neuropatia diabética

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Identificação de fatores de risco genético comuns de neuropatias diabéticas
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Resumo
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um problema de saúde pública global de proporções epidêmicas, com 60 a 70% dos indivíduos afetados sofrendo de complicações neurovasculares associadas que atuam em múltiplos sistemas orgânicos. As neuropatias mais comuns e clinicamente significativas de DM2 incluem neuropatia urêmica, neuropatia periférica e neuropatia autonômica cardíaca. Essas condições afetam seriamente a qualidade de vida de um indivíduo e aumentam significativamente o risco de morbidade e mortalidade. Embora os avanços nas tecnologias de sequenciamento de genes tenham identificado várias variantes genéticas que podem regular o desenvolvimento e a progressão do DM2, pouco se sabe sobre se as variantes estão ou não envolvidas na progressão da doença e como essas variantes genéticas estão associadas especificamente à neuropatia diabética. Dados significativos de herdabilidade ausentes e etiologias de doenças complexas ainda precisam ser explicadas. Este artigo é o primeiro a fornecer uma revisão das variantes de risco genético implicadas nas neuropatias diabéticas e a destacar potenciais semelhanças. Assim, pretendemos contribuir para a criação de um modelo genético-metabólico que ajudará a elucidar a causa das neuropatias diabéticas, avaliar o perfil de risco do paciente e, em última instância, facilitar o tratamento preventivo e direcionado para o indivíduo.
Palavras-chave: diabetes mellitus tipo 2, complicações diabéticas, neuropatia diabética, fatores genéticos, neuropatia urêmica, neuropatia periférica diabética, neuropatia autonômica cardíaca
Introdução
O diabetes mellitus é um problema de saúde pública mundial que afeta atualmente mais de 382 milhões de pessoas em todo o mundo, e em 2025 esse número deverá aumentar para aproximadamente 592 milhões ( 1 ). Em 60-70% dos pacientes, o diabetes é acompanhado por neuropatias que podem afetar todos os órgãos do corpo, e essas complicações são a principal causa de morbidade e mortalidade entre os pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) ( 2 , 3 ). Os mecanismos para o desenvolvimento dessas neuropatias permanecem obscuros, mas são provavelmente multifatoriais e envolvem fatores ambientais e de estilo de vida, bem como predisposição genética ( 4) Esta revisão é a primeira a considerar o papel das influências simples e poligênicas nas complicações diabéticas múltiplas associadas à neuropatia, com o objetivo de procurar genes comuns que impulsionam o desenvolvimento e progressão das neuropatias diabéticas. A detecção subclínica precoce da neuropatia diabética, avaliando a predisposição genética, bem como o controle metabólico e a fisiologia dos pacientes diabéticos, é crítica para facilitar a intervenção precoce e a prevenção das consequências potencialmente graves da neuropatia diabética ( 5 , 6 ).
As neuropatias diabéticas clinicamente mais significativas são a neuropatia urêmica (ONU), a neuropatia periférica diabética (DPN) e a neuropatia autonômica cardíaca (CAN). Embora essas neuropatias possam permanecer assintomáticas por períodos prolongados, elas impactam seriamente a qualidade de vida dos indivíduos afetados e representam uma enorme carga para os sistemas de saúde pública, tanto em termos de custos humanos quanto econômicos, pois contribuem para a necessidade de diálise e transplante renal, deficiência física e amputações e intervenções cardíacas. As neuropatias diabéticas apresentam etiologias de doença complexas, ainda não completamente esclarecidas. Hiperglicemia crônica, hipertensão, dislipidemia, resistência à insulina e uremia são considerados os principais fatores que contribuem para sua patogênese, pois causam alterações na expressão gênica, transporte molecular,​(Figura 1).1) Suscetibilidade genética e fatores ambientais também são conhecidos por interagir e contribuir significativamente para o início e a progressão da doença, o que é evidente em observações de estudos de gêmeos e agrupamento familiar, e na variação da prevalência e apresentação dessas complicações entre os indivíduos e entre diferentes etnias grupos ( 7 - 10 ).
figura 1
A etiologia multifatorial das neuropatias diabéticas.
Avanços recentes na aplicação de estudos de associação do genoma (GWAS) e sequenciamento de próxima geração (NGS) devem acelerar e aumentar a capacidade de identificar variantes genéticas associadas a doenças complexas, como DM2 e suas neuropatias associadas. Estudos conduzidos para identificar fatores de risco genéticos de neuropatias diabéticas ainda são escassos, mas mais de 60 loci já foram identificados para influenciar o risco de desenvolver DM2 ( 11) Apesar desse esforço, uma quantidade significativa de herdabilidade perdida ainda precisa ser explicada, visto que a maioria dos estudos publicados neste campo são limitados por uma falta de reprodutibilidade e poder estatístico insuficiente. Enquanto a busca continua por novas variantes raras que podem ajudar a explicar essa herdabilidade ausente, é evidente que o diabetes e suas complicações associadas são o resultado do efeito combinado de numerosas variantes genéticas que podem interagir umas com as outras e com o ambiente para definir o risco de doença, progressão e gravidade. Entretanto, as interações complexas entre os fatores de risco que contribuem para as várias neuropatias diabéticas têm sido difíceis de avaliar, já que o escopo dos estudos genéticos relacionados ao diabetes frequentemente se limita a um gene candidato específico ou a um tipo de complicação.12 ).
A necessidade urgente de avançar em nossa compreensão das neuropatias diabéticas é ampliada pelo rápido aumento da prevalência de DM2 e o aumento associado de doenças cardiovasculares e renais. A ONU e a CAN permanecem subdiagnosticadas e há uma falta contínua de opções de tratamento eficazes para qualquer uma das neuropatias associadas ao diabetes. A principal abordagem de tratamento para neuropatias associadas ao DM2 inclui mudanças no estilo de vida e controle estrito dos níveis de glicose e lipídios, controle da pressão arterial e abordagem de fatores ambientais (por exemplo, tabagismo), mas essas mudanças são muitas vezes difíceis de controlar, medir ou alcançar e só têm efeitos positivos limitados na redução do início e progressão da doença ( 13 - 17) As únicas opções alternativas de tratamento visam controlar a dor e resolver o mau funcionamento dos órgãos afetados.
A neuropatia diabética é uma doença multifatorial que pode afetar a função de todos os órgãos do corpo, direta ou indiretamente, principalmente devido ao metabolismo da glicose alterado, que afeta o tecido neural incluindo os nervos centrais e periféricos por meio de mecanismos de estresse oxidativo ( 18) Muitos dos genes e polimorfismos de genes implicados nessas complicações até o momento estão ligados ao metabolismo da glicose e alterações bioquímicas, incluindo processos inflamatórios e imunológicos e, portanto, podem formar um grupo genético comum que influencia o desenvolvimento de complicações diabéticas. Para nos permitir direcionar as neuropatias diabéticas de forma mais eficaz, pesquisas futuras precisam não apenas identificar novas variantes genéticas que contribuem para cada condição particular, mas também elucidar como essas variantes funcionam e interagem para dar origem às várias neuropatias diabéticas. Ao identificar semelhanças, ou diferenças, nos genes e proteínas que determinam o desenvolvimento e progressão das neuropatias diabéticas, será obtida uma compreensão mais profunda de suas etiologias de doenças complexas, permitindo o desenvolvimento de uma abordagem mais abrangente para avaliar o perfil de risco de um indivíduo e, em última análise, fornecer tratamento personalizado e direcionado. Para contribuir para a criação de um modelo genético-metabólico integrado de neuropatias diabéticas, esta revisão fornece uma visão geral original das neuropatias diabéticas UN, DPN e CAN em pacientes com DM2 e discute as variantes genéticascomuns de risco que foram associadas a essas doenças complicações.
Apresentação clínica de neuropatias diabéticas
Neuropatia urêmica
Aproximadamente 30% dos pacientes diabéticos desenvolvem nefropatia diabética (ND) e insuficiência renal avançada, que são hoje a principal causa de insuficiência renal na sociedade ocidental ( 19 ). A nefropatia diabética também está intimamente ligada ao aparecimento e progressão de outras complicações neurovasculares diabéticas ( 20 , 21 ). A doença renal avançada e a insuficiência renal levam à liberação de toxinas urêmicas. Essa uremia, combinada com a atividade dos radicais livres relacionada ao estresse oxidativo, contribui para o dano dos nervos motores, sensoriais e autonômicos, tornando-se um fator causal no desenvolvimento de UN, DPN e CAN ( 22 , 23 ). Em casos raros, os nervos cranianos e os nervos simpáticos pulmonares também podem ser afetados ( 24- 27 ). Aproximadamente 60-100% dos pacientes que recebem tratamento de diálise sofrem de ONU e a complicação é mais grave em diabéticos do que em não diabéticos ( 17 , 28 , 29 ). A forma mais comum de UN é uma polineuropatia distal simétrica nos membros inferiores, que é devido à degradação axonal dependente do comprimento e perda focal secundária das bainhas de mielina ( 30 , 31 ).
A neuropatia urêmica permanece amplamente assintomática até que a função renal tenha diminuído em aproximadamente 75%, quando a taxa de filtração glomerular cai abaixo de 10–12 ml / min, o que pode não ocorrer até 10–15 anos após o início da ND (Tabela ​(Tabela 1).1) Nesse estágio avançado da doença renal, os sintomas progridem rapidamente em gravidade ao longo dos meses, conforme os níveis de creatinina sérica aumentam ( 32 ). Os primeiros sintomas sensoriais incluem parestesia, sensação paradoxal de calor e aumento da sensação de dor nas extremidades inferiores ( 33 , 34 ). A síndrome das pernas inquietas e cãibras são comuns, e os sintomas podem mover-se proximamente e se espalhar para as extremidades superiores ( 35 ). À medida que a doença progride, a neuropatia motora torna-se evidente como fraqueza, comprometimento dos reflexos tendinosos profundos, desequilíbrio, dormência e atrofia dos membros inferiores. Aproximadamente metade dos pacientes urêmicos também apresenta comprometimento autonômico, evidente na hipertensão postural, hiperidrose e disfunção digestiva e excretora. e órgãos reprodutivos (17 , 27 , 36 ). No entanto, os sinais e sintomas clínicos decorrentes da UN, como formigamento nos pés, podem estar presentes muito mais cedo ( 37 ).
tabela 111
Apresentação clínica e tratamento das neuropatias diabéticas.
	
	Neuropatia urêmica (ONU)
	Neuropatia periférica diabética (DPN)
	Neuropatia autonômica cardíaca (CAN)
	Nervos afetados
	Polineuropatia simétrica distal dos nervos sensoriais, motores e autonômicos, incluindo nervos simpáticos renais
	Polineuropatia distal simétrica dos nervos sensoriais e motores. Neuropatia autonômica simpática distal também pode ser observada
	Nervos autonômicos parassimpáticos e simpáticos do coração e da vasculatura
	
	Em casos raros: nervos simpáticos cranianos e pulmonares
	
	
	Patogênese
	Mecanismo exato obscuro
	Mecanismo exato obscuro
	Mecanismo exato obscuro
	
	Acredita-se que a doença renal avançada e o acúmulo de toxinas urêmicas afetem a função dos neurônios
	Acredita-se que a hiperglicemia afete várias vias, causando danos aos nervos e inibindo os mecanismos de reparo
	Acredita-se que a hiperglicemia leve ao acúmulo de produtos AGE, que sinalizam por meio de seu receptor RAGE, induzindo inflamação crônica e danos aos nervos
	Sintomas
	Sintomas sensoriais iniciais
	Sintomas sensoriais iniciais
	Estágio subclínico
	
	• Parestesia
	• Dor neuropática
	• Desequilíbrio de tom parassimpático e simpático
	
	• Sensação de calor paradoxal
	• A sensibilidade muda para vibração e temperatura
	• Mudanças de HRV
	
	• Aumento da sensação de dor nas extremidades inferiores
	• Torpor
	• Alterações na sensibilidade barorreflexa
	
	• Síndrome da perna inquieta
	
	• Anormalidades no ventrículo esquerdo
	
	• Cãibras
	Sintomas de déficit motor de doença avançada
	
	
	
	• Fraqueza muscular
	Estágio clínico
	
	Sintomas de déficit motor de doença avançada
	• Deformidades nos pés
	• Taquicardia em repouso
	
	• Fraqueza muscular
	• Impaired deep tendon reflexes
	• Exercise intolerance
	
	• Impaired deep tendon reflexes
	• Imbalance
	• Postural hypotension
	
	• Imbalance
	• Changes in gait and postural sway
	• Cardiac dysfunction
	
	• Numbness
	Distal sympathetic autonomic neuropathy
	• Diabetic cardiomyopathy
	
	• Atrophy of lower limbs
	• Dry, cracked and warm skin
	
	
	Autonomic impairment
	• Plantar calluses at weight-bearing areas
	
	
	• Postural hypotension
	
	
	
	• Hyperhidrosis
	
	
	
	• Dysfunction of digestive, excretor and reproductive organs
	
	
	Diagnosis of somatic neuropathy
	• Neurological assessment
	• Physical examination of feet
	
	
	• Nerve conduction velocity testing
	• Perception of vibration, temperature, pain
	
	
	
	• Ankle reflex
	
	Diagnosis of autonomic neuropathy
	• Foot muscle strength
	
	
	
	• HRV
	• Cardiovascular autonomic reflex tests
	• Cardiovascular autonomic reflex tests
	
	
	• HRV
	• HRV
	Treatment
	No preventative treatment
	No preventative treatment
	No preventative treatment
	
	Dialysis and renal transplantation
	Intensive control of glycemia, lipidemia, hypertension and lifestyle changes reduce risk
	Intensive control of glycemia, lipidemia, hypertension and lifestyle changes reduce risk
Devido à natureza assintomática prolongada da doença, o diagnóstico geralmente não ocorre até que um dano significativo já tenha ocorrido. A avaliação neurológica detalhada e o teste de velocidade de condução nervosa são a forma mais precisa de diagnosticar a ONU, mesmo em pacientes assintomáticos ( 32 ). Os nervos aferentes e eferentes regulam a função renal, e são os nervos simpáticos renais que desempenham um papel importante na função renal e na homeostase renal por meio das vias reflexas renorrenais. No DM2 e em outras patologias, a modulação simpática anormal do rim contribui significativamente para a função renal anormal ( 38 ). A disfunção autonômica pode ser avaliada monitorando o reflexo cardiovascular e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) ( 39 , 40) Apenas a diálise e o transplante renal são conhecidos por reverter os efeitos da ONU e melhorar a função neural. Infelizmente, essas intervenções estão associadas a complicações neuropáticas semelhantes ( 27 , 30 ).
Neuropatia periférica diabética
Aproximadamente 50% dos pacientes diabéticos desenvolverão DPN, o que acarreta o risco de ulceração do pé recorrente e amputação potencial das extremidades inferiores (Tabela ​(Tabela 1)1) ( 41 - 44 ). A forma mais comum de DPN é a polineuropatia simétrica distal, que começa nas extremidades inferiores e progride para os membros superiores ao longo do tempo, originando um padrão de “luva e meia” ( 5 ). Dor neuropática, alterações na sensibilidade à vibração e limiares térmicos, bem como dormência são características comuns do DPN ( 42 ). À medida que a doença progride, podem ocorrer déficits motores, fraqueza muscular e deformidades nos pés, afetando a marcha do indivíduo ( 5 , 45) Os efeitos combinados de neuropatia periférica, deformidades do pé, alterações na biomecânica do pé e rotação prejudicada de todas as principais articulações contribuem para a oscilação postural significativa e aumento do risco de queda em comparação com indivíduos saudáveis. A DPN também foi associada a sintomas de neuropatia autonômica simpática distal, que pode se tornar evidente como pele seca, rachada e quente e o aparecimento de calosidades plantares em áreas de carga ( 46 - 49 ). O exame físico dos pés em busca de calosidades e úlceras e o monitoramento de mudanças na percepção sensorial e na força muscular dos pés podem fornecer uma indicação precoce da neuropatia somática da DPN. Não existe tratamento preventivo, mas acredita-se que o controle metabólicoestrito retarde a progressão do DPN.
Neuropatia autonômica cardíaca
Acredita-se que a neuropatia autonômica cardíaca ocorra em 20-73% dos pacientes com DM2, embora muitas vezes não seja diagnosticada por vários anos (Tabela ​(Tabela 1)1) ( 13 ). A CAN altera o ritmo cardíaco por meio de alterações patológicas, ocorrendo primeiro nos ramos cardíacos parassimpáticos, seguida por disfunção do sistema nervoso simpático e, portanto, predispõe à arritmia cardíaca ( 40 , 50 , 51 ). Em algumas populações, demonstrou-se que aumenta o risco de mortalidade em 5 anos em 50% ( 50 , 52 - 54) A presença e gravidade de UN e DPN foram associadas ao início mais precoce e maior prevalência de CAN, apoiando a estreita ligação epidemiológica entre essas complicações, mas o desenvolvimento simultâneo de neuropatias somáticas e autonômicas também foi relatado no DM2, com CAN se desenvolvendo durante o condição pré-diabética ( 55 - 60 ). A patogênese exata da CAN permanece obscura e nossa compreensão do dano neural depende amplamente de modelos de neuropatia somática ( 13 , 48 ). Acredita-se que a hiperglicemia crônica, a dislipidemia e o estresse oxidativo contribuam para o dano nervoso acelerado, isquemia neuronal e disfunção e apoptose dos neurônios ( 13 , 51 , 61, 62 ). CAN pode ser subclínico por muitos anos, enquanto ocorre desnervação parassimpática. Isso resulta em um desequilíbrio entre o tônus ​​parassimpático e simpático, levando a mudanças na VFC como um marcador do equilíbrio simpático-vagal, alterações na sensibilidade barorreflexa e anormalidades do ventrículo esquerdo ( 2 , 63 - 65 ). Acredita-se que, em 5 anos, a CAN progrida para lesão do nervo simpático, mas o cronograma exato é incerto. Nesse estágio clínico, os pacientes apresentam taquicardia em repouso, intolerância ao exercício, hipotensão postural, disfunção cardíaca e cardiomiopatia diabética ( 13 ).
Os testes de reflexo autonômico cardiovascular podem ser usados ​​para monitorar a função autonômica cardíaca medindo as mudanças na frequência cardíaca e na pressão arterial em resposta à respiração profunda, à manobra de Valsalva e às mudanças posturais ( 47 , 66 , 67 ). Espera-se que novas técnicas de imagem cardíaca e orientação sobre procedimentos diagnósticos melhorem a detecção de CAN subclínica ( 3 , 13 ). O controle intensivo da glicemia, lipidemia, hipertensão e mudanças no estilo de vida podem reduzir o risco de CAN em até 50%, mas não existe tratamento terapêutico que possa prevenir a CAN completamente ( 13 , 62 ).
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Genética das neuropatias diabéticas
As semelhanças na apresentação clínica e nas vias moleculares conhecidas por estarem envolvidas na ONU, DPN e CAN apoiam uma estreita ligação epidemiológica entre essas neuropatias diabéticas, e a presença de uma neuropatia frequentemente aumenta o risco de início ou gravidade de outra ( 68 , 69 ) Apenas um pequeno número de estudos foi realizado para investigar a predisposição genética para essas neuropatias em pacientes com DM2.
Genética da neuropatia urêmica
Considerando a prevalência crescente e as implicações graves da doença renal crônica, não é surpreendente que um grande número de estudos tenham sido realizados para identificar variantes genéticas que podem contribuir para a doença renal, incluindo ND, mas muito menos se sabe sobre a genética da ONU. . MalaCards, o banco de dados do compêndio de doenças humanas, lista quatro genes relacionados à ONU: B2M , PTH , PSMC2 e PNRC1 ( 70 ). A beta-2-microglobulina (B2M) foi amplamente estudada em relação à diabetes, doença renal e eventos cardíacos. No DM2, atua como um marcador diagnóstico sensível para a função renal; é considerada uma toxina urêmica e também é usada como um marcador substituto para outras toxinas urêmicas ( 71- 73 ). Níveis plasmáticos elevados de B2M foram associados a doenças cardiovasculares e mortalidade em pacientes urêmicos ( 71 ). O hormônio da paratireoide (PTH) também foi implicado em várias complicações crônicas do diabetes, incluindo retinopatia e nefropatia, bem como na doença renal em não diabéticos ( 74 - 76 ). É considerada uma das principais toxinas urêmicas e variações nos níveis de PTH foram associadas à ONU ( 77 , 78 ). Em um estudo realizado em pacientes não diabéticos em diálise, os níveis de PTH não foram associados à disfunção autonômica; até onde sabemos, esta associação não foi testada em diabéticos ( 14 , 79) Se os genes identificados por dois GWAS ligando DN com DM2 também estão envolvidos na ONU não é claro ( 80 - 82 ). Associações estatisticamente significativas foram detectadas entre DN em T2DM e polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes incluindo ACACB ( 83 ), ACE ( 84 ), ADIPOR2 ( 85 ), AGER ( RAGE ) ( 85 ), AGTR1 ( 86 ), AGT ( 86 ), AKR1B1 ( 87 ), APOE ( 88 ),CCL5 ( RANTES ), e seu receptor CCR5 ( 89 , 90 ), CNDP1 ( 91 ), CYBA ( 92 ), ELMO1 ( 93 ), FABP-2 ( 94 ), FRMD3 ( 95 ), HSPG2 ( 85 ), IL-6 ( 96 ), KCNQ1 ( 97 ), LPL ( 88 ), MMP9 ( 98 ), MTHFR (99 ), MYH9 ( 100 ), NCALD ( 80 , 101 ), NOS3 ( 85 ) e PPAR γ 2 ( 102 ), PVT1 ( 103 ), SIRT1 ( 104 ), SLC12A3 ( 80 , 105 ), VEGF ( 106 ), rs1411766 (cromossomo 13q) ( 107 ), rs1034589 (gene mais próximo: RNF185 ) ( 81 ), e vários SNPs dentro do LIMK2-SF1região ( 81 ). Numerosos genes candidatos poderiam ser adicionados a esta lista, incluindo polimorfismos que mostraram ter uma associação marginalmente significativa com DN e estudos de expressão gênica que associaram DN com mudanças nos níveis de expressão de miRNAs e membros do NF-κB, TGF- β1 e vias do complemento ( 19 , 81 , 85 , 108 - 113 ).
Genética da neuropatia periférica diabética
Numerosos estudos investigaram o risco genético e os fatores de proteção para DPN em DM2 em particular, destacando uma associação potencial com polimorfismos específicos em genes, incluindo ACE ( 114 ), AKR1B1 ( 115 ), ADRA2B ( 116 ), APOE ( 117 - 119 ), GPx- 1 ( 120 ), IL-4 ( 121 ), IL-10 ( 122 ), IFN- γ (122), MTHFR ( 123 ), NOS1AP ( 124 ),NOS3 ( 125 - 127 ), TLR4 ( 128 ), UCP2 ( 129 ), e VEGF (Tabela​(Mesa 2)2) ( 130 ). Variantes de genes mitocondriais também foram ligados ao T2DM, e recentemente polimorfismos em ATPase 8 , ND1 , ND5 e MT-CYB foram sugeridos para afetar DPN com base em um estudo de um único indivíduo ( 131 ). Outros genes candidatos foram propostos, com base em seu papel na regulação da DPN no diabetes tipo 1 (DM1).
mesa 2
Variantes genéticas mostrando uma associação significativa com neuropatias diabéticas no DM2 .
	Gene
	SNP / variante
	Variante de risco
	Tamanho da amostra
	Grupo étnico
	Referência
	A. Neuropatia periférica diabética (DPN)
	ÁS
	I / D (287 bp, íntron 19)
	D
	1.316 pacientes com DM2 com DPN, 1.617 controles
	Caucasianos e asiáticos
	( 114 )
	AKR1B1
	-106 C / T
	T
	85 pacientes com DM2, 126 controles não diabéticos
	finlandês
	( 115 )
	
	(CA) repetição n (alelo Z, n = 24)
	Z-2
	
	
	
	Alpha 2B-AR
	EU IRIA
	D
	130 pacientes com DM2 com DPN, 60 pacientes com DM2 sem DPN
	grego
	( 116 )
	APOE
	rs429358 T / C, rs7412 C / T
	C / C
	158 pacientes com DM2
	japonês
	( 117 )
	GPx-1
	rs1050450 C / T
	T
	1155 pacientes com DMT1 e DM2
	caucasiano
	( 120 )
	IL-4
	VNTR (alelo P1 / P2)
	Alelo P1
	227 pacientes com DMT1 e DM2 com DPN, 241 controles não diabéticos
	turco
	( 121 )
	IL-10
	-1082 G / A
	G
	198 pacientes com DM2, 202 controles não diabéticos
	Sul da índia
	( 122 )
	IFN-γ
	874 A / T
	UMA
	198 pacientes com DM2, 202 controles não diabéticos
	Sul da índia
	( 122 )
	MTHFR
	677 C / T
	T
	230 pacientes com DMT1 e DM2 com DPN, 282 controles não diabéticos
	turco
	( 123 )
	NOS1AP
	rs1963645 A / G
	G
	26 pacientes diabéticos com DRC
	Branco americano
	( 124 )
	
	rs6659759 T / C
	C
	21 não diabéticos com DRC
	
	
	
	rs16849113 C / T
	T
	30 pacientes diabéticos com DRC
	africano
	
	
	rs880296 C / G
	G
	20 não diabéticos com DRC
	americano
	
	NOS3
	27VNTR (4a / b)
	4a
	353 pacientes com DM2 com DPN
	Norte e sul da Índia
	( 125 )
	
	-786 T / C (rs270744)
	C
	905 pacientes com DM2 sem DPN
	
	
	TLR4
	896 A / G (rs4986790)
	AA
	246 pacientes com DM1, 530 pacientescom DM2
	Caucasiana alemã
	( 128 )
	
	1196 C / T
	CC
	
	
	
	UCP2
	-866 G / A
	UMA
	197 pacientes com DM2
	japonês
	( 129 )
	VEGF
	I / D (18 bp, em -2549)
	D
	84 pacientes com DM2 com DPN, 90 controles não diabéticos
	romena
	( 130 )
	B. Neuropatia autonômica cardíaca (CAN)
	CHT1
	SNP em 3′UTR
	T
	95 pacientes com DM2, 208 controles não diabéticos
	afro-americanos
	( 132 )
	TCF7L2
	rs7903146 ​​C / T
	T
	154 pacientes com DM2, 185 controles não diabéticos
	italiano
	( 9 )
	
	rs7901695 T / C
	C
	
	
	
	TCF-α
	-308 A / G
	UMA
	oito pacientes diabéticos com insuficiência cardíaca congestiva, três controles saudáveis
	sérvio
	( 133 )
Vários genes e suas variantes genéticas foram associados à neuropatia periférica diabética (DPN, A) e à neuropatia autonômica cardíaca (CAN, B) no diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Esta tabela lista as primeiras publicações a identificar uma associação estatisticamente significativa entre essas variantes genéticas e a neuropatia diabética, ou refere-se a uma meta-análise recente se muitas publicações contraditórias foram encontradas sobre o tópico. bp, par de bases; DRC, doença renal crônica; SNP, polimorfismo de nucleotídeo único; DM1, diabetes mellitus tipo 1; DM2, diabetes mellitus tipo 2; UTR, região não traduzida .
Genética da neuropatia autonômica cardíaca
Os estudos sobre as variantes genéticas envolvidas na CAN permanecem escassos e os genes candidatos em potencial são frequentemente selecionados com base em suas implicações nas neuropatias somáticas periféricas. Vários genes foram associados à CAN em particular, com base em seu envolvimento em disfunção autonômica em modelos animais e em pacientes humanos com DMT1 ou outra complicação cardíaca, ou devido ao seu envolvimento em respostas inflamatórias que parecem contribuir para a lesão neuronal. Esses genes candidatos incluem ACE ( 134 ), ADRB2 ( 135 ), AKR1B1 ( 47 , 136 ), APOE ( 137 ), CAT ( 138 ),GNAS ( 139 ), MTHFR ( 140 ), NF- κ B ( 141 ), NOS ( 142 , 143 ), TLR2 e TLR4 ( 144 ) e SREBP-1 ( 145 ). Os únicos polimorfismos genéticos que foram associados ao risco de CAN em pacientes com DM2 são TCF7L2 ( 9 ), TNF- α ( 133 , 146 ) e CHT1 (Tabela​(Mesa 2)2) ( 132 ). Os níveis séricos de interleucina 6 (IL-6) ( 147 , 148 ) e adiponectina (ADIPOQ) ( 146 ) também mostraram alterar com CAN em pacientes com DM2, mas nenhuma variante genética foi associada a esta observação. A herdabilidade dos parâmetros relacionados à CAN foi associada particularmente a variantes do gene ACE , mas estudos de gêmeos em indivíduos não diabéticos produziram resultados contraditórios com relação ao tamanho do efeito imposto por fatores genéticos e ambientais no risco da CAN ( 10 , 149 - 151 ).
Fatores de risco genéticos comuns
Esta revisão destaca a falta de estudos realizados para investigar os fatores de risco genéticos que contribuem para as neuropatias diabéticas, particularmente UN, DPN e CAN. Com base nas publicações identificadas nesta revisão, polimorfismos dentro de ACE, AKR1B1, APOE, MTHFR, NOS3 e VEGF mostraram contribuir para DPN, bem como DN. Considerando as funções desses genes, é possível que essas mesmas variantes também contribuam para UN e CAN (Figura​(Figura 2).2) Se considerarmos também os genes candidatos que estão implicados, mas não estão significativamente associados, às neuropatias diabéticas, essa lista de fatores de risco potencialmente comuns pode ser ampliada significativamente. A implicação desses genes candidatos não é surpresa, pois todos eles estão associados a vias moleculares importantes que foram associadas ao diabetes e suas complicações ( 48 , 50 , 152 ). Essa observação justifica uma investigação mais aprofundada sobre como exatamente essas variantes genéticas podem contribuir para as neuropatias diabéticas e quais podem ser seus efeitos farmacogenéticos.
Figura 2
Os efeitos das variantes genéticas comuns implicadas nas neuropatias diabéticas. Os produtos gênicos de ACE, AKR1B1, APOE, MTHFR, NOS3 e VEGFestão todos envolvidos em importantes vias moleculares que têm sido associadas ao diabetes tipo 2 (DM2) e às neuropatias diabéticas. Certas variantes genéticas desses genes foram identificadas como fatores de risco para nefropatia diabética (DN) e neuropatia periférica diabética (DPN) em particular. A ND causa danos renais e um acúmulo de toxinas urêmicas, que se acredita levar à neuropatia urêmica (ONU), sugerindo que esses fatores de risco genéticos também afetam o início e a progressão da ONU. As mesmas variantes genéticas também foram implicadas na neuropatia autonômica diabética e complicações cardíacas, sugerindo seu envolvimento na CAN, mas sua associação direta com a CAN em pacientes com DM2 ainda precisa ser provada. Setas pretas sólidas indicam que uma associação estatisticamente significativa foi publicada; setas cinza tracejadas indicam uma associação suspeita.
ÁS 
O gene ACE codifica a enzima de conversão da angiotensina, que é um componente-chave do sistema renina-angiotensina. É um potente vasoconstritor que converte a angiotensina I em angiotensina II e está envolvido na indução da proteólise do vasodilatador bradicinina 2 ( 153 - 155 ). A angiotensina II é atribuída um papel na regulação dos níveis de glicose e insulina, e o aumento induzido por hiperglicemia nos níveis de angiotensina II foi associado ao risco de diabetes e induziu estresse oxidativo, dano às células endoteliais, inflamação, alterações vasculares e trombose (Figura​(Figura 2)2) ( 156 - 158 ). O polimorfismo de inserção / deleção (I / D) de uma sequência Alu de 287 pares de bases no íntron 16 do gene ACE é de particular interesse, visto que este polimorfismo sozinho é pensado para ser responsável por 46% da variância da enzima ACE presente em soro ( 159 , 160 ). A variante de deleção D, e o genótipo DD em particular, foram associados a níveis plasmáticos significativamente mais elevados de ACE ( 161 , 162 ). No DPN, o polimorfismo ACE I / D foi identificado como um fator de risco genético (Tabela​(Tabela 1)1) ( 114 , 163 ). Nenhum estudo investigou a associação entre ACE e ONU, mas acredita-se que o sistema renina-angiotensina e seu componente angiotensina II contribuam para a maioria dos processos patológicos envolvidos na ND e, portanto, também podem estar contribuindo para a ONU ( 164 , 165 ). Isso é corroborado por várias meta-análises que sugerem que o alelo D é um fator de risco para DN ( 166 - 168 ); acredita-se que o genótipo I / I cumpra uma função protetora a esse respeito ( 169 ). O polimorfismo ACE I / D sozinho e haplótipos incluindo este e outros marcadores dentro do ACEgene, têm sido associados à progressão da DN e doença renal em estágio terminal em particular, que por sua vez leva à ONU ( 84 , 170 - 172 ). O genótipo ACE D / D também foi associado à variação prejudicada da pressão sanguínea circadiana no DM2, que está associada à neuropatia autonômica, hipertensão e função renal limitada ( 134 , 173 ). Estudos que investigam a associação entre o ACEO polimorfismo I / D e as complicações diabéticas produziram resultados muito contraditórios, fornecendo um bom exemplo de um problema encontrado na maioria dos estudos genéticos dos fatores de risco do DM2. Essas contradições foram atribuídas à variação interétnica de distribuição de alelos e à falta de consideração para haplótipos e desequilíbrio de ligação que existe entre diferentes variantes genéticas no gene ACE ( 172 , 174 ).
A variante ACE I / D também é pensada para afetar a resposta do paciente à terapêutica comumente usada no diabetes: inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs) são usados ​​para tratar hipertensão e inúmeras complicações diabéticas, incluindo retinopatia, nefropatia, neuropatia, CAN e doença cardiovascular ( 175 - 181 ). O polimorfismo também foi relatado para afetar a eficiência das estatinas usadas para tratar a hipercolesterolemia ( 182) Resultados contraditórios foram publicados no genótipo II ou DD, facilitando um melhor resultado do tratamento e devido aessas inconsistências e à falta de dados genéticos suficientes, nenhum consenso foi alcançado sobre o benefício da genotipagem rotineira de pacientes para o polimorfismo ACE I / D ( 176 , 182 - 187 ).
AKR1B1 
A aldosedutase é a primeira enzima limitante da taxa na via do poliol, que reduz a glicose a sorbitol em uma reação dependente de NADPH. Em condições hiperglicêmicas, um aumento do fluxo de glicose através da via do poliol demonstrou contribuir para complicações neurovasculares diabéticas ao esgotar os níveis de NADPH e reduzir a capacidade antioxidante de uma célula, aumentando a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) e contribuindo para a oxidação e estresse osmótico (Figura​(Figura 2)2) ( 188 ). Polimorfismos dentro do gene da aldose redutase, AKR1B1 , e sua região promotora foram associados a neuropatias diabéticas e complicações microvasculares ( 115 , 189 ). Estes incluem o (CA) n microssatélite ( n = 22-29; alelo Z n = 24) localizado aproximadamente 2,1 kb a montante do local de início da transcrição do gene e dois polimorfismos na região basal do promotor em −106 C / T (rs759853) e -12 G / C. Os polimorfismos (CA) n Z-2 e −106 C / T estão intimamente ligados ( 115) Foi demonstrado que os pacientes que sofrem de complicações neurovasculares diabéticas expressam níveis mais elevados de aldose redutase; um haplótipo incluindo as variantes do microssatélite Z-2 e SNP −106 C foi associado aos níveis de expressão mais altos de AKR1B1 e é considerado um alto risco para complicações microvasculares diabéticas ( 190 ). Em pacientes com DM2 com DN, os alelos Z-2 e −106T mostraram ter um efeito sinérgico no aumento do risco de pacientes que sofrem de desfechos cardiorrenais ( 191 , 192 ). A superexpressão de AKR1B1não foi relatado apenas em glomérulos, mas também nos nervos periféricos de pacientes com DM2, onde se pensa que contribui para a patologia da neuropatia diabética ( 193 , 194 ). Foi relatado que pacientes com DM2 com o genótipo AKR1B1 −106 T / T experimentam deterioração neuropatológica mais grave nos nervos sural e radial, contribuindo para o aparecimento de DPN ( 115 ). A variante Z-2 não foi encontrada para afetar significativamente o DPN até o momento ( 115 , 195 ). Variantes de AKR1B1 foram associadas a CAN em pacientes com DMT1, mas nenhuma associação foi demonstrada em indivíduos com DMT2 ( 47 , 195 ,196 ).
Os inibidores da aldose redutase (IRA) têm sido pesquisados ​​por muitos anos para seu uso no tratamento de complicações diabéticas, mas embora os estudos em animais tenham fornecido resultados promissores, os ensaios clínicos em busca de um IRA ideal para humanos continuam ( 197 - 206 ). Apenas Epalrestat está atualmente no mercado no Japão para tratar sintomas associados a DPN ( 198 , 207 , 208 ). Epalrestat também tem sido relatado para retardar a progressão da retinopatia diabética, nefropatia, e neuropatia, e tem sido sugerido como um tratamento para CAN ( 207 - 209 ). Como polimorfismos de AKR1B1 afetar os níveis de expressão da aldose redutase, suspeita-se que esses polimorfismos possam afetar a dosagem ideal de IRA de um paciente, mas isso ainda precisa ser investigado.
APOE 
O produto do gene apolipoproteína E (apoE) é uma proteína transportadora de colesterol e um ligante principal do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL), que desempenha um papel importante no metabolismo lipídico, hipercolesterolemia, bem como reparação e regeneração nervosa (Figura ​(Figura 2)2) ( 210 , 211 ). O gene APOE tem três alelos principais, que são o resultado de dois SNPs que causam alterações de aminoácidos em 112 Cys / Arg (rs429358 C / T) e 158 Arg / Cys (rs7412 T / C). A variante ε3 é a mais comum e tem os alelos do tipo selvagem em ambos os SNPs; o alelo ε4 tem uma substituição dando origem a uma arginina no aminoácido 112, e o alelo menos comum, ε2, tem uma substituição que leva a uma cisteína no aminoácido 158 ( 212) Esses alelos dão origem às isoformas das proteínas apoE2, E3 e E4, que diferem em carga e estabilidade, e em seus papéis em várias patologias. Acredita-se que o alelo ε2 resulte em níveis circulatórios mais elevados de apoE, mas níveis mais baixos de colesterol LDL. Foi demonstrado que é defeituoso na ligação ao receptor de LDL, mas foi sugerido que protege contra complicações micro e macrovasculares no DM2 ( 213 , 214 ). A variante ε4 foi associada a níveis mais baixos de apoE circulatória, mas níveis plasmáticos mais elevados de colesterol total, LDL e VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa), e foi associada a maior risco e gravidade de doenças neuropatológicas ( 119 , 214 - 216) Resultados contraditórios foram obtidos com relação ao papel das variantes de APOE no diabetes, que podem ser devido a efeitos específicos da população e variações nos desenhos de estudo ( 210 ). Polimorfismos APOE foram associados ao risco de ND, mas nenhuma conclusão definitiva foi feita sobre se o alelo ε2 ou ε4 confere risco de doença ( 217 ). As variantes de APOE foram implicadas em distúrbios neurológicos do sistema nervoso central e periférico, mas os resultados sobre seu papel como um fator de risco ou protetor em DPN também foram inconsistentes e uma meta-análise recente não pôde estabelecer uma associação definitiva ( 119 , 212 ) Vários estudos têm mostrado que o alelo APOE ε4 pode estar associado a DPN particularmente grave ( 117 - 119 ). Curiosamente, o alelo APOE ε2 foi associado a níveis mais baixos de DPN na maioria dos estudos publicados e pode ter um papel protetor em doenças neuromusculares ( 118 , 119 , 212 , 218 ). Com base na associação de APOE e seu alelo ε4 com distúrbios do sistema nervoso, bem como observações feitas em camundongos knockout para APOE (- / -), é considerado um gene candidato para risco de CAN, mas nenhuma associação foi publicada ( 50 , 137 , 219 ).
Efeitos de farmacogenética dos APOE genótipo também foram encontrados em resposta a abordagens terapêuticas utilizados na diabetes, hiperlipidemia e doenças neurodegenerativas ( 220 - 223 ). Verificou-se que a metformina aumenta a expressão de APOE , que é conhecida por afetar a regeneração do nervo periférico ( 220 , 224 , 225 ); se este efeito é específico da isoforma, não está claro. APOE foi relatado que variantes genéticas respondem de maneira diferente à terapia com dieta e à terapia para redução de lipídios com estatinas. Alguns estudos sugerem que os portadores da isoforma ε4 são menos responsivos às estatinas, mas mais responsivos às intervenções na dieta e no estilo de vida. No entanto, resultados controversos também foram publicados e nenhum consenso foi alcançado com relação à genotipagem de APOE de rotina ( 163 , 210 , 221 , 223 , 226 - 229 ).
MTHFR 
A enzima 5,10-metileno-tetrahidrofolato redutase (MTHFR) e suas variantes genéticas têm sido implicadas em várias patologias. As duas mutações missense mais estudadas, 677 C / T (rs1801133) e 1298 A / C (rs1801131), foram associadas ao DM2 e às neuropatias diabéticas, independentemente e em sinergia ( 230 ). Ambos os polimorfismos levam a uma atividade enzimática reduzida de MTHFR, que tem sido associada à hiper-homocisteinemia (níveis plasmáticos elevados de homocisteína) e níveis mais baixos de folato, vitaminas B6 e B12 ( 230 - 233 ). Acredita-se que pelo menos 35% dessa variação nos níveis de homocisteína seja devido aos níveis de folato e vitamina B12, e uma mudança na dieta pode neutralizar os efeitos negativos do polimorfismo 677 C / T até certo ponto ( 234, 235 ). Isso indica que a dieta é um fator de confusão que deve ser considerado em estudos de MTHFR . A hiper-homocisteinemia mostrou induzir dano oxidativo de células endoteliais, arteriosclerose e função neural prejudicada ( 236 , 237 ) e foi associada a complicações neurovasculares diabéticas ( 238 , 239 ). A variante 677 C / T foi associada a DPN ( 123 , 237 , 240 ). Albuminúria, lesões glomerulares e ND no DM2 também foram associadas à hiper-homocisteinemia e ao alelo 677 T, mas nenhuma associação direta com a ONU foi feita ( 237 , 241 -243 ).O nível elevado de homocisteína também é considerado um fator de risco para neuropatia autonômica diabética ( 244 ). Nenhum estudo investigou o papel dos polimorfismos MTHFR em relação ao CAN especificamente, mas em um estudo não diabético, o alelo 677 T foi associado a menor VFC do que o genótipo CC, que é um indicador diagnóstico de CAN ( 140 ).
Foi descoberto que mutações no gene MTHFR afetam a resposta de um paciente a vários medicamentos, incluindo metformina, anestesia com óxido nitroso, metotrexato e quimioterapia ( 245 - 249 ). Em diabéticos, o tratamento com metformina tem sido associado à deficiência de vitamina B12; esta deficiência de vitamina pode, por sua vez causa a hiperhomocisteinemia, que é exacerbado em pacientes com a mutação 677 C / T e aumenta o risco de DPN, retinopatia diabética e trombose vascular ( 250 - 252 ). Na presença dos polimorfismos 677 C / T e 1298 A / C de MTHFR , o tratamento com MTHFR-5, vitaminas (como ácido fólico) e minerais são sugeridos para suplementar a enzima deficiente ( 246 ,251 ).
NOS3 
O óxido nítrico (NO) é produzido a partir da l- arginina pela óxido nítrico sintase endotelial (NOS3 ou eNOS) e funciona como um vasodilatador essencial para a manutenção da função celular endotelial e da homeostase (Figura​(Figura 2)2) ( 253 ). Variantes genéticas de NOS3 foram associadas a mudanças nos níveis circulantes de NO e foram implicadas em hipertensão, aterosclerose e complicações microvasculares diabéticas ( 254 ). Três polimorfismos dentro deste gene têm sido de particular interesse, pois mostraram alterar a atividade da enzima NOS3 e os níveis plasmáticos de NO: os SNPs -786 T / C (rs2070744) e 894 G / T (rs1799983), bem como os SNPs variáveis polimorfismo de repetição de número em tandem (VNTR) dentro do íntron 4 que pode dar origem a duas variantes de deleção, 4a e 4b. A regulação do NOS3 é complicada pela forte ligação que existe entre vários SNPs dentro do gene, bem como as potenciais interações desses alelos com outras variantes genéticas ( 255) Numerosos estudos têm ligado esses três polimorfismos de NOS3 e haplótipos relacionados com o desenvolvimento e progressão de DN ( 256 , 257 ). Nenhuma associação com a ONU foi feita, mas o NO e as sintases de óxido nítrico são conhecidos por cumprir funções importantes no sistema nervoso periférico. Vários estudos recentes implicaram variantes NOS3 em DPN. Particularmente, a variante NOS3 VNTR 4a / b é suspeita de ter um efeito dependente de haplótipo em complicações microvasculares diabéticas e neuropatia diabética ( 258 ). Muitos resultados contraditórios foram relatados sobre o papel do NOS3variantes em relação às neuropatias diabéticas, visto que parecem ser significativamente influenciadas por efeitos específicos da população ( 125 - 127 ). O óxido nítrico também é um importante regulador do sistema nervoso autônomo e a variante NOS3 -786 T / C foi encontrada para contribuir para o desequilíbrio autonômico em várias patologias de doença, mas ainda não foi associada com CAN em T2DM em particular ( 143 ) .
A associação de NOS3 com dor neuropática e inflamação torna-o um alvo terapêutico interessante ( 259 ). Como os polimorfismos NOS3 discutidos aqui afetam a atividade da enzima NOS3, bem como os níveis plasmáticos de NO, eles podem precisar ser considerados durante o projeto e dosagem do medicamento. A suplementação de l- arginina foi testada para restaurar os níveis de NO no diabetes, mas resultados contraditórios sobre a eficácia desse precursor do NO foram publicados e se os polimorfismos do NOS3 têm efeito sobre essa suplementação permanece obscuro ( 260 - 263 ).
VEGF 
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma quimiocina que induz a proliferação de células endoteliais vasculares e o reparo de órgãos. Ele desempenha um papel fundamental na modulação da permeabilidade vascular e na regulação da angiogênese, e vários estudos destacaram sua contribuição positiva para a neurogênese ( 264 , 265 ). Foi descoberto que um nível significativo de herdabilidade afeta os níveis de VEGF na circulação, até 60-80%, dos quais 50% são determinados por seus SNPs rs6921438 e rs10738760 ( 266 - 269) Embora vários estudos sugiram que uma suprarregulação de VEGF pode cumprir uma função protetora e neurotrópica, e que a administração de VEGF pode melhorar a neuropatia diabética, outros estudos mostram que um aumento nos níveis circulantes de VEGF está associado à angiogênese patológica e mudanças na permeabilidade vascular, contribuindo assim a complicações cardiovasculares e diabéticas, isquemia de fibras nervosas e hipóxia (Figura​(Figura 2)2) ( 48 , 270 - 274 ). Na ND, os efeitos contraditórios do VEGF podem ser explicados pelo VEGF potencialmente desempenhando funções diferentes durante o início e progressão da doença, e em diabéticos versus não diabéticos ( 275 ). Polimorfismos de VEGF têm sido associados ao risco de desenvolver DN, mas nenhuma associação significativa pode ser detectada entre polimorfismos de VEGF e UN ou DPN até agora ( 106 , 276 ).
Anticorpos anti-VEGF, ou fragmentos de anticorpos, estão atualmente sendo usados ​​apenas para tratar retinopatia diabética e edema macular ( 277 , 278 ). Estudos em pacientes não diabéticos com degeneração macular relacionada à idade sugeriram que polimorfismos de VEGF contribuem para a variabilidade na resposta ao tratamento anti-VEGF, mas resultados contraditórios foram publicados ( 279 - 286 ). Com relação ao tratamento da neuropatia, a transferência gênica de VEGF está sendo investigada ( 287 , 288 ).
Vamos para:
Conclusão
O diabetes mellitus tipo 2 está associado ao risco de desenvolver complicações neurovasculares debilitantes e com risco de vida, incluindo UN, DPN e CAN. Embora os avanços recentes nas ferramentas de pesquisa genética já nos forneçam uma riqueza de dados sobre variantes genéticas que podem afetar o risco de um indivíduo desenvolver diabetes e suas complicações vasculares retinais e renais associadas, pouca pesquisa foi conduzida na área de neuropatias diabéticas. Como novos desenvolvimentos de NGS conduzem a busca por variantes genéticas raras que podem explicar a falta de herdabilidade do T2DM, é importante não perder de vista a necessidade de investigar mais as variantes que já identificamos. Como essas variantes genéticas funcionam e interagem nas várias neuropatias diabéticas? Como podemos usar esse conhecimento para avaliar o risco de um indivíduo de neuropatia diabética? E, em última análise, como podemos aplicar essas informações para fornecer aos pacientes um tratamento direcionado e personalizado? A maioria dos estudos sobre a genética do DM2 investigam polimorfismos e efeitos de um único gene na população diabética em geral, independentemente das complicações dos pacientes, ou enfocam apenas uma complicação diabética em particular. No entanto, já estamos cientes dos fatores de risco comuns que contribuem para as várias complicações diabéticas. Revisões recentes de Tang et al. ( tratamento personalizado? A maioria dos estudos sobre a genética do DM2 investigam polimorfismos e efeitos de um único gene na população diabética em geral, independentemente das complicações dos pacientes, ou enfocam apenas uma complicação diabética em particular. No entanto, já estamos cientes dos fatores de risco comuns que contribuem para as várias complicações diabéticas. Revisões recentes de Tang et al. ( tratamento personalizado? A maioria dos estudos sobre a genética do DM2 investigam polimorfismos e efeitos de um único gene na população diabética em geral, independentemente das complicações dos pacientes, ou enfocam apenas uma complicação diabética em particular. No entanto, já estamos cientes dos fatores de risco comuns que contribuem para as várias complicações diabéticas. Revisões recentes de Tang et al. (111 ) e Forbes & Cooper ( 152 ) forneceram uma visão abrangente das vias genéticas e moleculares que contribuem para o DM2 e suas complicações vasculares, destacando as semelhanças entre as diferentes condições. Até onde sabemos, nossarevisão é a primeira a fornecer uma visão geral das variantes genéticas comuns que contribuem para as neuropatias diabéticas, incluindo ONU, DPN e CAN.
Extensas pesquisas nas áreas de doença renal crônica, neuropatia periférica e aterosclerose deram origem a uma lista substancial de variantes genéticas que podem estar associadas a essas condições, abrindo caminho para pesquisas sobre seu papel na neuropatia diabética. Esta revisão sugere que o polimorfismo dentro da ACE , AKR1B1 , APOE , MTHFR , NOS3 e VEGF pode atuar como fatores de risco genéticos comuns para as neuropatias diabéticas no DM2 (Figura​(Figura 2).2) Numerosas outras variantes genéticas foram implicadas, mas não significativamente associadas a todas as UN, DPN e CAN. Polimorfismos em genes das vias inflamatórias e trombóticas, bem como os níveis plasmáticos dos produtos gênicos resultantes, incluindo ligante CD40 e MCP-1, podem ser de particular interesse para estudos futuros, uma vez que esses processos têm sido implicados no desenvolvimento do nervo danos em várias neuropatias diabéticas e também foram associados a outras complicações diabéticas, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico ( 289 - 291) Mais pesquisas são necessárias, especialmente no campo da ONU, para elucidar os possíveis efeitos sinérgicos dos produtos gênicos. Pode haver variantes genéticas comuns associadas a CAN e ONU, o que pode ser difícil de separar, uma vez que CAN e ONU têm uma fase pré-clínica que pode estar presente no início da progressão da doença diabética e até mesmo no estágio pré-diabético. A identificação de fatores de risco genéticos pode ser ainda mais complicada pelo fato de que os genes que desempenham um papel nas diversas vias bioquímicas associadas ao desenvolvimento da neuropatia diabética, incluindo estresse oxidativo, produtos de AGE e a via do poliol, podem ser ativados ou desativados seletivamente dependendo do estágio de progressão da doença.
Outra área de pesquisa interessante, no que diz respeito à genética das neuropatias diabéticas, é o campo da farmacogenética. As opções de tratamento para produtos relacionados a genes são uma nova direção importante para a terapia, que está ganhando impulso com a identificação de variantes genéticas associadas a complicações diabéticas. É importante observar que polimorfismos genéticos, como os discutidos nesta revisão, podem modificar a resposta do paciente à medicação. Mais dados genéticos serão essenciais para verificar os possíveis benefícios da genotipagem de rotina e da farmacogenética que pode orientar a medicação, dosagem e entrega personalizada.
Além de aumentar os esforços de pesquisa com relação às neuropatias diabéticas, as questões metodológicas vividas pelos estudos genéticos também precisam ser abordadas. Quando se revisa a literatura publicada sobre os fatores de risco genético do DM2 e as complicações diabéticas, questões importantes como a falta de reprodutibilidade e poder estatístico insuficiente ficam muito evidentes. Essas deficiências podem ser amplamente atribuídas a pequenos tamanhos de amostras, efeitos específicos da população e à heterogeneidade significativa entre os desenhos de estudo. A geração de padrões e diretrizes sobre a definição e diagnóstico das diferentes neuropatias, e um melhor entendimento de quais fatores de confusão ou comorbidades devem ser levados em consideração, esperamos reduzir essa variação e melhorar nossa capacidade de gerar resultados mais reprodutíveis. Levar em consideração o efeito dos haplótipos, o desequilíbrio de ligação e as interações gene-ambiente também podem explicar uma parte significativa dessa variação. Ao reduzir a heterogeneidade entre os estudos, a meta-análise seria mais aplicável e poderia ajudar a aumentar o poder estatístico, combinando conjuntos de dados menores. Os avanços na NGS também devem aumentar o poder estatístico dos estudos, mas o uso de tamanhos de amostra suficientemente grandes continua a ser fundamental, já que muitos estudos ainda incluem menos de 100 indivíduos. Diferenças interétnicas nas frequências de alelos também foram identificadas para a maioria das variantes genéticas, o que aponta para a necessidade de estudos específicos para populações. Em última análise, mesmo quando as variantes genéticas por si só não indicam uma associação significativa com uma condição, mudanças associadas na expressão e regulação do gene ainda podem identificar o produto da variante como um biomarcador útil. As variantes genéticas não devem ser vistas isoladamente; e nem deveriam as neuropatias diabéticas.
Para aprofundar nossa compreensão de UN, DPN e CAN em T2DM, sugerimos que a análise de todo o genoma será necessária para investigar não apenas pacientes apresentando neuropatias únicas, mas também com múltiplas neuropatias. Isso permitirá a identificação de semelhanças e diferenças nos fatores de risco e proteção dessas complicações diabéticas. O estudo de haplótipos e interações de genes com estilo de vida ou fatores ambientais levará a uma melhor compreensão das etiologias das doenças. O uso de populações com um pool genético limitado, como os beduínos árabes, nos quais os casamentos consanguíneos são comuns e os tamanhos das famílias são grandes, também poderia aumentar nossa compreensão da herdabilidade do DM2 e das neuropatias diabéticas ( 292 ).
Ao destacar os pontos comuns nas variantes genéticas de risco nas neuropatias diabéticas, esta revisão visa enfatizar a necessidade de um modelo genético unificado para essas complicações diabéticas. Não podemos esperar que a genética sozinha forneça uma explicação completa para a causa e progressão das neuropatias diabéticas, mas a pesquisa continua a apoiar seu importante papel nessas complicações multifatoriais ( 85 , 111 , 293 - 296) Em última análise, nossa compreensão da complexa etiologia da doença dessas neuropatias diabéticas exigirá uma abordagem multifatorial multissistêmica, combinando genética, epigenética, proteômica e efeitos de tratamento. Um melhor modelo de processo de doença permitiria cuidados preventivos individualizados e administração direcionada de medicamentos, e teria um sério impacto na melhoria da vida dos pacientes e na redução dos custos de saúde. A complexidade do T2DM não reside apenas em encontrar as peças do quebra-cabeça que faltam, mas também em colocá-las juntas para ver o 'quadro geral'.
Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 88.
Publicado online em 28 de maio de 2015. doi:  10.3389 / fendo.2015.00088
PMCID: PMC4447004
PMID: 26074879