METABOLISMO MUSCULAR - CICLO DO ATP

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METABOLISMO MUSCULAR – CICLO DE ATP
● O tecido muscular é capaz de se ancorar tanto em ossos quanto em tendões. Esse tipo de tecido (tecido muscular) possui uma organização fibrosa e é formado então por fibras, cada fibra é constituída então por um conjunto de miofibrilas, as miofibrilas, por sua vez, contêm a unidade contrátil, chamada de unidade sarcomérica (sarcômero)... nessa unidade sarcomérica teremos uma organização de proteínas contrateis que irão se deslizar entre elas. 
TIPOS DE FIBRAS MUSCULARES
● Existem basicamente três tipos de fibras musculares: fibras do TIPO 1, 2A e 2B. 
● As FIBRAS DO TIPO 1possuem características de fibras de atividade de longa distância, bem como, são resistentes a fadiga e se utilizam de energia oxidativa (isso significa que a energia utilizada por esse músculo decorre da cadeia respiratória – isso é bacana porque ela vai utilizar toda a energia produzida pelo ciclo de ATP, contudo, a disponibilidade da molécula de ATP não é tão imediata assim, o que caracteriza essa fibra como de contração lenta). Esse tipo de fibra faz contração lenta e consegue aproveitar bem a energia oxidativa por dois fatores: (1) possuem grande quantidade de mioglobina (o que a deixa com aparência avermelhada – fibras vermelhas) e (2) possuem uma alta capacidade do metabolismo aeróbico(isso se deve ao elevado número de mitocôndrias que esse tipo de fibra tem). Outra coisa interessante é que esse tipo de fibra tem uma resistência a fadiga muito grande porque ela consegue obter uma quantidade muito grande de energia ao oxidar a molécula energética por completa. 
● As FIBRAS DO TIPO 2Asão chamadas de fibras intermediárias, portanto, elas vão utilizar tanto energia oxidativa quanto energia citoplasmática (isso significa que esse tipo de fibra irá utilizar energia tanto da via glicolítica quanto da cadeia respiratória). Esse tipo de fibra é mais rápido que a fibra do tipo 1, porém, não mais rápida que a fibra do tipo 2B, logo, ela possui características intermediárias. Possuem mioglobinas assim como as fibras do tipo 1, o que as fazem ter uma aparência também avermelhada. A diferença básica entre a do tipo 1 e a do tipo 2A é a maior rapidez da fibra 2A e a quantidade intermediária de glicogênio no citosol (ter essa quantidade intermediária de glicogênio no citosol, torna-a uma fibra com capacidade de realizar tanto a via glicolítica quanto a via oxidativa). 
● As FIBRAS DO TIPO 2Bse utilizam quase que exclusivamente da via glicolítica (isso significa que a disponibilidade de ATP para esse tipo de fibra é muito rápida, assim, seu metabolismo aeróbico é limitado), são fibras muito rápidas, porém entram em fadiga muito rápido também (baixa resistência a fadiga). Possuem uma pequena quantidade de mioglobinas, por isso esse tipo de fibra terá uma característica esbranquiçada – fibra branca. Outro fator que corrobora para o seu metabolismo aeróbico limitado é a pequena quantidade de mitocôndrias que esse tipo de fibra possui. Ela possui uma utilização menos eficiente de energia, pois ela vai se restringir quase que exclusivamente a utilizar apenas 2 mols de ATP da via glicolítica e por isso ela é uma fibra que entrará em desgaste mais rapidamente. 
● OBS 1:quanto mais glicogênio a célula tem no citoplasma, maior a sua capacidade de se utilizar a energia proveniente da via glicolítica. 
● OBS 2: a mioglobina é importante em virtude do seu agrupamento HEME que se liga ao oxigênio, além da coloração avermelhada que o agrupamento HEME oferece a fibra muscular. Portanto, as fibras do tipo 2A possuem coloração mais esbranquiçada justamente por conta dessa menor quantidade de mioglobina. 
UNIDADES BIOQÚIMICAS E FUNÇÕES
● As unidades funcionais de miofibrilas são os sarcômeros que tem: (1) citoplasma chamado de sarcoplasma que é caracterizado por ter ou não glicogênio como fonte de ATP, presença de fosfocreatina que é um dos reservatórios de ATP nessas células e as enzimas da via glicolítica. (2) No reticulo endoplasmático que é chamado de reticulo sarcoplasmático, vai ter uma grande quantidade de cálcio que estará retido no reticulo com intuito de realizar a contração muscular. 
● As proteínas das miofibrilas elas são do tipo: AS FILAMENTARES FINAS– (1) ACTINA, (2) TROPOMIOSINAe (3)TROPONINAS. OsFILAMENTARES GROSSOS são compostos pela MIOSINA. 
● A ACTINA É UMA PROTEÍNA GLOBULARque necessita de uma interação com a tropomiosina que é uma proteína filamentar para que ela seja organizada em filamento. Então, a actina tem uma organização globular, então como ela vai formar essa proteína filamentar (tornar-se filamentar)? Ela vai conseguir porque a tropomiosina é filamentar e quando associada a unidades de actina vão formar o que nós conhecemos como filamento fino. Vale ressaltar que junta esse complexo tropomiosina e actina, terá a troponina também em associação. 
● A miosina é uma proteína que tem uma porção globular e uma outra porção linear, então ela tem algumas cadeias (linear e globular) e essas cadeias vão compor a estrutura funcionalda miosina. Na porção globular é onde encontramos a parte funcional dessa proteína. Como assim? É nessa porção que teremos a atividade da ATPase que é extremamente importante. Por que? Porque é o ATP hidrolisado nessa porção globular da miosina que vai facilitar a atração entre a actina e a miosina.
PROTEINAS QUE COMPÕEM A LINHA/DISCO Z
● Essas proteínas são chamadas de proteínas acessórias:nebulina, distrofina, titina, entre outras. E qual é a função dessas proteínas acessórias? Delimitar a unidade sarcomérica, ou seja, até onde essas proteínas podem se aproximar e até onde elas podem se distanciar, mantendo a conformação estrutural ideal. Ex., a doença chamada de distrofia muscular que ocorre por uma mutação ou deficiência na proteína distrofina e aí o que vai acontecer é que durante um processo contrátil haverá uma desorganização das miofibrilas. É uma doença progressiva, pois conforme vai se desorganizando essas unidades sarcoméricas, vai perdendo funcionalidade (doença que leva a paralisia). 
· SLIDE
• A contração muscular é realizada devido ao deslizamento dos filamentos grossos e finos;
• A energia química - hidrólise de ATP;
• A contração é regulada pela concentração de Ca2+. 
VOLTANDO AS UNIDADES BIOQUIMICAS...
● A energia química utilizada para a aproximação desses filamentos (actina e miosina) ela é dada pela energia da hidrolise do ATP de acordo com a atividade da ATPase da miosina, e a contração será regulada pelo influxo de cálcio (regular essa contração, essa aproximação dos filamentos). 
PARA ENTENDER MELHOR A CONTRAÇÃO
· RELAÇÃO DA TROPONINA E TROPOMIOSINA COM A CONTRAÇÃO
● Em um músculo esquelético no estado de repouso, a tropomiosinaenrola-se ao redor dos filamentos de actina e cobre deforma parcial todos os sítios que permitiriam a ligação da miosinana actina. Essa é a posição de bloqueio da tropomiosina,ou posição “desligada”. Antes que a contração possa ocorrer, a tropomiosinadeve ser deslocada para a posição “ligada”, o que libera a porçãorestante do sítio de ligação à miosina presente na actina.
· RELAÇÃO DO CÁLCIO COM A CONTRAÇÃO 
● A mudança entre os estados “ligado” e “desligado” datropomiosina é regulada pela troponina. Quando a contração éiniciada em resposta ao cálcio, uma das proteínasdo complexo – a troponina C – liga-se reversivelmente ao cálcio. O complexo cálcio-troponina C desloca a tropomiosina,afastando-a completamente dos sítios de ligação à miosina naactina. Essa posição “ligada” permite que as cabeças da miosinaformem ligações cruzadas fortes, de alta energia, e executemo movimento de força, puxando o filamento de actina.
Esses ciclos de contração ficam se repetindo enquanto os sítiosde ligação estiverem expostos.
● Para que o relaxamento muscular possa ocorrer, as concentraçõescitoplasmáticas de cálcio precisam diminuir. Pela lei de açãodas massas, o cálcio desliga-se da troponina quando há umaredução do cálcio citosólico. Na ausência de cálcio, a troponina permiteque a tropomiosina retorne para o estado “desligado”, recobrindoossítios de ligação à miosina presentes nas moléculas deactina. Durante um breve período da fase de relaxamento, no quala actina e a miosina não estão ligadas, os filamentos do sarcômerodeslizam de volta às posições originais. 
· RELAÇÃO DO ATP, CÁLCIO, MIOSINA E ACTINA 
● LIGAÇÃO DO ATP E LIBERAÇÃO DA MIOSINA➝ Uma moléculade ATP liga-se à cabeça da miosina. A ligação do ATPdiminui a afinidade de ligação da miosina pela actina, e amiosina acaba soltando-se da actina.
● A HIDRÓLISE DO ATP FORNECE A ENERGIA NECESSÁRIA PARAA CABEÇA DA MIOSINA SE INCLINAR E SE LIGAR NOVAMENTE ÀACTINA➝ O sítio de ligação ao ATP envolve a molécula deATP e converte a mesma em ADP e em fosfato inorgânico(Pi). O ADP e o Pi permanecem ligados à miosinaenquanto a energia liberada pela clivagem do ATP movea cabeça da miosina até que ela forme um ângulo de 90°com o eixo longitudinal dos filamentos.
● A MIOSINA LIBERA ADP➝ Ao final do movimento de força, a miosina libera ADP, o segundo produto do processo declivagem do ATP. Com a saída do ADP, a cabeça da miosinaliga-se fortemente à actina novamente, retornandoao estado de rigidez. O ciclo está pronto para recomeçarassim que uma nova molécula de ATP se ligar à miosina.
● RELAXAMENTO➝ Para finalizar uma contração, o cálcio deve serremovido do citosol. O retículo sarcoplasmático bombeia o Ca2de volta para o seu lúmen utilizando uma Ca2-ATPase.À medida que a concentração citosólica de Ca2 livre diminui, oequilíbrio entre o cálcio ligado e o não ligado é alterado, e o cálciodesliga-se da troponina. A remoção do Ca2 permite que a tropomiosinavolte à sua posição inicial e bloqueie o sítio de ligaçãoà miosina presente na molécula de actina. Com a liberação dasligações cruzadas, a fibra muscular relaxa, com a ajuda de componenteselásticos do sarcômero e do tecido conectivo do músculo.
· AGORA VENDO TODO O PROCESSO ACONTECER 
● A atividade da ATPase vai depender de uma neurotransmissão. Então, a junção neuromuscular é extremamente importante para desencadear a atividade contrátil. Logo, um neurônio motor irá liberar seus grânulos de acetilcolina que irá agir nos receptores pós-sináptico (inclusive receptores de canais de sódio que são mediados por voltagem) que vai fazer com que haja uma entrada liquida de sódio para as células musculares. Essa entrada de sódio então vai gerar um potencial de ação que vai fazer com que haja uma despolarização dessa membrana muscular (em estruturas chamadas de túbulo T), essa despolarização fará com que haja uma alteração da conformação estrutural de um receptor chamado de DHP(di-hidropiridina) e esse receptor irá ativar um canal iônico presente no reticulo, abrindo-o (canal de rynodina – RyR), que quando aberto o cálcio retido no reticulo sarcoplasmático irá para o citosol. O cálcio (importante cofator da ATPase, logo, a ATPase só funciona mediante a atividade do cálcio, mas independe do cálcio liberado pelo reticulo) no citosol irá se ligar as troponinas, daí as troponinas (vale ressaltar que as troponinas fazem parte do filamento de actinajuntamente com a tropomiosina) ligadas ao cálcio, irão afastar a tropomiosina dos sítios de ligação entre actina e miosina, desbloqueando os sítios. PS: Quando a actina se liga a miosina, já ocorreu a ação da ATPase que dividiu o ATP em ADP + Pi. Continuando, depois da ligação da actina com a miosina, ocorrerá o deslizamento da actina sobre a cabeça da miosina, com posterior liberação do ADP + Pi. Quando a miosina recebe um novo ATP, o processo de contração poderá se repetir. Lembrando que enquanto tiver cálcio suficiente para que ocorra a contração, ocorrerá. 
● OBS 1: Por que hidrolisar o ATP é tão importante? Porque a miosina ela tem uma conformação estável na presença do ATP na porção globular (porção também chamada de “cabeça da miosina”). Quando a ATPase faz a hidrolise do ATP, duas coisas diferentes irão acontecer: (1) modificação estrutural da miosina e (2) atração pela actina. Enquanto tiver um ATP na porção globular da miosina, a actina não será capaz de se ligar a miosina. Sem falar que a hidrolise da miosina desestabiliza a cadeia proteica da miosina, mudando a sua conformação estrutural. Em outras palavras, isto é, em palavras fisiológicas, isso quer dizer que a actina “se voltou/inclinou” para a cabeça da miosina. 
● OBS 2: A quantidade de cálcio liberado no citosol é proporcional ao grau de contração da fibra muscular, bem como, a quantidade de cálcio liberada no citosol é proporcional a quantidade de acetilcolina que é liberada na fenda. 
● OBS 3: No músculo cardíaco a gente tem canais de cálcio na própria membrana plasmática, então nesse caso é possível manter um influxo de cálcio de uma maneira mais independente da acetilcolina. E na relação do musculo liso, temos uma relação direta com a acetilcolina, pois no musculo liso não tem troponina, então não tem ligação com o cálcio. 
CICLO DE CONTRAÇÃO-RELAXAMENTO
● Toda vez que o ATP da miosina é hidrolisado, ela muda sua estrutura conformacional atraindo a actina. Só que elas só conseguirão se ligar se o cálcio estiver ligado a troponina. Quando então elas são acopladas elas formam o complexo actomiosina-ADP, mas ainda é um complexo que não possui capacidade de deslizamento ou força de atração eficiente entre essas proteínas (actina e miosina). Mas, essa ligação faz com que haja a liberação de ADP. Quando o ADP é liberado a gente vê então a miosina exercendo uma força de atração eletrostática pela actina. Então, quando o ADP se dissocia forma o complexo actomiosina, esse complexo é quando a gente tem o ápice da contração. Dessa forma, a miosina puxa a actina para a unidade central do sarcômero. 
● Quando uma nova molécula de ATP se liga a porção globular da miosina, a miosina volta para a sua conformação de estabilidade e aí ocorre o relaxamento (desacoplamento da actina com a miosina). 
EVENTOS BIOQUÍMICOS DO CICLO DE CONTRAÇÃO E RELAXAMENTO
● A gente tem o gasto de molécula de ATP para conseguir atrair a actina. Depois a gente precisa ligar uma nova molécula de ATP porque essa nova molécula de ATP irá distanciar a actina. Se não tiver uma nova molécula de ATP, não haverá relaxamento. 
● A imagem mostra o ciclo de formação de ADP + Pi e ATP a toda hora, relaxando e contraindo o músculo. 
A FONTE IMEDIATA DE ENERGIA REQUERIDA PARA A CONTRAÇÃO MUSCULAR (ATP)
● Existe um intenso gasto de ATP pelas células musculares para que haja a contração. Pensando nisso, é preciso de algumas fontes de energia para reabastecer essas células. Dentre elas, nós temos:
1. Sistema de formação de ATP pela conservação do fosfato pela creatina fosfato. 
2. Glicólise (degradação anaeróbica de glicose a lactato).
3. Fosforilação oxidativa ou formação oxidativa de ATP (os principais substratos são os ácidos graxos).
● OBS 1: tanto pela via da glicólise quanto pela via da creatina fosfato, haverá um saldo pequeno de formação de ATP. 
● OBS 2:as células musculares são capazes de manter uma reserva de ATP para uso de energia imediata (por isso nós temos disposição para levantar, ancorar o musculo no nosso esqueleto). Temos como reserva energética para utilização imediata o sistema energético creatina fosfato. Depois temos a glicólise. Depois a oxidação completa. O que eu quero dizer com essa ordem é basicamente a ordem de fonte de energia imediata, então eu consigo energia de forma mais rápida através da reserva de ATP da célula muscular, depois pelo sistema creatina fosfato, depois pela glicólise e assim por diante. Não é em termos de produção de energia, mas sim em termos de uso imediato de energia. Então, a depender da fibra que eu esteja utilizando e a depender da atividade que eu esteja realizando, eu vou usar fontes de energia diferentes. 
· EX., 
● Em repouso: oxidação de ácidos graxos e corpos cetônicos. 
● Arrancada rápida: reservas de ATP, glicólise anaeróbica do glicogênio muscular (fibras 2B e reserva imediata). 
● Corrida de média distância: glicogênio muscular, metabolizado aerobicamente (fibras 2A). 
● Maratona: glicogênio hepático e muscular, ácidos graxos,todos metabolizados aerobicamente (fibras do tipo 1, para garantir que não haja fadiga do meu músculo). 
SISTEMA DE ENERGIA DA CREATINA FOSFATO – CREATINO KINASE (CK ou CPK)
● Durante a atividade contrátil irá ocorrer a hidrolise do ATP. Se esse fosfato dissociado do ATP (formação de ADP + Pi) fosse então liberado para o meio, seria difícil regenerar o ATP. Então a creatina através de uma reação enzimática consegue fazer o acoplamento desse fosfato. E esse acoplamento do fosfato fará com que a molécula (fosfocreatina – significa creatina mais fosfato) consiga depois fazer a transferência desse fosfato para o ADP, formando o ATP. Então hora, a gente vai ter fosfocreatina + ADP e hora creatina + ATP (essa reação de hora uma coisa e hora outra é mediada pela Creatina-quinase/ CK). Então, com isso nós temos um reservatório imediato para o reestabelecimento do ATP. 
● Então, as creatina-quinases (CK) estarão presentes em todos os músculos. Porém, existem diferentes isoformas da CK a depender do musculo. Vale ressaltar que as diferentes isoformas ajudam no diagnóstico de diferentes doenças, como por exemplo, infarto ou outras doenças cardíacas. Então a isoforma CKMB da CK, só está presente do tecido muscular cardíaco (toda vez que eu tiver uma elevação de CK total + CKMB no sangue, isso quer dizer que eu tenho uma lesão muscular e essa lesão é no tecido cardíaco. Todavia, se eu tiver um aumento só de CK total sem ter elevação da isoforma CKMB, então estou diante de uma lesão no musculo esquelético e não no musculo cardíaco). Vale lembrar que a CK total estará aumentada em uma lesão muscular, independente de onde tenha sido a lesão, o que vai nos direcionar para um determinado órgão é a isoforma da CK alterada ou não.
● Quando existe uma lesão muscular, as enzimas quinases aumentam em 4 a 8h após uma lesão muscular, com pico de 24h. Então isso é importante para monitorar um paciente que tenha infartado, pois se espera que haja uma queda da CKMB após 24h do ato. 
● OBS: Importante papel regulador no metabolismointracelular dos tecidos contrateis. Enzimaencontrada na musculatura estriada (CKMM),cérebro (CKBB) e coração (CKMB).
ESPECIALIZAÇÃO METABÓLICA DOS ÓRGÃOS
· MÚSCULOS 
● Toda vez que eu tiver glicose solta no plasma, o músculo será capaz de captar essa glicose através da GLUT4 (sensível a insulina) e utilizar na via glicolítica. 
● Podem produzir energia a partir de glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos. Aminoácidos não são utilizados para produzir energia de forma prioritária nesse caso, mas sim para produzir proteína. 
● Há também armazenamento de glicogênio que só serve para ser utilizado dentro desse tecido, pois não glicose fosfatase no musculo, portanto, não há como tirar o fosfato da glicose, fazendo a glicose permanecer dentro da célula muscular.
● Se o musculo tivesse receptor de glucagon, o glucagon iria degradar o glicogênio produzindo glicose, mas essa glicose não iria sair do tecido, então não iria valer de nada já que a glicose não saindo do tecido muscular, não iria surtir efeito no reestabelecimento da glicemia sérica. E se o glicogênio é utilizado como segunda fonte imediata de liberação de ATP nas nossas fibras musculares, já pensou a gente ter que ficar de jejum para poder ter velocidade em nossas fibras? Para ter energia glicolítica? Então quem vai estar transformando o glicogênio em fonte de energia no nosso musculo é a adrenalina. Enfim, não tem receptor de glucagon 
● A glicólise no musculo ela vai degradar a glicose normal formando o piruvato e se houvesse mitocôndria, esse piruvato iria para o ciclo de Krebs. Mas não é o caso da energia imediata. Então esse piruvato será reduzido a lactato. Duas coisas podem acontecer com a formação desse lactato no tecido muscular: (1) na maioria dos casos, o lactato se acumula e forma acido lático; (2) alguns indivíduos tem a capacidade de realizar o CICLO DE CORI, isto é, alguns indivíduos tem a capacidade de usar o lactato produzido na célula muscular para realizar gliconeogênese no fígado, formando nova molécula de glicose pelo lactato. Então, esse clico bioquímico de Cori é fechado, que relaciona a glicólise anaeróbica com a gliconeogênese. Vale lembrar, que hoje, os indivíduos atletas que fazem, por exemplo, maratonas de 2-3 dias só são liberados para esse tipo de atividade quando for atestado que esse individuo tem a capacidade de realizar o ciclo de Cori.
DESIDROGENASE LÁTICA (LDH)
● A enzima desidrogenase lática (LDH) é a enzima responsável por fazer a redução o piruvato a lactato, bem como o processo inverso, a oxidação do lactato a piruvato. 
● Aumenta quando há grande destruição celular (lesão muscular – tanto cardíaca quanto esquelética), sendo eficiente no diagnóstico tardio de IAM.
● Aumenta de 24 a 48 horas após a lesão, e permanece alterada por até 7 dias. Tem seu pico de 2 a 3 dias. 
PLACA MOTORA
● Junção entre neurônio motor espinhal e musculo esquelético, onde a gente vai encontrar nos músculos esqueléticos os receptores nicotínicos que são canais de sódio. Cada fibra musculo esquelético é inervado por um único neurônio motor. E o musculo esquelético tem um gasto maior energético porque para que ocorra a repolarização é preciso gastar energia na bomba Na+/K+/ATPase. Então, a gente pode fazer até uma relação com a câimbra, porque a câimbra ocorre em virtude de uma diminuição de potássio, por exemplo, e para repolarizar a membra que sofreu despolarização para realizar contração, é preciso de potássio para entrar na célula. 
CONTROLE NEURAL DO MÚSCULO CARDÍACO
● É o musculo que tem maior quantidade de túbulos T. 
● Despolarização é iniciada no nódulo (sinoatrial) e se propaga por discos intercalados entre as células; 
● Apresenta canal de Calcio na membrana plasmática (independe da neurotransmissão para entrada de cálcio); 
● Controle hormonal (adrenalina é capaz de fosforilar proteínas filamentares da contração, modulando a contração cardíaca). 
CONTROLE NEURAL DO MUSCULO LISO
● Não possuem sarcômero definido, não possuem troponina e respondem a contração e ao relaxamento através da vários ligantes(ativação direta de receptores por moléculas). Então, a acetilcolina vai agir na contração do musculo liso, mas a acetilcolina vai agir em receptores muscarínicos, que vão realizar a atividade de contração de imediato.
TROPONINAS
● Existem 3 troponinas (vão estar juntas em todos os tecidos) e são constituídas por 3 diferentes proteínas: proteínas C (ligadora de cálcio), T (total), I (inibidora). 
● Existe a isoforma especifica para lesões cardíaca CTnI (essa isoforma dá ritmicidade). 
● É especifico para lesões cardíacas. 
● Detecta graus mínimos de necrose.
● Geralmente não são encontradas na circulação em situação norma (nota de corte é 1mg/dL)
● Padrão ouro para detectar IAM, pois aumente em 3h após o dano celular e permanece aumentada por muitos dias.