuraminidase Viral 
A imagem representa a replicação do Influenza A. 
o A Neuraminidase rompe a 
ligação entre ácido siálico e 
hemaglutinina (HA) para haver a 
liberação dos virions; 
o A hemaglutinina se liga aos 
resíduos de ácido siálico (ácido 
neuramínico); 
o A proteína M2 viral (canal iônico) 
permite acidificação do 
endossomo; 
o Influenza A 
▪ Diagnóstico clínico: febre 
com sinais de 
comprometimento 
sistêmico ou sinais de 
comprometimento de vias 
aéreas superiores; 
▪ Comprometimento de 
VAS: rinorreia, dor de 
garganta, disfonia 
(rouquidão) e tosse; 
o Mecanismo de ação: esses 
fármacos bloqueiama clivagem 
da ligação entre ácido siálico e a 
hemagluinina viral, impeindo a 
liberação dos virions que foram 
formados; 
o Oseltamivir 
▪ Farmacocinética: 
absorvido VO 
(biodisponibilidade de 
80%), metabólito ativo 
(fosfato de oseltamivir), 
tempo de meia vida de 6-
10 horas; 
▪ Toxicidade: náusea, 
desconforto abdominal 
(leve); 
▪ Resistência: mutação da 
neuraminidades viral; 
o Zanamivir 
▪ Casos de intolerância GI 
grave; 
▪ Farmacocinética: via 
inalatória, tempo de meia 
vida de 2-5 horas; 
▪ Toxicidade: pode causar 
irritações das VAS. Não 
deve ser usado em 
asmáticos pois podem 
causar broncoespasmos 
severos; 
• Inibidores da DNA polimerase viral 
o Herpes vírus simples do tipo 1 
(HSV-1) 
▪ Responsáveis por 
infeções na boca; 
▪ Infecções na boca, face, 
tronco e cérebro; 
▪ Pode permanecer em 
latência por longos 
períodos; 
o Herpes vírus simples tipo 2 
(HSV-2) 
▪ Infecções a genitália e no 
reto; 
▪ Transmissão é 
geralmente por contato 
sexual; 
▪ Pode permanecer em 
latência por longos 
períodos; 
o Anti-herpesvírus 
▪ Aciclovir: é a molécula 
que tem a atividade anti-
viral; 
▪ Valaciclovir: é um 
pró0fármaco do aciclovir; 
▪ Famciclovir; 
▪ Todos são derivados da 
guanosina; 
o Mecanismo de ação: inibição da 
DNA polimerase viral e 
interrupção da cadeia 
nucleolítica; 
o A timidina quinase humana 
percebe que o aciclovir não é um 
nucleosídeo completo e não o 
fosforila → o aciclovir é inativo 
em células não infectadas; 
o O aciclovir é 30 vezes mais 
potente para as enzimas virais; 
o Mutações nas enzimas virais 
timidilato quinase ou DNA 
polimerase viral → resistência; 
o Usos clínicos 
▪ Infecções por herpes 
simples; 
▪ Infecções por varicela-
zoster (catapora, herpes-
zoster): VO em pacientes 
imunocompetentes e IV 
em pacientes 
imunocomprometidos; 
▪ Profilaticamente: em 
pacientes que serão 
tratados com fármacos 
imunossupressores ou 
radioterapia e que correm 
risco; 
o Farmacocinética 
▪ Administração: VO, IV ou 
uso tópico; 
▪ Biodisponibilidade: VO do 
aciclovir é de 10-30%; 
▪ Valaciclovir: é substrato 
de transportadores de 
peptídeos no intestino, 
por isso a absorção VO é 
de 40-10%; 
▪ Pacientes com IRA 
devem sofrer ajuste de 
dose; 
▪ Atinge concentrações 
efetivas no LCR; 
▪ Toxicidade: náusea, 
diarreia, prurido, dor de 
cabeça e raras IRA ou 
neurotoxicidade; 
o Ganciclovir e Valganciclovir 
▪ Tem perfil semelhante ao 
aciclovir contudo, é mais 
ativo para CMV (causa 
infecção semelhante a 
mononucleose); 
▪ Pode causar 
mielossupressão); 
o Foscarnet 
▪ Usado para CMV que são 
resistentes a ganciclovir 
ou HSV resistentes à 
aciclovir; 
▪ Inibidor reversível da 
DNA polimerase viral; 
▪ Nefrotoxicidade (necrose 
tubular, Glomerulopatia e 
nefrite); 
• Fármacos Antirretrovirais 
 
o GP41 e GP120 formam um 
complexo; 
• Inibidor da Transcriptase Reversa 
análogo de nucleosídeo (ITRN) 
o São análogos dos nucleotídeos; 
o São fosforilados pelas células 
do hospedeiro → derivados 
trifosfatados que são substratos 
para a transcriptase reversa 
(inibem a incorporação de 
nucleotídeos, bloqueando a 
replicação do genoma viral); 
o Apresentam baixa afinidade 
pela DNA polimerase (alfa e 
beta) da célula hospedeira, mas 
podem inibir a DNA polimerase 
mitocondrial (gama); 
o Efeitos adversos → advindos da 
DNA polimerase mitocondrial: 
anemia, granulocitopenia, 
miopatia, neuropatia periférica, 
pancreatite e acidose lática; 
o Lamivudina e Tenofovir 
▪ Inibem menos a 
polimerase mitocondrial; 
▪ São usados no 
tratamento da hepatite B; 
• Inibidor da Transcriptase Reversa 
não análogos de Nucleosídeo 
(ITRNN) 
o São de grupos diversos → não 
existe semelhança química 
entre eles; 
o O alvo é a TR, mas em vez de 
ser no nucleosídeo a ligação 
será em um sitio alostérico 
(diferente do local de ligação), 
ocorrerá mudança na 
conformação da enzima; 
o Reduzem a flexibilidade 
conformacional da enzima, 
fixando a enzima em uma 
conformação inativa; 
o Não inibem DNA polimerase 
humana; 
o São todos substratos da 
CYP3A4; 
• Inibidores de Integrase (INI) 
o Mecanismo de ação: bloqueio 
da atividade catalítica da 
integrasse, que integra o DNA 
viral ao genoma do hospedeiro; 
o Não existe enzima similar (uma 
integrasse) na célula hospedeira 
→ efeitos colaterais sã mínimos; 
• Inibidores de Protease (IP) 
o São polipeptídeos precurssores 
das proeínas estruturais e 
funcionais sofrem clivagem pela 
aspartil protease viral → 
ativação; 
o As IP são semelhantes a 
peptídeos, inibindo 
competitivamente a aspartil 
protease viral → bloqueiam a 
maturação do vírus; 
o Não inibem as aspartil proteases 
humanas; 
o O uso é feito com inibidores da 
TR; 
o A combinação de 2 IP 
potencializa o efeito; 
o O aparecimento de resistência é 
rápido, porém não tão rápido 
quanto os inibidores não-
nucleosídeos de TR; 
o Os efeitos adversos 
compartilhados pela classe: 
alterações GI, alterações 
sanguíneas (anemia ou 
neutropenia) e efeitos sobre o 
SNC (insônia, cefaleia, tontura), 
assim como risco de 
hiperglicemia; 
• Inibidores da Fusão 
o Enfuvirtida 
▪ Se liga na glicoproteína 
viral GP-41 responsável 
pela ligação do vírus aos 
receptores na célula 
hospedeira; 
▪ Administração IV ou 
subcutânea; 
▪ Tepo de meia vida é de 
3,8 horas (deve ser 
administrado 2x ao dia); 
▪ É ummedicamento de 
alto custo; 
▪ Apenas em casos de 
resistência ou 
intolerância a outros 
fármacos; 
o Início imediato da TARV 
(Terapia Antirretroviral) está 
recomendado para todas as 
PVHIV, independentemente do 
seu estágio clínico e/ou 
imunológico; 
▪ Terapia inicial: 
combinação de 3 
antirretrovirais (2 ITRN + 
INI ou ITRNN ou IPr – 
Inibidor de protease com 
reforço de ritonavir); 
▪ Lamivudina + Tenofovir + 
Dolutegravir; 
o Tenofovir (TDF) + Lamivudina 
(3TC) 
▪ Inibidores da TR análogo 
de nucleosídeo; 
▪ Disponível em Co 
formulação, dose única 
diária; 
▪ Perfil favorável em 
termos de toxicidade e 
supressão virológica, em 
comparação com 
zidovudina; 
▪ Eficácia virológica melhor 
que Abacavir, quando CV 
> 100.000 cópias/mL; 
▪ Recomendada nos casos 
de coinfecção HIV-HBV; 
o Tenofovir 
▪ Nefrotoxicidade: 
particularmente em 
diabéticos, hipertensos, 
negros, idosos, pessoas 
com baixo peso corporal, 
doença pelo HIV 
avançada, disfunção 
renal pré-existente e no 
uso concomitante de 
outros medicamentos 
nefrotóxicos → nesses 
casos substituir por 
Abacavir ou zidovudina; 
▪ Diminuição da densidade 
óssea; 
▪ Bem tolerado durante a 
gravidez; 
o Abacavir (ABC) + Lamivudina 
(3TC) 
▪ Alternativa para 
pacientes com 
contraindicações aos 
esquemas TDF/3TC; 
▪ Abacavir: reações de 
hipersensibilidade em 
portadores do alelo HLA-
B*5701 (antígeno 
leucocitário humano). 
Sintomas clínicos: 
febre, erupção cutânea, 
sintomas GI (náusea, 
vômito, diarreia e dores 
abdominais), letargia, 
sintomas respiratórios e 
choque. Precauções em 
pacientes com risco 
cardiovascular elevado 
(escala de risco de 
Framingham); 
o Zidovudina (AZT) + Lamivudina 
(3TC) 
▪ Co formulação 
habitualmente bem 
tolerada; 
▪ Zidovudina: lipoatrofia, 
toxicidade hematológica 
(precauções em anemia 
e ou neutropenia); 
o Dolutegravir (DTG) 
▪ Inibidor de integrasse; 
▪ Alta potência; 
▪ Alta barreira genética; 
▪ Dose única diária; 
▪ Poucos eventos 
adversos; 
▪ Regimes contendo DTG 
são superiores a 
qualquer um dos outros 
esquemas disponíveis; 
▪ Risco de mal formação 
congênita; 
o MVHIV em uso de Dolutegravir 
que pretende iniciar o processo 
de engravidar 
▪ Substituir por Efavirenz 
(caso não tenha sido 
anteriormente exposto a 
nenhum ITRNN) ou 
atazanavir combinado 
com ritonavir; 
▪ A mulher deve ser 
orientada quanto à 
importância de 
engravidar apresentando 
os seguintes requisitos: 
estar em TARV com boa 
adesão, ter carga viral do 
vírus HIV (CV-HIV) 
indetectável, ser 
rastreada e tratada para 
outras IST (incluindo as 
suas parcerias sexuais), 
utilizar ácido fólico pelo 
menos 2 meses antes de 
engravidar e nos dois 
primeiros meses da 
gestação; 
o Mulher que engravida 
inadvertidamente em uso de 
DTG 
▪ Se idade gestacional 
menor que 12 semanas: 
recomenda-se a 
substituição do DTG por 
esquema contendo 
atazanavir combinado 
com ritonavir; 
▪ Se idade gestacional 
maor que 12 semanas: 
manter DTG. Orientar 
que o uso do DTG é 
seguro após o primeiro 
trimestre de gestação; 
o Advertências e contraindicações 
do DTG 
▪ Pessoas usando 
fenobarbital, 
carbamazepina, 
oxicarbamazepina, 
Fenitoína → reduzem 
CP; 
▪ Antiácidos contendo 
cátions polivalentes, 
suplementos contendo 
cálcio ou ferro – 6 horas 
antes ou 2 horas depois; 
▪ DTG aumenta a 
concentração plasmática 
metformina; 
▪ Nos casos de intolerância 
ou contraindicação, é 
substituído pelo 
Efavirenz; 
o Efavirenz (EFV) 
▪ Inibidor da TR não 
análogo de nucleosídeo; 
▪ Dose única diária; 
▪ Meia vida: longa 
(aproximadamente 50 
horas); 
▪ Supressão da carga viral 
por longo prazo; 
▪ Perfil de toxicidade 
favorável; 
▪ Desvantagens: 
resistência primária em 
pacientes virgens de 
tratamento e baixa 
barreira genética; 
▪ Efeitos adversos: 
tonturas, alterações no 
sono, alucinações-
transitórias; 
▪ Esquemas com EFV 
apresentaram alguns 
resultados desfavoráveis 
em relação a supressão 
viral, em comparação 
com inibidores de 
integrasse; 
o Raltegravir (RAL) 
▪ Inibidor de integrase; 
▪ Administração: 2x por 
dia; 
▪ Alta potência; 
▪ Excelente tolerabilidade; 
▪ Perfil de toxicidade 
favorável; 
▪ Poucas interações 
medicamentosas; 
▪ Utilizado em coinfecções 
com hepatites e 
tuberculose; 
o Em pacientes em uso de TARV, 
o foco do monitoramento 
laboratorial deve ser a CV-HIV 
para avaliar a eficácia da TARV 
e detectar precocemente a falha 
virológica, caracterizado por 
dois exames sequenciais de 
CVHIV detectáveis; 
o Falha virológica 
▪ CV-HIV detectável após 
seis meses do início ou 
modificação da TARV ou; 
▪ CV-HIV detectável em 
indivíduos em TARV que 
mantinham CV-HIV 
indetectável; 
o Fatores associados a falha 
virológica 
▪ Mal adesão do paciente; 
▪ Fatores farmacológicos; 
▪ resistência viral 
adquirida; 
• Fármacos anti-hepatite 
o Hepatite B 
▪ Causada pelo vírus DNA 
pertencente à família 
hepadnaviridae; 
▪ DNA circular 
parcialmente duplicado, 
envelope externo com 
antígeno HBsAg; 
▪ A replicação é feita pela 
TR; 
o Tenofovir 
▪ É a primeira linha de 
tratamento para a HEPB 
crônica; 
▪ Tem elevada potência de 
supressão viral e alta 
barreira genética de 
resistência contra as 
mutações do HBV; 
▪ Bem tolerado, 300 mg/dia 
VO; 
▪ Em associação com 
Lamivudina, uso em 
coinfectados com HIV; 
▪ Contraindicações: 
doença renal crônica, 
osteoporose e outras 
doenças do metabolismo 
ósseo, cirrose hepática 
(contra indicação relativa) 
e intolerância ao 
medicamento; 
o Entecavir 
▪ Nas situações em que 
houver contraindicações 
ao uso do Tenofovir ou 
presença de alterações 
da função renal em 
decorrência do seu uso; 
▪ Primeira linha para 
pacientes em tratamento 
com imunossupressores 
e quimioterapia; 
▪ Apresenta eficácia 
reduzida quando há 
presença de mutações, 
encontradas 
especialmente em vírus 
de pacientes 
experimentados com 
análogos de nucleosídeo, 
como Lamivudina e 
telbivudina; 
o Alfapeguinterferona 
▪ Proteína da classe das 
citocinas; 
▪ Possui atividade antiviral, 
antiproliferaiva e 
imunomodeladora; 
▪ Aplicação subcutânea 
semanal; 
▪ Tratamento de 48 
semanas, reservado aos 
pacientes portadores de 
infecção pelo vírus da 
HEPB com exame 
HBeAg reagente (alto 
grau de replicação viral); 
▪ Efeitos adversos: 
comuns;