Lúpus Tutoria 02

Prévia do material em texto

1 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
CONCEITO 
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica, autoimune, de etiologia pouco 
conhecida, decorrente de um desequilíbrio do sistema imunológico e produção de autoanticorpos. Estes 
são dirigidos contra várias proteínas celulares com consequente formação de imunocomplexos que, ao 
se depositarem em vasos de pequeno calibre, resultam em vasculite e disfunção do local acometido. 
A doença é pleomórfica, uma vez que o envolvimento de órgãos e tecidos ocorre nas mais diversas 
combinações, e também em graus variados de gravidade. O LES evolui clinicamente com períodos de 
exacerbação de atividade inflamatória, intercalados com remissão parcial ou completa. A duração 
dessas fases da doença é também variável, sendo que alguns pacientes podem manter um padrão de 
atividade crônica. 
EPIDEMIOLOGIA 
→ A doença é muito mais prevalente em mulheres na idade reprodutiva, sendo que os primeiros sinais 
e sintomas iniciam-se entre a segunda e terceira décadas de vida. Nessa faixa etária, existe um 
nítido predomínio do sexo feminino, na proporção de 10:1. 
→ A doença também ocorre em crianças e adultos mais idosos, mantendo o predomínio do sexo 
feminino, porém em uma proporção de 3:1. 
→ Nos Estados Unidos, a prevalência do LES é de aproximadamente 124 por 100.000 e a incidência é 
de 1,8-7,6 por 100.000 por ano. 
→ No Brasil estima-se uma incidência aproximada de 4,8 a 8,7 casos por 100.000 habitantes/ano. 
→ Trata-se de uma doença universal encontrada em todas as etnias e nas mais diferentes áreas 
geográficas, mas parece ser mais prevalente em afrodescendentes. 
ETIOLOGIA 
Embora ainda não completamente esclarecida, a etiologia do LES é multifatorial, com participação de 
fatores genéticos, epigenéticos, hormonais, ambientais e imunológicos. 
FATORES GENÉTICOS 
Do ponto de vista genético, é bem conhecida uma alta prevalência da doença entre gêmeos 
monozigóticos (29 vezes maior que a da população geral) e nos parentes de primeiro grau (risco 17 vezes 
maior de desenvolver LES). 
 A associação entre LES e deficiência de algumas proteínas do sistema complemento, especialmente 
C1q e C4, é bem determinada, e uma menor produção desses componentes do complemento pode 
diminuir a eliminação de células apoptóticas, aumentando, assim, a reserva de autoantígenos 
disponíveis ou reduzir a solubilidade dos imunocomplexos. 
 Estudos recentes de avaliação genômica (genome-wide association studies, GWAS) identificaram 
cerca de 50 loci com polimorfismos relacionados a uma maior predisposição. Além dos genes 
predisponentes, como TREX1 e DNAse1, é consistente a associação com alguns alelos do complexo 
de histocompatibilidade maior (MHC), principalmente os alelos DR2 e DR3 de classe II. Outras 
associações importantes estão relacionadas à assinatura de interferon (IFN). 
 Genes ligados à imunidade inata, como STAT4, IRF5 e TLR7, entre outros, estão ligados à sinalização 
e produção de IFNα, que tem sua expressão aumentada no soro de 60-80% dos pacientes. Os SNPs 
(single nucleotide polymorphisms) são a forma mais comum de polimorfismo do genoma humano e 
no LES, alguns já foram associados, como o SNP no STAT4, que aumenta o risco de síndrome do 
 2 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
anticorpo antifosfolipídeo (SAF), glomerulonefrite e positividade para anticorpo anti-dsDNA, e o SNP 
associado ao LYN, que diminui o risco de LES e de manifestações hematológicas em caucasianos. 
FATORES HORMONAIS 
O papel patogênico dos hormônios baseia-se na hipótese de imunomodulação. Os estrógenos têm 
papel estimulador de várias células imunes, como macrófagos, linfócitos T e B. Neste sentido, favorecem 
a adesão dos mononucleares ao endotélio vascular, estimulam a secreção de algumas citocinas, como 
interleucina-1 e expressão de moléculas de adesão e MHC. Do mesmo modo, a via do IFN do tipo 1 é 
regulada positivamente pelo estrogênio e negativamente pelos progestágenos. Os estrogênios também 
têm ação semelhante à das moléculas de BLyS/BAFF, reduzindo a apoptose das células autorreativas e 
acelerando a sua maturação, especialmente das células B com alta afinidade pelo DNA. 
FATORES AMBIENTAIS 
 Entre os fatores ambientais, é importante ressaltar o papel da luz ultravioleta (UV). A exposição solar 
determina a apoptose de queratinócitos com subsequente expressão de moléculas como RNP, Ro, 
nucleossoma e fosfolipídeos nos corpúsculos apoptóticos, a secreção de citocinas (IL-1, IL-6, TNFα, 
GM-CSF) com amplificação da resposta imune, além de promover a ativação de macrófagos e 
processamento de antígenos, o que desencadeia uma resposta inflamatória sistêmica. 
 Por outro lado, os vírus são potentes estímulos para a ativação da resposta imune e existem 
evidências da interface entre a infecção por Epstein-Barr virus (EBV), citomegalovírus (CMV) e 
pelo Mycobacterium tuberculosis com o LES. De fato, existe a detecção de autoanticorpos no soro 
dos pacientes infectados cujos sintomas simulam autoimunidade e também o surgimento de LES 
verdadeiro ou sua exacerbação após infecção por esses microrganismos ou outros agentes. 
 É importante lembrar que o uso de algumas medicações, especialmente hidralazina e isoniazida, pode 
não só provocar sintomas similares, mas também atuar como gatilho para as manifestações da 
doença. 
 O tabagismo, que é o segundo fator ambiental mais associado ao desenvolvimento de LES, também 
reduz os efeitos terapêuticos da hidroxicloroquina. 
 
FISIOPATOLOGIA 
O LES é caracterizado por vários defeitos no sistema imune por perda da autotolerância que resultam em 
um processo que começa na quebra da homeostasia celular e culmina com a produção anormal de 
autoanticorpos, cujo aparecimento precede em anos os primeiros sintomas da doença. 
Entre os distúrbios da regulação imune, destacam-se: aumento da expressão de IFNα, especialmente 
durante os períodos de atividade inflamatória; redução do número e função das células T citotóxicas e 
supressoras em paralelo ao aumento do número e atividade dos linfócitos T CD4+ (helper) e ativação 
policlonal de células B autorreativas; múltiplas anormalidades na sinalização linfocitária, incluindo hiper-
reatividade, decorrente dos defeitos determinados genética ou epigeneticamente; defeitos da tolerância 
dos linfócitos B, relacionados aos defeitos na apoptose e deficiência de complemento; aumento da 
expressão de BLyS/BAFF, gerando redução da apoptose das células produtoras de autoanticorpos e 
aumento da ativação dos toll-like receptors (TLR) e dos níveis de INFα; defeitos na sinalização entre as 
células T e B, com consequente redução da expressão de IL-2 e do número de células T regulatórias; 
redução do clearance dos imunocomplexos circulantes e do material apoptótico pelos macrófagos; 
 3 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
aumento do microquimerismo fetal e dos níveis de micropartículas contendo material nucleico e que 
podem funcionar como estímulos para a autoimunidade; aumento da sinalização dos TLR7 e TLR9 nas 
células B, dendríticas e plasmáticas; e aumento do processo conhecido como NETose, que é uma forma 
de apoptose específica dos neutrófilos e que libera uma espécie de “rede” composta por DNA ligado a 
proteínas e que é capaz de estimular a produção de IFNα e anti-DNA, por meio da ação do TLR9. 
 
QUADRO CLÍNICO 
MANIFESTAÇÕES GERAIS 
Sintomas gerais como anorexia e perda de peso podem ser observados como quadro inicial da doença e 
preceder o aparecimento de outras manifestações em meses. Lúpus é causa de febre de origem 
indeterminada em menos de 5% dos pacientes,mas pode ser um primeiro sinal da doença, e em torno de 
42% dos pacientes podem ter febre como manifestação do lúpus ativo, principalmente observada em 
crianças e adolescentes. Linfoadenopatia generalizada ou localizada, com predomínio das cadeias cervical 
e axilar pode ser observada em mais de um terço dos casos, assim como a presença de hepato e/ou 
esplenomegalia. 
MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS 
As manifestações cutâneas são extremamente importantes para o diagnóstico. São identificadas em 70% 
dos pacientes no início da doença e em até 80-90% na sua evolução. As principais lesões compreendem o 
lúpus cutâneo agudo, subagudo e discoide dentre um amplo espectro de manifestações cutâneas. 
 A principal lesão cutânea aguda é o rash malar ou eritema em “asa de borboleta”, identificado em 
30% a 60% dos casos, sendo altamente fotossensível. Caracteristicamente, após o controle da 
atividade inflamatória, essas lesões podem evoluir com hiperpigmentação, confundindo-se com o 
cloasma gravídico. A sua forma generalizada é conhecida como rash maculopapular ou dermatite 
lúpica fotossensível e se apresenta como erupção exantematosa ou morbiliforme generalizada. O 
lúpus bolhoso e a necrose epidérmica tóxica são também outras formas de lesões agudas da doença, 
juntamente com a fotossensibilidade. 
 Por outro lado, o lúpus cutâneo subagudo manifesta-se como placas eritematosas escamativas em 
áreas expostas e com intensa fotossensibilidade (7-27%), habitualmente associado ao anticorpo anti-
Ro (SS-A). 
 A lesão discoide no seu início é caracterizada por placa eritematosa que evolui deixando uma cicatriz 
central hipopigmentada com atrofia, preferencialmente identificada na face, couro cabeludo, 
pavilhão auricular e pescoço (15-30%). 
 
As úlceras orais são indolores e observadas no exame físico em até 25% dos casos. A alopecia difusa 
pode ser identificada em até 50% dos casos e se relaciona com maior atividade da doença. Entre 20% e 
70% dos pacientes apresentam vasculite cutânea que se pode se manifestar como lesões puntiformes 
palmoplantares, purpúricas (principalmente em membros inferiores), urticariformes, úlceras e necrose 
digital. O fenômeno de Raynaud pode ser a primeira manifestação da doença e está correlacionado com 
a presença dos anticorpos anti-RNP. 
 
 
 4 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
MANIFESTAÇÕES ARTICULARES 
A presença de artralgia e/ou artrite possibilita forte suspeita diagnóstica, podendo ser identificada no 
início da doença em 75% a 85% dos casos e na maioria dos pacientes durante a evolução. Embora não 
possua um padrão específico de acometimento, na maioria das vezes observa-se uma poliartrite simétrica 
aditiva, por vezes com rigidez matinal, semelhante à da artrite reumatoide. Outro achado importante na 
doença é a artropatia de Jaccoud, identificada em 8 a 10%, que é caracterizada por desvio ulnar dos dedos 
e deformidades reversíveis do tipo “pescoço de cisne” decorrentes do acometimento inflamatório de 
tendões e ligamentos. 
MANIFESTAÇÕES CARDÍACAS E PULMONARES 
Dentre as manifestações pulmonares, a pleurite é a mais frequente e ocorre em 30% a 60% dos pacientes, 
sendo que derrame pleural é observado em 16% a 40% durante o curso da doença. A síndrome do pulmão 
encolhido pode ocorrer na doença, levando a instalação aguda/subaguda de quadro de dispneia, onde 
existe redução dos volumes pulmonares perante a elevação de diafragma determinando uma restrição 
da função pulmonar. A hemorragia alveolar difusa é outra condição que determina dispneia de início 
súbito, associada a tosse, hemoptises (presentes em apenas 50%), febre e infiltrados pulmonares difusos, 
e associada à marcada redução dos níveis de hemoglobina. A hipertensão pulmonar pode ocorrer em 
decorrência da própria doença ou secundária a valvopatia cardíaca, doença intersticial pulmonar ou 
embolia pulmonar (geralmente devido à associação com a SAF). Os quadros de pneumonite aguda e 
crônica na doença são menos frequentes. 
A pericardite pode ser a primeira manifestação do LES em 5% dos quadros, podendo aparecer 
isoladamente ou associada a serosite generalizada, particularmente associando-se à pleurite. Os quadros 
variam desde assintomáticos até tamponamento, podendo ser detectado por atrito pericárdico, 
alterações ecocardiográficas ou na tomografia (6-45%). A miocardite sintomática é suspeitada na 
presença de taquicardia persistente e sinais clínicos de insuficiência cardíaca aguda, geralmente com 
alterações no mapeamento cardíaco e enzimas musculares. A endocardite de Libman-Sacks é 
caracterizada pela presença de vegetações verrucosas localizadas próximas das bordas valvares, e 
habitualmente não produzem repercussão clínica, sendo observadas em até 50% das autopsias. 
MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS 
O Colégio Americano de Reumatologia propôs uma nomenclatura padronizada para a classificação de 19 
manifestações neuropsiquiátricas encontradas em pacientes com LES, descritas abaixo. Essas condições 
são subdivididas em sistema nervoso central e periférico, e podem ser atribuídas ao LES desde que 
afastadas outras causas, principalmente infecções e distúrbios metabólicos. São observadas em 25-70% 
dos pacientes, podendo ser a primeira manifestação da doença e ocorrer mesmo na ausência de outras 
manifestações. 
Os distúrbios de comportamento podem ser observados em aproximadamente metade dos pacientes 
e a psicose decorrente do LES ocorre em até 10% dos casos. A maioria dos quadros convulsivos é do tipo 
grande mal com convulsões tônico-clônicas generalizadas. Acidente vascular cerebral (AVC) e mielite 
transversa exigem diagnóstico diferencial com a SAF. 
 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
• Crises convulsivas 
• Meningite asséptica 
 5 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
• Cefaleia (incluindo enxaqueca e hipertensão intracraniana benigna) 
• Doença cerebrovascular 
• Síndrome desmielinizante 
• Mielopatia 
• Desordem do movimento ?(coreia) 
• Estado confusional agudo 
• Desordens de ansiedade 
• Disfunção cognitiva 
• Alterações de humor 
• Psicose 
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO 
• Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (síndrome de Guillain-Barré) 
• Desordens autonômicas 
• Mononeuropatia 
• Miastenia gravis 
• Neuropatia craniana 
• Plexopatia 
• Polineuropatia 
MANIFESTAÇÕES RENAIS 
Até 74% dos pacientes com LES apresentarão alguma manifestação renal durante o curso de sua doença, 
seja síndrome nefrítica ou nefrótica, cuja gravidade depende do padrão histopatológico. 
A maioria dos autores utiliza a classificação histológica proposta pela International Society of 
Nephrology e pela Renal Pathology Society. As classes I e II abrangem as glomerulonefrites (GN), cujo 
depósito de imunocomplexos atinge o mesângio, sem ou com hipercelularidade mesangial, 
respectivamente. A GN focal (classe III) compromete menos de 50% do total de glomérulos, enquanto a 
classe IV (GN difusa) envolve 50% ou mais dos glomérulos. Além disso, a classe IV é ainda subdividida em 
acometimento segmentar ou global. A classe V compreende a GN membranosa, e a classe VI a esclerose 
glomerular. As classes de GN devem ser identificadas quanto ao predomínio de lesões ativas e/ou 
crônicas. O diagnóstico histopatológico deve sempre descrever os acometimentos tubulointersticial e 
vascular. Na impossibilidade de realização da biópsia renal, podemos inferir a provável classe histológica 
utilizando variáveis clínicas e laboratoriais, conforme proposto pelo consenso da SBR, ainda que exista 
uma certa imprecisão diagnóstica. 
O sedimento urinário ativo, definido pela presença de hematúria (especialmente se com dismorfismo de 
padrão glomerular), leucocitúria e cilindros celulares, é um dos parâmetrosmais importantes para 
caracterização de GN em atividade. A proteinúria, medida em 24 horas ou inferida pela relação 
proteinúria/creatininúria (R P/C) em uma amostra isolada de urina, também pode indicar atividade 
inflamatória. A redução da filtração glomerular, a proteinúria nefrótica e a presença de hipertensão 
arterial sistêmica (HAS) sugerem maior gravidade e pior prognóstico. 
Assim como outras manifestações da doença, a GN apresenta, por vezes, períodos de atividade com 
rápida instalação e evolução, o que determina o início imediato da fase de indução, com uma 
imunossupressão mais intensa. Na prática clínica, nem sempre é possível realizar uma biópsia renal, o 
que não justifica postergar o início do tratamento, que deve ser instituído o mais rapidamente possível. 
MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS 
 6 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
Leucopenia e linfopenia são encontradas com alta frequência no LES, fazendo parte dos critérios de 
classificação. A plaquetopenia pode ser a primeira manifestação de doença e pode preceder em anos 
outras manifestações clínicas do LES. Clinicamente observam-se petéquias ou equimoses, principalmente 
de membros inferiores, além de fenômenos hemorrágicos. A anemia hemolítica Coombs positivo também 
pode ocorrer de forma isolada no início da doença, contudo, o achado mais frequente é a anemia de 
doença crônica 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
O diagnóstico diferencial é amplo e depende das manifestações clínicas apresentadas, principalmente no 
início da doença, o que determina considerar: 
• Infecções: virais como citomegalovírus (CMV), Epstein-Barr (EBV), parvovírus B19, HIV, hepatite 
B e hepatite C, além de bacterianas como endocardite, tuberculose, sífilis e hanseníase. 
• Doenças autoimunes: artrite reumatoide – particularmente na fase inicial dos quadros articulares 
(verificar positividade de antiCCP, fator reumatoide e raio X de mãos); doença mista do tecido 
conectivo – por possuir manifestações que se sobrepõem ao LES (considerar títulos elevados de 
anti-RNP); síndrome de Sjögren – quando manifestações extraglandulares podem ser observadas 
no LES (verificar presença de xeroftalmia e xerostomia, além de positividade de anti-Ro e anti-
La); vasculites sistêmicas primárias, doença de Behçet, doenças inflamatórias intestinais, 
dermatomiosite/polimiosite. 
• Outras doenças hematológicas: doenças linfoproliferativas, púrpura trombocitopênica 
imunológica (PTI), púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), doença de Kikuchi e esclerose 
múltipla, entre outras. 
 
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico de LES baseia-se na combinação de manifestações clínicas e alterações laboratoriais, 
desde que outras doenças sejam excluídas. 
Em 2019, novos critérios de classificação foram aprovados pelo EULAR e ACR (2019 EULAR/ACR 
Classification Criteria) para lúpus eritematoso sistêmico, que apresenta uma sensibilidade de 96,1% e 
especificidade de 93,4%. Este exige uma metodologia rigorosa, com a obrigatoriedade de positividade 
de FAN como critério de entrada. Na avaliação subsequente de 7 domínios clínicos e 3 domínios 
imunológicos específicos, existem critérios categorizados com escores individualizados. Seguindo esta 
metodologia, uma pontuação maior ou igual a 10 classifica o indivíduo como LES. 
A atividade de doença é avaliada por meio da combinação de história clínica, exame físico, testes 
funcionais específicos e estudos sorológicos. A sua quantificação pode ser de grande importância para o 
seguimento dos pacientes, tanto na prática clínica quanto nos estudos clínicos. Existem vários índices de 
atividade de doença: SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) e suas versões 
(SELENA-SLEDAI e SLEDAI-2K), SLAM (Systemic Lupus Activity Measure), BILAG (British Isles Lupus 
Assessment Group), ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement), todos elaborados para 
uma monitorização mais acurada da atividade inflamatória. 
O Systemic Lupus Disease Activity Index (SLEDAI) é um índice global que mede a atividade da doença nos 
últimos 30 dias através de 24 medidas objetivas de manifestações clínicas e laboratoriais, sendo 
 7 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
considerado um índice reprodutível e de fácil utilização na prática clínica. O Systemic Lupus International 
Colaborating Clinics/American College of Rheumatology – Damage Index (SLICC-ACR) é um escore útil 
para medir o grau de sequela verificando os danos cumulativos decorrentes do LES e/ou de sua 
terapêutica, como insuficiência renal crônica, quadros vasculares (infarto agudo do miocárdio, 
AVC), diabetes mellitus, osteoporose com fraturas e osteonecrose, entre outros. 
 
Os exames laboratoriais são muito úteis no diagnóstico e acompanhamento dos pacientes. Essas análises 
podem identificar anormalidades imunológicas, acometimento de órgãos/sistemas e alterações 
inflamatórias. 
 8 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
As anormalidades imunológicas são as mais características e incluem a presença de autoanticorpos e 
redução do complemento. A maioria dos pacientes (> 98%) tem o teste de FAN (fator antinuclear) positivo 
em títulos altos, em particular durante os períodos de atividade de doença. Ressalta-se que a positividade 
desse exame não é específica do LES e pode ocorrer em outras doenças autoimunes, além de doenças 
infecciosas e neoplásicas e até mesmo em indivíduos saudáveis. Desta forma, o teste é relevante pelo seu 
alto valor preditivo negativo. A investigação de autoanticorpos auxilia no diagnóstico da doença [anti-
dsDNA (40%), anti-Sm (35%) e anti-P (15%)], no acompanhamento da atividade de doença [anti-dsDNA 
(renal), anti-P (psicose)] e na caracterização do quadro clínico [anti-dsDNA (renal), anti-P (SNC), anti-
Ro/SSA e anti-La/SSB (síndrome de Sjögren secundária, síndrome do lúpus neonatal e lúpus cutâneo 
subagudo) e anticorpos antifosfolipídeos (SAF associada ao LES)]. O consumo de complemento (C3, C4 e 
complemento hemolítico total) é uma característica da doença que auxilia no diagnóstico e 
acompanhamento do paciente. 
Com relação aos exames que refletem o envolvimento de órgãos/sistemas, temos: hemograma (anemia, 
leucopenia, trombocitopenia por atividade de doença e droga), exame do sedimento urinário 
(proteinúria, hematúria, leucocitúria, cilindrúria), biópsia renal (classe histológica da nefrite), enzimas 
 9 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
musculares (miosite), enzimas hepáticas (hepatite, toxicidade à droga), ressonância magnética 
(atividade do sistema nervoso central e infecção) e eletroneuromiografia (neuropatia periférica), entre 
outros. Os exames devem ser realizados de acordo com a suspeita de acometimento de órgãos/sistema, 
exceto para o quadro hematológico e o renal que devem ser avaliados independentemente da 
manifestação, pela alta frequência e pelo potencial de gravidade, mesmo quando o quadro ainda é 
assintomático. Os exames que refletem alterações inflamatórias são inespecíficos e incluem VHS e PCR. 
No lúpus, a PCR, em geral, não se eleva muito, exceto quando existe infecção associada. 
TRATAMENTO 
Devido à grande variabilidade fenotípica e das manifestações clínicas, o tratamento de pessoas com LES 
requer inicialmente a definição da extensão e gravidade da doença. É recomendado que a doença seja 
tratada por médicos com experiência, e exigirá a participação de uma equipe multidisciplinar. 
Além de reconhecer a atividade de doença, o profissional deve identificar os fatores associados à 
reativação, como exposição à irradiaçãoUV, infecções superpostas, distúrbios emocionais que deverão 
ser evitados. Um importante fator que deve ser constantemente avaliado é a não adesão ao tratamento, 
e talvez seja uma das mais importantes causas do não controle da doença. Por isso, é fundamental a 
educação do paciente e de seus familiares sobre a provável evolução natural da doença e potencial 
gravidade dos acometimentos, além da presença de comorbidades e danos associados ao LES e/ou seu 
tratamento. 
 Medidas terapêuticas não medicamentosas devem ser enfatizadas para a melhora dos distúrbios 
imunológicos da doença, redução de comorbidades e mortalidade. A dieta deve ser idealmente 
saudável e ajustada individualmente. Recomenda-se atividade física regular por conta de seus 
benefícios imunológicos e melhora da qualidade de vida (redução da fadiga e risco cardiovascular, e 
proteção da massa óssea). 
O tratamento medicamentoso requer a definição de que os sintomas apresentados são exclusivos da 
doença e não de complicações associadas, tais como infecções. Para a programação terapêutica específica 
e o estabelecimento de prognóstico, a doença pode ser classificada em leve, moderada e grave, cuja 
divisão, ainda que imprecisa, permite uma ordenação prática no emprego dos diversos medicamentos a 
serem utilizados. 
→ A forma “leve” incluiria sintomas constitucionais, articulares, lesões mucocutâneas e 
pleurite sem acometimentos sistêmicos que determinem risco à vida. 
→ O LES moderado englobaria casos de gravidade “intermediária” como miosite, pericardite e 
trombocitopenia 
→ Enquanto que a doença grave incluiria situações de risco à vida ou que determinem lesões 
permanentes de órgãos, tais como manifestações neurológicas, psiquiátricas, anemia 
hemolítica, nefrite proliferativa, miocardite, pneumonite, vasculite necrosante, pancreatite 
e outras. 
Estabelecer alvos objetivos a serem alcançados, à semelhança do que já está bem definido para 
doenças como diabetes, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e também para a artrite reumatoide, seria o 
ideal para o manejo dos pacientes com LES. Existe atualmente um esforço de diversos grupos em definir 
remissão e doença com baixa atividade. A maioria dos grupos pontua que não é aceitável que a remissão 
clínica ocorra com o uso de doses elevadas de corticosteroides e/ou imunossupressores, dada a elevada 
morbidade secundária ao seu uso. 
 10 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
Exceto para os casos de acometimento neuropsiquiátrico e renal, praticamente não existem estudos 
controlados, randomizados que permitam identificar esquemas terapêuticos específicos. Desta forma, a 
maior parte das escolhas é feita com base em consensos de especialistas com apoio de estudos pouco 
robustos do ponto de vista científico. 
A pedra angular no tratamento de todos os pacientes com LES é o uso dos antimaláricos, 
preferencialmente a hidroxicloroquina, que deve ser prescrita desde o diagnóstico independentemente 
da gravidade da doença. Os benefícios desse agente já foram amplamente demonstrados, incluindo 
melhora clínica consistente, níveis mais baixos de atividade, reativações menos frequentes, redução das 
doses de corticosteroides, melhor resposta no tratamento da nefrite nos estudos com MMF, menor 
frequência de manifestações neurológicas e de danos permanentes, além de menor mortalidade. A baixa 
adesão a esse medicamento pode ocorrer por receio de maculopatia, complicação muito rara e 
improvável para indivíduos com função renal normal e período de uso inferior a 5 anos. O 
acompanhamento oftalmológico segue o recomendado pela Academia Americana de Oftalmologia em 
2016. 
O uso liberal de corticosteroides (CE) tem passado recentemente por uma crítica muito intensa da 
maioria dos autores devido à elevada frequência de suas complicações. Embora ainda sejam essenciais 
em condições agudas, seu uso é o principal determinante de dano orgânico permanente a longo prazo. O 
aparecimento de catarata, osteoporose, osteonecrose e aterosclerose acelerada causadas pelo seu uso 
leva a reflexão a um emprego mais criterioso e menos intenso desses agentes, onde “menos” é “mais”. 
Neste sentido, existe a recomendação de que a pulsoterapia com esteroides para as condições com risco 
à vida seja feita com metilprednisolona 500 mg IV durante 3 dias, em substituição ao esquema clássico de 
1.000 mg pelo mesmo período. O alvo deve ser sempre a suspensão completa deste agente, condição 
bastante infrequente principalmente para os casos mais graves. 
Para as manifestações leves e/ou moderadas, além da hidroxicloroquina, está indicada a prednisona 
(doses entre 0,125 a 0,5 mg/kg/dia, com redução subsequente após duas a três semanas para a menor 
dose possível), em associação com metotrexato, leflunomida e azatioprina (AZA) se necessário. Para os 
casos refratários, outros agentes imunossupressores e/ou imunomoduladores podem ser indicados, 
como o uso de micofenolato de mofetila (MMF) ou sódico (MS), a ciclofosfamida (CFM), dapsona e a 
talidomida, esta última restrita às lesões cutâneas refratárias por conta dos efeitos adversos como 
teratogenicidade e neuropatia axonal periférica. 
O maior desafio para o tratamento da nefrite lúpica é sua identificação precoce para início imediato 
de tratamento específico, bem como o reconhecimento de suas reativações, aspectos claramente 
associados à maior chance de remissão. Os protocolos padronizados incluem variações de acordo com a 
gravidade da lesão e decisão compartilhada com os pacientes. Para os pacientes que não tiverem obtido 
resposta completa ou parcial em 6 meses da indução com algum esquema de CFM ou MMF, deve-se 
considerar a troca de um pelo outro ou substituição por um inibidor da calcineurina ou ainda pelo 
rituximabe. Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e/ou bloqueadores dos receptores 
de angiotensina (BRA) são recomendados como antiproteinúricos para todos os pacientes (exceto 
contraindicação). Deve-se estimular uma dieta com restrição de sal, mas rica em cálcio. Suplementação 
de vitamina D deve ser considerada para a manutenção de níveis adequados. 
 11 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
 
O tratamento das manifestações neuropsiquiátricas se fundamenta nos resultados obtidos em 
poucos estudos controlados que compararam ciclofosfamida (CFM) aos corticoesteroides (CE) 
isoladamente e a administração IV mensal da CFM em esquema de doses elevadas (NIH) foi superior ao 
uso isolado de CE. 
Alternativas para tratamento de pacientes com LES têm sido estudadas, especialmente 
medicamentos imunobiológicos. O belimumabe encontrou resultados positivos em ensaios clínicos 
randomizados que resultaram na sua aprovação pelas agências regulatórias para uso na prática clínica. 
Trata-se de um anticorpo monoclonal cujo mecanismo de ação se dá pela ligação ao BLyS (B Lymphocite 
Stimulator) solúvel, impedindo sua ligação ao linfócito B, diminuindo sua maturação, diferenciação e 
sobrevida. Dois estudos (BLISS-52 e BLISS-76) evidenciaram que na dose de 10 mg/kg IV nas semanas 0, 2 
e 4 e após a cada 4 semanas em associação ao tratamento padrão houve melhor controle da atividade de 
doença aferida em 52 semanas. O estudo BLISS-SC avaliou belimumabe administrado por via subcutânea 
na dose de 200 mg semanal durante 52 semanas e obteve resultados semelhantes aos estudos anteriores. 
Entretanto, esta forma de apresentação ainda não está disponível no Brasil. 
O estudo EMBRACE avaliou belimumabe no tratamento de pacientes afrodescendentes e não 
demonstrou diferença significativa em relação ao placebo. A eficácia de belimumabe em pacientes com 
nefrite lúpica está sendo avaliada no estudo BLISS-NL e os resultados definitivos ainda são aguardados.Essa medicação é contraindicada em pacientes com história de depressão e risco de suicídio. O estudo 
BASE avaliou segurança do belimumabe IV versus placebo em mais de 4 mil pacientes com LES e concluiu 
que no grupo que utilizou belimumabe houve mais eventos psiquiátricos graves e reações infusionais. 
Metanálises concluiram que o belimumabe é superior ao placebo como tratamento adjunto à terapia 
padrão no melhor controle da atividade de doença de pacientes com LES ativo nas avaliações realizadas 
na semana 52 de tratamento. A magnitude global do efeito é de pequena a moderada, dependendo do 
grau de atividade de doença, da presença ou não de anti-dsDNA e da intensidade do consumo de 
complementos. No entanto, o desfecho avaliado é considerado crítico e de grande importância, pois a 
 12 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
manutenção da atividade de doença determina necessidade contínua de corticoide e acúmulo de danos 
irreversíveis ao longo do tempo, o que tem relação direta com diminuição de sobrevida. 
O posicionamento deste medicamento no fluxograma de tratamento ainda não está completamente 
definido, podendo ser recomendado para pacientes que mantêm doença persistentemente ativa (escore 
SLEDAI > 6), particularmente nos quadros musculoesqueléticos ou cutâneos, mesmo com uso de 
antimalárico associado com baixas doses de corticoide e falha de pelo menos dois imunossupressores 
utilizados em doses adequadas por 3-6 meses. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento 
com belimumabe quando não houver melhora no controle da doença após 6 meses de tratamento. 
O rituximabe, anticorpo monoclonal quimérico que desencadeia depleção de linfócitos B, é uma 
medicação bastante utilizada em pacientes com doença grave e refratária. Entretanto, dois ensaios 
clínicos (Explorer e Lunar) que avaliaram perfis de pacientes com doença moderada a grave com 
envolvimento renal e extrarrenal não atingiram seus desfechos clínicos e laboratoriais definidos em 
protocolo. O desenho desses estudos talvez não tenha permitido mostrar mais claramente os benefícios 
do uso dessa medicação. Porém, ficou evidenciado um papel importante dela no tratamento de pacientes 
com doença grave e refratária ao manejo convencional, especialmente nos casos com envolvimento renal, 
mas também musculoesquelético, hematológico, cutâneo e neurológico. Utiliza-se geralmente em ciclos 
com a dose total de 1.000 mg IV, tendo cada aplicação o intervalo de 2 semanas. Os ciclos são repetidos 
a cada 6 meses, em geral por um período de dois anos. Após esse período recomenda-se avaliar a 
sustentabilidade da resposta clínica e se necessário pode ser repetido um novo ciclo. 
O melhor entendimento da fisiopatogenia do LES tem permitido avanços na descoberta de novas 
potenciais moléculas que atuando em determinados eixos do sistema imune podem ser úteis no melhor 
controle da atividade de doença. Dentre os novos potenciais alvos, destacam-se os 
bloqueadores/inibidores do eixo de ativação do IFN, BAFF/APRIL, IL-12/23 e vias de ativação de células T, 
além de novos medicamentos depletores de linfócitos B e pequenas moléculas que interferem em eixos 
de sinalização intracelular, especialmente inibidores de JAK. 
O tratamento de pacientes com LES ainda é de elevada complexidade mesmo para reumatologistas 
experientes, embora tenha evoluído muito diante da possibilidade de novos esquemas terapêuticos. 
Infelizmente, quadros mais graves da doença ainda permanecem com um baixo percentual de remissão 
completa e elevada frequência de danos permanentes. 
 
PROGNÓSTICO 
O prognóstico de pacientes com LES melhorou muito nas últimas décadas, uma vez que a sobrevida de 5 
anos que era de 50% na década de 50 passou para 95% nos dias atuais, em centros de referência em 
países desenvolvidos. É reconhecido que diversos fatores demográficos, socioeconômicos e relacionados 
à doença estão associados ao prognóstico destes pacientes. O LES de início infantojuvenil, em paciente 
de etnia não caucasiana e baixo nível socioeconômico e de educação formal estão relacionados a pior 
prognóstico. A doença com envolvimento cardiovascular, neurológico, renal e plaquetopenia grave, assim 
como maiores índices de atividade da doença (SLEDAI) e de dano (SLICC damage index) também estão 
associados a pior prognóstico. Por outro lado, antimaláricos mostraram ter efeito protetor na sobrevida 
de pacientes com LES, independentemente do grupo étnico e das manifestações clínicas, o que reforça a 
recomendação de seu uso para todos os pacientes com LES. 
Metanálise recente mostrou que pacientes com LES possuem risco 2,98 vezes maior de óbito quando 
comparados à população controle. O risco de morte por doença cardiovascular foi 2,7 vezes maior, por 
 13 Lúpus – Tutoria 02 Isabella Bittencourt – 7º Período 
infecção, 4,9 vezes maior e por insuficiência renal, 7,9 vezes maior que o da população geral de mesma 
faixa etária e sexo. Estudo do Estado de São Paulo constatou que a média de idade por ocasião do óbito 
foi de 35,7 anos, bem menor do que em outros países, e as causas mais frequentes foram infecção e 
insuficiência renal, seguidas por doença cardiovascular. Neste sentido, manter atualizada a carteira 
vacinal é extremamente importante a fim de reduzir o risco de infecções. Os antimaláricos parecem 
aumentar as taxas de soroconversão e soroproteção das vacinas dos pacientes mesmo quando em uso de 
terapêuticas imunossupressoras. 
Reduzir a morbimortalidade e melhorar a qualidade de vida de nossos pacientes são importante 
pontos no tratamento e dependem diretamente de um melhor controle da atividade da doença e das 
comorbidades, com consequente redução de danos.