Doença de Parkinson e Alzheimer

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Seminário de Ferramentas 
 
Tópicos 
Introdução as doenças 
Defeitos genéticos causadores das doenças 
Aspectos Metabólicos e Quadro Clínico 
Diagnóstico Convencional (Vantagens e Desvantagens) 
Diagnóstico Molecular (entra aqui também o painel genético)(Vantagens e 
Desvantagens) 
Conclusão 
 
1. Introdução as doenças e quadro clínico 
 
Doença de Parkinson 
 
A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico do movimento, progressivo e 
degenerativo que afeta aproximadamente milhares de pessoas. Embora seja muito 
mais comum em pessoas acima de 60 anos, o número de pessoas mais jovens 
diagnosticadas com a doença está aumentando. 
A Doença de Parkinson ocorre por causa da degeneração das células situadas 
numa região do cérebro chamada substância negra. Essas células produzem a 
substância dopamina, que conduz as correntes nervosas (neurotransmissores) ao 
corpo. A falta ou diminuição da dopamina afeta os movimentos provocando os 
sintomas acima descritos. 
Conforme a doença de Parkinson avança, ela se torna cada vez mais 
incapacitante, tornando difícil ou impossível a realização de atividades diárias 
simples, como tomar banho ou se vestir. Muitos dos sintomas da doença de 
Parkinson envolvem o controle motor, a capacidade de controlar seus músculos e 
movimento. Causa tremores, lentidão de movimentos, rigidez muscular, 
desequilíbrio, além de alterações na fala e na escrita. 
 
 
Alzheimer 
 
Doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa crônica e a forma mais 
comum de demência. A doença manifesta-se lentamente e vai-se agravando ao 
longo do tempo. é caracterizada pela perda de neurónios e sinapses no córtex 
cerebral e em determinadas áreas subcorticais. Esta perda provoca a atrofia das 
áreas afetadas, incluindo degeneração no lobo temporal, no lobo parietal e em 
partes do lobo frontal e do giro do cíngulo. A degeneração ocorre também nos 
núcleos do tronco cerebral. Não existe cura, mas os medicamentos e as estratégias 
de controle podem melhorar os sintomas temporariamente. 
 
O sintoma inicial mais comum é a perda de memória a curto prazo, com 
dificuldades em recordar eventos recentes, geralmente confundidos com o processo 
normal de envelhecimento ou manifestações de stresse. À medida que a doença 
evolui, o quadro de sintomas inclui dificuldades na linguagem, desorientação, 
perder-se com facilidade, alterações de humor, perda de motivação, desinteresse 
por cuidar de si próprio, desinteresse por tarefas cotidianas e comportamento 
agressivo. As causas de maior parte dos casos de Alzheimer são ainda 
desconhecidas, exceto em 1-5% dos casos onde têm sido identificadas diferenças 
genéticas. Existem diversas hipóteses que tentam chegar a uma explicação para a 
origem da doença: 
Genética - ​Com base em revisões de estudos entre gémeos e família, a 
hereditariedade genética da doença de Alzheimer varia entre 49% e 79%.Cerca de 
0,1% dos casos são formas familiares de transmissão autossómica dominante, as 
quais geralmente ocorrem antes dos 65 anos de idade.[Esta forma da doença é 
denominada doença de Alzheimer familiar. A maior parte dos casos de Alzheimer 
familiar autossómico dominante é atribuída a mutações em um de três genes: os 
que codificam a proteína precursora amiloide (PPA) e as presenilinas 1 e 2. A maior 
parte das mutações nestes genes aumenta a produção de uma pequena proteína 
denominada Aβ42, a qual é o principal componente das placas senis (São 
alterações extracelulares com acumulação da proteína –beta amilóide). 
Hipótese colinérgica - A hipótese mais antiga, na qual se baseia a maior parte das 
terapêuticas farmacológicas, é a hipótese colinérgica. Esta hipótese propõe que a 
doença de Alzheimer seja provocada por uma insuficiência na síntese do 
neurotransmissor acetilcolina. 
Hipótese amiloide - Em 1991, a hipótese amiloide postulou que os depósitos 
extracelulares de beta amiloides (Aβ) são a causa fundamental da doença de 
Alzheimer. 
Hipótese da proteína tau - ​A hipótese da proteína tau propõe que a doença seja 
desencadeada por anormalidades na proteína tau. Neste modelo, a proteína tau 
hiperfosforilada começa por se associar a outras cadeias de tau, formando novelos 
neurofibrilares no interior das células nervosas. Quando isto ocorre, os microtúbulos 
desintegram-se, destruindo o sistema de transporte dos neurónios. Isto pode 
provocar inicialmente disfunções na comunicação bioquímica entre os neurónios e 
numa fase posterior a morte das células. 
 
 
2. Defeitos genéticos causadores das doenças 
 
PARKINSON 
 
Nos últimos anos desenvolveram-se vários estudos que tornaram inquestionável 
a contribuição de fatores genéticos para a complexa patogénese desta doença. 
Foram descobertas mutações altamente penetrantes capazes de produzir formas 
monogênicas raras da doença de Parkinson em genes como: 
 
 
 
Alzheimer 
 
O estabelecimento da DA deve-se ao acúmulo de eventos genéticos e 
ambientais. Cada um desses eventos contribui com pequenos efeitos que resultam, 
em conjunto, no estabelecimento da doença com diferentes graus de severidade. 
Sabemos hoje que mutações nos genes codificadores para a APP [Amyloid b (A4) 
precursor protein], apoE (apolipoprotein E), PSEN1 (presenilin 1) e PSEN2 
(presenilin 2) são consistentemente associadas com o estabelecimento da DA. 
Esses genes localizam-se em diferentes cromossomos e pelo menos alguns deles 
devem participar de uma via neuropatogênica comum, que culmine com o 
desencadeamento da doença. Esses quatro genes são, até o dia de hoje, os mais 
importantes e mais consistentes marcadores para a DA. No entanto, as alterações 
nos mesmos não são suficientes nem necessárias para explicar todos os casos de 
DA. 
 
 
3. Aspectos Metabólicos 
 
A ​doença de Parkinson é idiopática, ou seja é uma doença primária de causa 
obscura. Há degeneração e morte celular dos neurônios produtores de dopamina. É 
portanto uma doença degenerativa do sistema nervoso central, com início 
geralmente após os 50 anos de idade. É uma das doenças neurológicas mais 
frequentes visto que sua prevalência situa-se entre 80 e 160 casos por cem mil 
habitantes, acometendo, aproximadamente, 1% dos indivíduos acima de 65 anos de 
idade. 
É possível que a doença de Parkinson esteja ligada a defeitos sutis nas enzimas 
envolvidas na degradação das proteínas alfanucleína e/ou parkina (no 
Parkinsonismo genético o defeito é no próprio gene da alfa-sinucleína ou parkina e é 
mais grave). Esses defeitos levariam à acumulação de inclusões dessas proteínas 
ao longo da vida (sob a forma dos corpos de Lewy visiveis ao microscópico), e 
traduziriam-se na morte dos neurónios que expressam essas proteínas (apenas os 
dopaminérgicos) ou na sua disfunção durante a velhice. O parkinsonismo 
caracteriza-se, portanto, pela disfunção ou morte dos neurónios produtores da 
dopamina no sistema nervoso central. O local primordial de degeneração celular no 
parkinsonismo é a substância negra, presente na base do mesencéfalo. 
 
 
4. Diagnóstico Convencional 
 
4.1 Parkinson 
 
O Diagnóstico atual da Doença de Parkinson foca em: 
 
● Histórico Familiar 
● Sintomas Observados em consulta 
● Teste de resposta a levodopaO diagnóstico baseia-se principalmente nos aspectos semiológicos, com destaque 
para a apresentação da síndrome extrapiramidal (característica da doença). 
 
Características motoras clínicas importantes para o diagnóstico: 
1. Tremor de repouso 
2. Rigidez 
3. Bradicinesia 
4. Perda/Diminuição dos Reflexos posturais 
5. Anormalidades Posturais 
6. Congelamento 
7. Outros 
 
A partir da análise dos sintomas o diagnóstico clínico pode ser classificado em: 
1. Doença de Parkinson clinicamente provável​: Combinação de pelo menos 
dois sintomas / sinais cardinais (incluindo distúrbios dos reflexos posturais) 
2. Doença de Parkinson clinicamente definida: ​Qualquer combinação de 
mais de dois dos quatro sintomas/sinais cardinais. 
 
Exames de Imagem 
 
Utilizados quando há dúvidas em relação ao diagnósticos. 
Mais utilizados: 
Cintilografia Cerebral: Se injeta um radiofármaco de pequena intensidade e 
se mapeia os receptores dopaminérgicos no cérebro, que em geral no paciente com 
parkinson são reduzidos de modo assimétrico, mais de um lado do que de outro. 
Assim, se baseiam em índices para ver se há uma redução da dopamina no 
cérebro. 
https://www.rafaeloliveiraneuro.com/post/2016-08-21-evolu-c3-a7-c3-a3o-no-diagn-c
3-b3stico-de-doen-c3-a7a-de-parkinson 
 
Ultrassonografia Transcraniana: é feita na região temporal ou inferior da 
cabeça e permite a visualização da região do mesencéfalo (Substância Negra) que 
tem uma ecogenicidade (cor) diferente no ultrassom, que quando está elevada 
sugere doença de Parkinson 
 
Diagnóstico Diferencial 
 
Parkinsonismo induzido por drogas, Tremor essencial, Demência e outros 
parkinsonismos. 
 
4.1.1 Vantagens e Desvantagens 
V 
A clínica associada aos exames de imagem são responsáveis pela maior parte do 
diagnóstico de pessoas com doença de Parkinson. 
D 
Os sintomas clínicos podem ser confundidos com os sintomas de outras doenças do 
diagnóstico diferencial. 
Os Exames de imagem não são capazes de fazer diagnóstico confirmativo, já que 
não só a doença de Parkinson é devido a redução da dopamina. 
O diagnóstico clínico e de imagem não são de grande ajuda quando se trata de 
sintomas precoces, devido a dificuldade no diagnóstico diferencial principalmente. 
A doença de Parkinson só pode ser diagnosticada com certeza através do exame 
microscópico do tecido cerebral por biópsia ou necropsia, onde são observados 
corpos de lewy. 
Nesse tipo de Diagnóstico não é possível a detecção precoce nem saber se a 
pessoa tem predisposição. 
 
4.2 Alzheimer 
 
O diagnóstico da doença de Alzheimer é feito fundamentalmente através de: 
Critérios clínicos preestabelecidos; 
Exclusão de outras possíveis causas para a demência: Exames clínicos, 
laboratoriais e pela neuroimagem cerebral, além de testes de rastreio. 
 
https://www.rafaeloliveiraneuro.com/post/2016-08-21-evolu-c3-a7-c3-a3o-no-diagn-c3-b3stico-de-doen-c3-a7a-de-parkinson
https://www.rafaeloliveiraneuro.com/post/2016-08-21-evolu-c3-a7-c3-a3o-no-diagn-c3-b3stico-de-doen-c3-a7a-de-parkinson
Exame Clínico​: Deve conter história prévia do paciente como doenças 
preexistentes, traumas, cirurgias, uso de álcool ou outras substâncias, uso de 
medicações, exposições ambientais a tóxicos, entre outros fatores que podem 
ocasionar prejuízo cognitivo e até mesmo a síndrome demencial propriamente dita. 
A história deve contar com a presença de um familiar ou cuidador para auxiliar nas 
informações obtidas através do paciente. 
 
Exame Físico: O exame físico visa identificar déficits neurológicos focais, como 
paresias e parestesias, sinais de hidrocefalia, como alteração de marcha e 
incontinência urinária, alterações na motricidade, lentificação e tremores, sugestivos 
de parkinsonismo, sinais de hipotiroidismo, entre outras alterações consistentes com 
os diagnósticos diferenciais mais comuns com a demência do tipo Alzheimer. 
 
Testes de rastreio: 
 
 
 
Critérios utilizados no diagnóstico: 
● Manual de Diagnóstico e Estatística das Doenças Mentais da Associação de 
Psiquiatria Americana versões III-R e IV. (DSM III-R e IV) 
● National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke 
(NINCDS) em conjunto com o Alzheimer’s Disease and Related Disorders 
Association (ADRDA). (NINCDS-ADRDA) 
 
4.2.1 Vantagens e Desvantagens 
V 
Os exames clínicos e físicos associados são eficientes na maioria dos diagnósticos. 
D 
São necessários muitos testes para o diagnóstico; 
Os sintomas clínicos podem ser confundidos com os sintomas de outras doenças do 
diagnóstico diferencial. 
Nenhum dos exames citados são confirmatórios por si só. 
A doença de Alzheimer só pode ser diagnosticada com certeza através do exame 
microscópico do tecido cerebral por biópsia ou necropsia, onde são observadas 
placas neuríticas da proteína beta amilóide. 
 
Já que em ambas as doenças a biópsia cerebral é um teste confirmatório 
porque não é utilizada com frequência? 
É um método invasivo. 
A biópsia ainda vem sendo vista como um último recurso. Este aspecto pode ser 
atribuído ao número de casos que permanece com diagnóstico indefinido e à 
possibilidade de complicações (morbidade, mortalidade, contaminação do material 
utilizado e seu descarte). A decisão de indicar uma biópsia cerebral depende da 
análise de risco-benefício, onde a probabilidade de obter um diagnóstico e 
possivelmente alterar o manejo do caso devem ser ponderados contra os riscos do 
procedimento e as chances de uma terapêutica empírica. 
 
 
5. Diagnóstico Molecular 
 
Com o avanço da genética molecular, hoje é possível detectar alterações 
genéticas específicas responsáveis por várias doenças, até mesmo antes do 
indivíduo manifestar qualquer sintoma. 
Para o Parkinson e o Alzheimer também é possível fazer o diagnóstico 
precoce através da busca de alguns mutações em genes específicos. 
Mutações altamente penetrantes produzem formas monogênicas raras da 
doença em genes como SNCA, Parkina, DJ-1, PINK1, LRRK2 e VPS35. 
Verificou-se também que penetrâncias incompletas nos genes LRRK2 e GBA são 
fortes fatores de risco para a DP. Adicionalmente, mais de vinte variantes genéticas 
comuns foram associadas à modulação do risco para a DP. Onde mutações em 
DJ-1, PINK1, SNCA e Parkina estão relacionados ao aparecimento precoce da 
doença. 
As formas monogenéticas conhecidas da DP explicam apenas 30% dos 
casos familiares e 3-5% dos casos esporádicos da doença. 
 
Obs.: ​Doenças monogênicas​: ocasionadas por uma simples mutação em único 
gene. 
Penetrância completa​: quando, em relação a determinado gene, todos os indivíduos 
portadores de um genótipo manifestam o fenótipo correspondente. 
Penetrância incompleta​: quando a presença do genótipo não determina o fenótipo 
correspondente em todos os indivíduos portadores. 
 
Três genes foram identificados como responsáveis pela forma rara da doença 
de Alzheimer de início precoce: o gene da APP, o gene da PSEN1 e o gene da 
PSEN2. Entretanto, mutações nesses genes são responsáveis apenas por 5% do 
total de casos de DA. Os 95% restantes são, na maioria, casos esporádicos de 
início tardio, com etiologia complexa devido a interações entre componentes 
ambientais e genéticos. 
Além disso o alelo e4 do gene apoE é um importante fator de risco para o 
desenvolvimento da doença de Alzheimer. Contudo, a simples presença do alelo 
apoE e4 não é necessária nem suficiente para causarAlzheimer; este alelo apenas 
aumenta o risco de o indivíduo vir a desenvolver a doença, indicando que existem 
outros fatores ambientais e genéticos importantes no desenvolvimento da mesma. 
 
Para o diagnóstico molecular podem ser realizados PCR ou 
sequenciamentos para a identificação de mutação em um único gene, porém isso 
seria muito mais caro já que são muitos os genes que podem apresentar mutações 
que resultam nessas doenças, logo pode ser feito um sequenciamento em larga 
escala onde podem ser identificadas várias mutações em vários genes em apenas 
um sequenciamento, e este é normalmente chamado de Painel genético. 
Os laboratórios que fazem esse sequenciamento de forma diagnóstica (Como 
Fleury e Genomika) normalmente fazem de forma separada: genes apenas para o 
Alzheimer e genes Demências e parkinson juntos (Neste são incluídos genes de 
alzheimer também. E a partir deste sequenciamento é possível saber se há ou não 
mutações nesses genes. 
 
Vantagens e Desvantagens 
V 
É possível saber se o indivíduo pode apresentar alguma doença neurodegenerativa 
de forma precoce. 
Pode auxiliar no diagnóstico diferencial em casos de difícil diferenciação devido a 
sintomas semelhantes. 
Com o passar dos anos os custos vem sendo cada vez menores. 
D 
Caro 
Não é uma forma diagnóstica disponibilizada pelo sistema público de saúde. 
Quando o indivíduo não apresenta sintomas ou histórico familiar não é indicado 
pelos médicos, normalmente devido ao alto investimento. 
Apesar de ser possível saber se o indivíduo pode apresentar alguma doença 
neurodegenerativa de forma precoce, não é uma certeza porque algumas doenças 
são multifatoriais e dependem de fatores ambientais e hábitos do indivíduo para que 
a doença realmente apareça. 
Necessidade de profissionais treinados para a interpretação dos resultados. 
Apesar desse diagnóstico existe ainda uma dificuldade na questão de tratamento, 
pois tanto o alzheimer quanto o parkinson não possuem tratamentos muito eficazes 
que diminua sintomas e a progressão da doença. 
 
6. Conclusões 
 
No Brasil, o Laboratório de universidades e muitos outros laboratórios particulares 
têm empregado essa metodologia como ferramenta de diagnóstico de doenças 
raras, cânceres, doenças neurológicas, cardiopatias, aconselhamento genético, 
avaliação do perfil genético metabólico e nutricional. Contudo, o acesso ainda é 
muito restrito, devido aos preços proibitivos de muitos dos painéis genéticos 
oferecidos mas, com o avanço da bioinformática, com o passar dos anos esses 
custos tendem a ser cada vez menores, e é esperado que chegue um momento em 
que todas as pessoas tenham acesso a essa tecnologia 
Apesar das desvantagens os painéis genéticos são de grande ajuda para o 
diagnóstico de pessoas com suspeitas de doenças neurodegenerativas. 
 
 
 
V e D gerais Convencional 
V: ​A clínica associada aos exames de imagem são responsáveis pela maior parte do 
diagnóstico; 
D: Os sintomas clínicos podem ser confundidos com os sintomas de outras 
doenças, o que dificulta o diagnóstico. 
O diagnóstico convencional não é de grande ajuda quando se trata de sintomas 
precoces, devido a dificuldade no diagnóstico diferencial principalmente. 
Não identifica pré-disposição à doença. 
Nenhum dos exames citados são confirmatórios por si só. 
À Biópsia é capaz de confirmar as suspeitas clínicas em ambas as doenças porém 
por ser um método invasivo e com possíveis complicações é raramente utilizada. 
 
O teste genético é importante no diagnóstico de doenças e pode ser útil no desenvolvimento 
de estratégias terapêuticas. 
O sequenciamento padrão é demorado e caro, e a taxa de erro é bastante alta; As 
tecnologias NGS podem melhorar a velocidade, a qualidade e reduzir o custo de 
sequenciamento. Essas tecnologias poderiam facilitar a análise simultânea de vários 
distúrbios diferentes, e poderíamos obter um quadro mais detalhado do perfil genético dos 
pacientes. A descoberta de novas variantes, que podem estar envolvidas na progressão da 
doença, também pode ser possível. No futuro, podemos ampliar nossa lista de painel de 
genes e analisar genes de fatores de risco adicionais ou candidatos. Recentemente, as 
tecnologias NGS tornaram-se prontas para uso na área de diagnóstico. No entanto, os 
laboratórios precisam de investigação adicional antes de se comprometerem com a 
abordagem NGS. Painéis de sequenciamento de genes podem diminuir o custo do 
sequenciamento e fornecer as mesmas informações que poderíamos obter de conjuntos de 
dados de análise de todo o exoma ou genoma