APG 29 - MALHAÇÃO

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Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina 1º Período 
 
APG 29 – MALHAÇÃO 
1. ENTENDER A IMPORTÂNCIA DOS HORMÔNIOS 
PARA O METABOLISMO ENERGÉTICO 
 REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO – 
VISÃO GERAL 
 A integração do metabolismo energético é 
controlada principalmente pela insulina e pelas 
ações que a ela se opõem do glucagon e da 
adrenalina (epinefrina). 
 A insulina (reduzindo os níveis = hiperglicêmico) e 
o glucagon (aumentando os níveis = 
hiperglicêmico) são os hormônios chave na 
regulação de curto prazo da concentração da 
glicemia, a glicose no sangue. 
 Alterações nos níveis circulantes desses 
hormônios permitem ao organismo estocar 
energia quando o alimento está disponível em 
abundância ou dispor da energia estocada, por 
exemplo, durante "crises de sobrevivência", 
como fome, lesão grave e situações de "luta ou 
fuga". 
 A insulina causa desfosforilação enzimática. 
 O glucagon causa fosforilação enzimática. 
 INSULINA 
 SÍNTESE DA INSULINA: A insulina é um hormônio 
polipeptídico produzido pelas células β das ilhotas 
de Langerhans - grupos de células endócrinas, 
incrustados na porção exócrina do pâncreas. 
 A biossíntese envolve dois precursores inativos, 
a PRÉ-PRÓ-INSULINA e a PRÓ-INSULINA, que são 
clivados sequencialmente para formar a 
INSULINA ATIVA + o PEPTÍDEO C. O peptídeo C 
é essencial para a organização correta da 
molécula de insulina. Além disso, devido a sua 
meia-vida mais longa no plasma, o peptídeo C é 
um bom indicador da produção e da secreção de 
insulina. 
 A insulina é estocada em grânulos no citosol, que, 
com o estímulo apropriado são liberados por 
exocitose. A insulina é degradada pela enzima 
insulinase, presente no fígado e, em menor 
quantidade, nos rins. A insulina possui uma meia-
vida plasmática de aproximadamente seis 
minutos. Essa curta duração de ação permite 
alterações rápidas nos níveis circulantes desse 
hormônio. 
 
 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DA INSULINA: a 
secreção de insulina é regulada por substratos 
e hormônios que estão circulando no sangue: 
a) Estimulação da secreção de insulina: é 
devida ao AUMENTO DE GLICOSE no sangue, 
a mais importante! HIPERGLICEMIA = 
ESTÍMULO PARA A LIBERAÇÃO DE 
INSULINA! Além disso, tem-se a ingestão de 
proteínas causa um aumento transitório 
nos níveis plasmáticos de AMINOÁCIDOS, os 
quais, por sua vez, induzem imediata 
secreção de insulina. A arginina plasmática 
elevada, por exemplo, estimula a secreção 
de insulina. E, por fim, a maioria dos 
HORMÔNIOS GASTRINTESTINAIS estimula a 
liberação de insulina. Os peptídeos 
intestinais colecistocinina e o polipeptídeo 
inibitório gástrico (peptídeo insulinotrópico 
dependente de glicose) aumentam a 
secreção de insulina em resposta à glicose 
oral e por causa disso, são chamados de 
"incretinas". Esses hormônios são liberados 
pelo intestino delgado após a ingestão de 
alimentos e causam um aumento 
antecipatório nos níveis de insulina. 
b) Inibição da secreção de insulina: a síntese e 
a liberação de insulina estão diminuídas 
quando existe escassez de combustíveis da 
dieta (hipoglicemia, hipocalemia = ↓ potássio 
e inibida pela somatostatina) e também 
durante períodos de estresse (por 
exemplo, febre ou infecção). Esses efeitos 
são mediados principalmente pela 
adrenalina, que é secretada pela medula 
adrenal em resposta ao estresse, ao 
trauma ou ao exercício intenso. A adrenalina 
possui um efeito direto sobre o 
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metabolismo energético, causando uma 
mobilização rápida de combustíveis 
produtores de energia, incluindo a glicose 
hepática (produzida pela glicogenólise ou 
pela gliconeogênese) e os ácidos graxos 
provenientes do tecido adiposo. 
 
 AÇÕES METABÓLICAS DA INSULINA: A insulina 
liga-se a receptores específicos de alta 
afinidade na membrana celular da maioria dos 
tecidos, incluindo o fígado, o músculo e o tecido 
adiposo. O efeito geral da insulina nesses tecidos 
é promover o armazenamento do excesso de 
glicose que está no sangue, no formato de 
glicogênio, principalmente no fígado e músculos, 
já no tecido adiposo será via triacilgliceróis. 
 RECEPTOR DE INSULINA. O receptor de insulina 
é sintetizado como um polipeptídeo único, que é 
glicosilado e clivado em subunidades α e β, as 
quais são, então, reunidas em um tetrâmero (4 
partes) unido por ligações dissulfeto. Um domínio 
hidrofóbico em cada subunidade β atravessa a 
membrana plasmática. A subunidade α 
extracelular contém o sítio de ligação da insulina. 
O domínio citosólico da subunidade β é uma 
TIROSINA-CINASE, a qual é ativada pela insulina. 
 TRANSDUÇÃO DE SINAL: a ligação da insulina às 
subunidades a do receptor de insulina induz 
alterações conformacionais que irão atingir as 
subunidades β. Isso promove uma rápida 
autofosforilação de um resíduo específico de 
tirosina em cada subunidade β. A 
autofosforilação inicia uma cascata de 
respostas de sinalização celular, incluindo a 
fosforilação de uma família de proteínas 
denominadas proteínas substratos do receptor 
de insulina (SRI). As proteínas SRI fosforiladas 
interagem com outras moléculas sinalizadoras 
por meio de domínios específicos, ativando vias 
que afetam a expressão gênica, o metabolismo 
e o crescimento celular. As ações da insulina são 
encerradas pela desfosforilação do receptor. 
 EFEITOS DA INSULINA NA MEMBRANA: Na 
presença da insulina (ligação com o receptor), o 
transporte da glicose aumenta em alguns 
tecidos, como o músculo esquelético e os 
adipócitos. A insulina promove o recrutamento 
de transportadores de glicose sensíveis à 
insulina (GLUT-4), provenientes de um estoque 
localizado em vesículas intracelulares. A insulina 
causa desfosforilação e aumento da síntese de 
enzimas. 
 
 REGULAÇÃO DA SÍNTESE DO RECEPTOR DE 
INSULINA: O aumento da massa do tecido adiposo 
vai diminuir a síntese dos receptores de insulina, 
e a perda de peso vai regular positivamente. 
 GLUCAGON 
 O glucagon é um hormônio polipeptídico 
secretado pelas células α das ilhotas de 
Langerhans pancreáticas. O glucagon, 
juntamente com a adrenalina, o cortisol e o 
hormônio do crescimento (os "hormônios 
contrarreguladores"), se opõe a muitas das 
ações da insulina. Em especial, o glucagon age na 
manutenção dos níveis de glicose sanguínea, 
EVITANDO A HIPOGLICEMIA DE JEJUM, pela 
ativação da glicogenólise e da gliconeogênese 
hepáticas. Os valores normais, geralmente, da 
glicose no sangue são de 70 a 99 mg/dl, quando 
estão abaixo ou próximo de 70 tem-se o 
estímulo e produção do glucagon e epinefrina. 
 SECREÇÃO DO GLUCAGON E EPINEFRINA: A 
célula α pancreáticas é responsiva a uma 
variedade de estímulos que sinalizam uma 
hipoglicemia real ou potencial. Especificamente, a 
secreção do glucagon é aumentada por: 
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a) GLICEMIA BAIXA: Uma diminuição na 
concentração plasmática de glicose é o 
principal estímulo para a liberação de 
glucagon. Durante um jejum noturno ou 
prolongado, os níveis elevados de glucagon 
previnem a hipoglicemia. Entretanto, quando 
tem uma hiperglicemia, terá inibição do 
glucagon!!! 
 
b) AMINOÁCIDOS: Os aminoácidos 
provenientes de uma refeição que contém 
proteínas estimulam a liberação de glucagon 
e de insulina. O glucagon impede 
efetivamente a hipoglicemia, que de outra 
forma ocorreria como resultado da 
secreção aumentada de insulina após uma 
refeição rica em proteínas. 
c) ADRENALINA: Níveis elevados de adrenalina 
circulante, produzida pela medula adrenal, 
ou de noradrenalina, produzida pela 
inervação simpática do pâncreas, ou de 
ambas, estimulam a liberação de glucagon. 
Assim, durante períodos de estresse, 
trauma ou exercício intenso, os níveis 
elevados de adrenalina podem sobrepor-se 
aos efeitos dos substratos circulantes 
sobre as células α. Nessas situações - 
independentemente da concentração de 
glicose no sangue - os níveis de glucagon seelevam em antecipação ao aumento na 
utilização de glicose. 
 AÇÃO MÚTUA: As ações metabólicas do 
glucagon e epinefrina são reforçadas 
mutualmente e vão neutralizar a ação da insulina. 
O glucagon atua, principalmente, no fígado 
promovendo o processo chamado 
GLICOGENÓLISE (quebra do glicogênio) e também 
vai promover o aumento da GLICONEOGÊNESE (é 
a rota pela qual é produzida glicose a partir de 
compostos aglicanos = não-açúcares ou não-
carboidratos, mas há produção de energia). Já a 
epinefrina vai estimular a GLICOGENÓLISE no 
fígado e no músculo, e também a liberação de 
ácidos graxos livre (lipólise), principalmente no 
tecido adiposo. 
 RECEPTORES DE GLUCAGON E EPINEFRINA: O 
glucagon liga-se a receptores acoplados a 
proteínas G nos hepatócitos. Essa ligação resulta 
na ativação da adenilato-ciclase, a qual produz o 
segundo mensageiro AMP cíclico (AMPc). A 
posterior ativação da proteína-cinase 
dependente de AMPc resulta na ativação ou 
inibição, mediadas por fosforilação, de enzimas-
chave da regulação do metabolismo de 
carboidratos e de lipídeos. Tanto insulina quanto 
glucagon modulam a transcrição gênica. 
 HIPOGLICEMIA 
 A hipoglicemia é caracterizada por: 
1. Hipoglicemia induzida por insulina: A hipoglicemia 
frequentemente ocorre em pacientes 
diabéticos que recebem tratamento com 
insulina, em especial naqueles em que há sério 
empenho na obtenção de um controle rigoroso 
dos níveis de glicose sanguínea. Uma hipoglicemia 
leve em pacientes totalmente conscientes é 
tratada com a administração oral de 
carboidratos. Os pacientes com hipoglicemia, 
porém, frequentemente estão inconscientes ou 
apresentam perda da capacidade para 
coordenar a deglutição. Nesse casos, o 
tratamento de escolha é a administração 
subcutânea ou intramuscular de glucagon 
2. Hipoglicemia pós-prandial: Essa é a segunda 
forma mais comum de hipoglicemia. E causada 
por uma liberação exagerada de insulina após 
uma refeição, produzindo uma hipoglicemia 
transitória com leves sintomas adrenérgicos. O 
nível de glicose plasmática retorna ao normal 
mesmo se o paciente não for alimentado. Em 
geral, o único tratamento necessário é que o 
paciente faça refeições pequenas. Nível de 
glicose sanguínea igual ou inferior a 40 mg/dl; 
3. Hipoglicemia de jejum: A ocorrência de glicemia 
diminuída durante o jejum é rara, mas é mais 
provável que se apresente como um sério 
problema clínico. A hipoglicemia de jejum, que 
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tende a produzir sintomas de neuroglicopenia, 
pode resultar de uma redução na velocidade de 
produção de glicose pela glicogenólise e 
gliconeogênese hepáticas. Assim, baixos níveis de 
glicose no sangue são frequentemente 
observados em pacientes com lesão 
hepatocelular ou com insuficiência adrenal, ou 
ainda em indivíduos em jejum que consumiram 
grandes quantidades de etanol. 
 RESUMINDO: A hipoglicemia frequentemente 
ocorre em pacientes em tratamento com 
insulina, com controle estrito. O consumo e o 
metabolismo subsequentes do etanol inibem a 
gliconeogênese, ocasionando hipoglicemia em 
indivíduos com depleção nos estoques de 
glicogênio hepático. O consumo de álcool pode 
também aumentar o risco de hipoglicemia em 
pacientes que fazem uso da insulina. O consumo 
crônico de álcool pode causar hepatopatia 
alcoólica. 
 
2. COMPREENDER O METABOLISMO EM ESTADO 
ALIMENTADO E EM JEJUM 
 ESTADO ALIMENTADO 
 A atividade metabólica de vários tecidos vão 
interagir para visar o armazenamento de 
energia quando um material combustível 
(carboidrato, proteínas e lipídios) é ingerido e 
está abundante. 
 O período de cerca de 2-4 horas após a 
ingestão de uma “refeição normal = equilibrada” 
terá uma alta proporção de insulina contrapondo 
ao glucagon e epinefrina. Nesse período então, 
tempo médio de 2 horas, terá níveis elevados de 
glicose, uma vez que ela está circulando no 
sangue, que foi absorvida no TGI. 
 METABOLISMO DO FÍGADO 
 Após uma refeição, a veia porta hepática vai 
fornecer sangue venoso contendo nutrientes 
provenientes da absorção no intestino, com 
exceção dos ácidos graxos de cadeia longa. Além 
disso, a veia porta hepática vai dar níveis 
elevados de insulina (vindo do pâncreas) 
diretamente no fígado. 
 ENZIMAS: 
 A glicoquinase vai capturar grande parte do 
influxo (entrada pela veia porta) de glicose como 
glicose 6-fosfato = teremos uma fosforilação da 
glicose. 
 Em contraste com a hexoquinase, que está 
presente na maioria dos tecidos, a glicoquinase 
hepática é ativada em altas contrações de 
glicose!! E não é inibida pela glicose 6-fosfato. 
 A glicose 6-fosfato eleva nesses momentos de 
bastante ingestão de glicose, e essa elevação vai 
estimular imediatamente a forma fosforilada, 
menos ativa = enzima glicogênio sintase = 
aumentando a síntese de glicogênio. 
*A glicose chega no fígado e é direcionado para a 
reserva (combustível), então, tem-se a fosforilação 
da glicogênio sintase e consequentemente tem 
aumento da síntese de glicogênio, que é reserva de 
glicose.* 
 As formas ativas, desfosforiladas, das enzimas 
glicogênio sintase e piruvato desidrogenase, são 
favorecidas para uma alta proporção de insulina 
em relação ao glucagon. A atividade aumentada 
da piruvato desidrogenase (PDH) vai fornecer a 
acetil-CoA de forma abundante para a síntese 
dos ácidos graxos livres, que serão esterificados 
como triacilgliceróis no fígado, e, 
posteriormente, serão transportados para o 
tecido adiposo, por meio da partícula VLDLs 
(lipoproteína de densidade muito baixa). 
 METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO 
 Os altos níveis de insulina vão estimular a síntese 
do triacilglicerol, por meio de várias reações 
enzimáticas. 
Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina 1º Período 
 
 O aumento da captação de glicose pelo GLUT4, 
que é sensível à insulina, vai fornecer o glicerol-
3-fosfato, que vai permitir a fosforilação e a 
esterificação de ácidos graxos livres e para 
fazer o armazenamento de triacilglicerol. 
 O aumento da atividade da lipase lipoproteica 
terá a promoção da liberação e da absorção dos 
ácidos graxos livres dos quilomícrons e VLDL. 
 Já a inibição da lipase sensível ao hormônio pela 
insulina vai impedir a mobilização de gordura = 
efeito reverso. 
 METABOLISMO MUSCULAR 
 A insulina elevada aumenta a captação de glicose 
pelo GLUT4, que é sensível à insulina, e também 
ativação da glicogênio sintase, levando a 
formação de glicogênio. 
 A glicose é o principal combustível para o 
músculo no estado alimentado!!! 
 Além disso, altos níveis de insulina também 
aumentam a absorção de aminoácidos e a 
síntese de proteínas do músculo, e esse 
processo já está projetado para armazenar os 
esqueletos de carbono, para uso como fonte de 
energia quando necessário. 
 METABOLISMO CEREBRAL 
 A glicose é o combustível principal, exclusivo, do 
cérebro no estado alimentado (embora possa 
ser substituída, gradualmente, por corpos 
cetônicos, durante um jejum prolongado). 
 O cérebro, normalmente, depende do 
metabolismo aeróbico da glicose, ou seja, na 
presença de oxigênio para fazer a oxidação da 
glicose e produzir energia. 
 Tanto a hipóxia (↓ de oxigênio) e hipoglicemia do 
tipo grave vão produzir sintomas semelhantes: 
confusão, fraqueza motora e distúrbios visuais. 
 
 
 JEJUM E FOME 
 Período de 3-36 horas após uma refeição, sem 
a ingestão de alimento, os níveis plasmáticos de 
glicose, aminoácidos e triacilgliceróis caem, 
desencadeando um declínio na secreção de 
insulina e um aumento na liberação de glucagon 
e de adrenalina. 
 O metabolismo inicialmente aumentado, vai 
mudar a dependência do organismo da 
glicogenólise para gliconeogênese, mantendo a 
glicose no sangue, na ausência de absorção de 
nutrientes pele intestino. 
 O decréscimo na razão insulina/glucagon e o 
decréscimo na disponibilidade de substratos 
circulantes fazem desse período de privação de 
nutrientes um períodocatabólico. 
 Isso coloca em movimento uma intensa troca de 
substratos entre o fígado, o tecido adiposo, os 
músculos e o encéfalo, orientada por duas 
prioridades: 
1) A necessidade de manter os níveis 
plasmáticos de glicose adequados para 
sustentar o metabolismo energético 
do encéfalo e de outros tecidos 
dependentes de glicose; 
2) A necessidade de mobilizar ácidos 
graxos do tecido adiposo e corpos 
cetônicos do fígado para suprir de 
energia todos os outros tecidos. 
 METABOLISMO DO FÍGADO 
 O papel principal do fígado no metabolismo 
energético durante o jejum é a manutenção da 
glicose sanguínea pela síntese e distribuição de 
moléculas combustíveis para outros tecidos. Por 
isso se fala em "metabolismo hepático" e "extra-
hepático" ou "periférico". 
 A glicose 6-fosfatase, que é uma enzima 
gliconeogênica que está presente no fígado, mas 
não no músculo, converte a glicose 6-fosfato da 
gliconeogênese e glicogenólise em glicose, que é 
liberada no sangue. 
 A degradação do glicogênio (glicogenólise) é 
estimulada pela ativação, induzido pelo glucagon, 
da glicogênio fosforilase e inibição da glicogênio 
sintase, o que vai evitar as reciclagens fúteis de 
glicose em fosfato. 
 
Emilly Lorena Queiroz Amaral – Medicina 1º Período 
 
 O fígado degrada glicogênio e inicia a 
gliconeogênese, usando a oxidação aumentada de 
ácidos graxos como fonte da energia necessária 
para a gliconeogênese e para suprir com acetil-
coenzima A a síntese de corpos cetônicos. 
 METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO 
 O tecido adiposo degrada os estoques de 
triacilgliceróis, fornecendo ácidos graxos e 
glicerol para o fígado. 
 METABOLISMO MUSCULAR 
 Os músculos podem usar os ácidos graxos como 
combustível, bem como os corpos cetônicos 
fornecidos pelo fígado. A proteína muscular é 
degradada para suprir de aminoácidos a 
gliconeogênese hepática. 
 METABOLISMO CEREBRAL 
 O encéfalo pode usar a glicose e os corpos 
cetônicos como combustíveis. No jejum 
prolongado, os rins desempenham importantes 
funções voltadas para a síntese de glicose e 
excretam prótons (provenientes das 
dissociações de corpos cetônicos) como íon 
amônia (NH4+). 
REFERÊNCIA: 
 HARVEY, R.A.; FERRIER, D.R. Bioquímica Ilustrada, 
5ª ed., Artmed, 2012.