GENÉTICA DO CÂNCER

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GENÉTICA DO CÂNCER
● O câncer é um grupo de doenças complexas, com comportamentos diferentes, conforme o tipo celular do qual se originam. As doenças que compõem o câncer variam em sua idade de início, velocidade de desenvolvimento, capacidade invasiva e em seu prognóstico e capacidade de resposta ao tratamento.
● Todos os cânceres mostram duas características fundamentais: a proliferação celular descontrolada, caracterizada por crescimento e divisão celulares anormais, e as metástases, um processo que permite que as células cancerosas se disseminem e invadam outras partes do corpo. Nas células normais, a proliferação e a invasão são estritamente controladas por genes que se expressam em ocasiões e locais apropriados. Nas células cancerosas, muitos desses genes são mutantes, ou se expressam de forma inadequada.
● Embora os tumores malignos possam ter bilhões de células e possam ingressar e crescer em várias partes do corpo, todas as células cancerosas de tumores primários ou secundários são clonais. Isso quer dizer que todas se originam de uma célula ancestral comum, sofrendo e acumulando novas e numerosas mutações ao longo de sua multiplicação.
● Os tumores podem ser benignos ou malignos. Os benignos são autolimitantes, não se disseminam entre tecidos adjacentes, nem formam metástases, mas podem causar problemas por pressão mecânica. Os tumores malignos mostram crescimento ilimitado, podem se disseminar tanto para os tecidos vizinhos, quanto por metástases, formando um novo foco tumoral.
● Os principais tipos de tumores classificam-se em carcinomas (tecido epitelial), sarcomas (tecido conectivo), linfomas (tecido linfático), gliomas (células gliais do sistema nervoso central [SNC]) e leucemias (órgãos hematopoiéticos). A denominação dos tumores deriva, em geral, dos tecidos que os originam. Assim, por exemplo, miomas e adenomas são tumores benignos de músculos e glândulas, respectivamente.
FATORES EPIGENÉTICOS QUE CONTRIBUEM PARA O DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER
● Normalmente, as células cumprem um ciclo em que se multiplicam, crescem, diferenciam-se e morrem, obedecendo a um controle genético e a um sistema complexo de sinais bioquímicos. Esse controle genético é exercido por duas classes de genes específicos: os proto-oncogenes (quando esse gene sofre mutação, passa a ser chamado de gene oncogênico) e os genes supressores de tumor. Essas duas classes de genes são responsáveis em parte por desencadear o processo carcinogênico.
· CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS CANCEROSAS
● Crescimento e multiplicação descontrolados, que levam as células a se multiplicarem indefinidamente.
● Insensibilidade aos sinais externos de interrupção do crescimento.
● Resistência à apoptose (morte celular programada).
● Capacidade para estimular ininterruptamente a angiogênese (formação de vasos sanguíneos).
● Maior e mais rápida captação de glicose do que a das células normais. 
● Imortalidade (ausência de senescência celular).
· PRINCIPAIS ASPECTOS GENÉTICOS DO CÂNCER HUMANO
● Cerca de 5% dos casos de câncer é familiar ou hereditário, significando que a mutação inicial causadora do câncer é herdada por meio da linhagem germinativa e, portanto, já está presente em cada célula do corpo desde o início da vida.
● Aproximadamente 95% dos casos são esporádicos, significando que as mutações ocorrem em uma única célula somática que, então, se divide e prossegue para desenvolver um câncer.
● Há muitos fatores ambientais predisponentes ao câncer, como radiações, alguns vírus e substâncias químicas consideradas carcinogênicas, demonstrando que os fatores genéticos não são os únicos a explicar o surgimento das neoplasias.
● Os genes cujas mutações causam o câncer se classificam em duas categorias: os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor. Os proto-oncogenes controlam o crescimento e a diferenciação celular normal, mas, se ativados, transformam-se em oncogenes (ou genes causadores de câncer); os genes supressores de tumor (ou antioncogenes) são os genes protetores e de manutenção, que inibem o crescimento celular anormal, reparam danos do DNA e mantêm a estabilidade genômica.
CONTINUANDO
● Por epigênese (ou epigenética) entende-se o estudo dos fatores que afetam a expressão gênica de modo reversível e hereditário, mas sem alterar a sequência nucleotídica do DNA. A metilação do DNA, as modificações das histonas e a ação de RNAs não codificadores são exemplos de modificações epigenéticas. Os padrões genômicos e os locais dessas modificações podem ser herdados e afetar a expressão gênica.
MUTAÇÕES GENÉTICAS QUE AFETAM A REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR NAS CÉLULAS CANCEROSAS
● O controle da divisão celular envolve grande quantidade de produtos gênicos que regulam as etapas do ciclo celular, a morte celular programada (apoptose) e a resposta celular aos sinais externos para o crescimento. Nas células cancerosas, muitos genes que regulam essas funções estão mutados ou se expressam de maneira anormal, ocasionando várias consequências para a célula.
· PERDA DO CONTROLE DO CICLO CELULAR
● Quando os pontos de controle G1/S, G2/M e da anáfase do ciclo celular estão alterados, não ocorre a resposta normal das células ao estresse em geral e ao dano do DNA em particular. As proteínas-chave para tal resposta são formas levemente diferentes do fator de transcrição p53, mais conhecido como proteína p53, codificada pelo gene supressor de tumor TP53.
● O ponto de controle da transição G1/S é mediado pelos níveis aumentados da proteína inibidora p21.
● O dano do DNA também desencadeia a ativação da rota para a apoptose.
· PERDA DO CONTROLE DA APOPTOSE 
● Quando algum componente essencial da célula está danificado ou um de seus pontos de controle está desregulado, a célula detém seu avanço no ciclo celular até que a condição seja corrigida. Isso reduz o número de mutações e de anormalidades cromossômicas que se acumulam nas células de proliferação normal. Entretanto, se o dano for tão grave que o reparo se torne impossível, a célula inicia uma segunda linha de defesa: a apoptose ou morte celular programada. Por exemplo, o dano ao DNA, a ativação de um oncogene ou a inativação de um gene supressor de tumor são fatores que podem desencadear a apoptose. A autodestruição é ruim para a célula em si, porém os possíveis efeitos de mutações carcinogênicas são muito maiores do que a perda de uma única célula. Os tumores que afetam os tecidos do organismo humano parecem surgir de uma única célula geneticamente anormal, que escapa do programa do apoptose.
MODELOS PARA EXPLICAR A CARCINOGÊNESE
● Atualmente, há dois modelos para explicar a carcinogênese com envolvimento dos genes supressores de tumor. O primeiro e mais difundido é a hipótese dos dois eventos (segundo essa hipótese, nos tumores de caráter hereditário, a alteração maligna requer duas mutações: uma germinativa e outra somática., em que as mutações devem causar a perda de função dos dois alelos para originar o câncer; essas mutações têm caráter recessivo, uma vez que um único alelo mutado não é capaz de induzir uma neoplasia. O segundo é o modelo da haploinsuficiência, em que apenas um alelo mutado, associado a eventos adicionais promotores de tumor, é capaz de induzir a carcinogênese, mesmo com a expressão normal do outro alelo.
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR
● Existem duas classes de genes que constituem apenas uma pequena proporção do genoma inteiro, mas têm papéis importantes no desencadeamento do câncer. Em sua configuração normal, fazem parte do ciclo vital da célula – sequência de eventos pelos quais uma célula cresce e se divide. Esses genes são os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor (ou antioncogenes): os primeiros regulam o crescimento celular e a diferenciação normais, enquanto os últimos regulam o crescimento anormal, inibindo-o. Conjuntamente, alterações nessas duas classes de genes explicam adequadamente a proliferação celular descontrolada observada nos cânceres humanos.
● O oncogene é uma versão alterada do gene normal, denominado de proto-oncogene.Os oncogenes são genes dominantes no nível celular que codificam proteínas estimuladoras do crescimento, as quais contribuem para o descontrole da divisão celular e o fenótipo maligno da célula. Derivam, portanto, de genes celulares normais expressos sob uma forma alterada e atuam sinergisticamente, nenhum deles sozinho causando câncer. A maioria dos oncogenes não apresenta mutações na linhagem germinativa que originem síndromes de câncer familiar, mas, sim, mutações somáticas de ganho de função que causam cânceres esporádicos: é necessária uma única cópia de um oncogene para contribuir ao processo de múltiplas etapas na formação de um tumor.
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DOS PROTO-ONCOGENES
Mutação pontual – Um exemplo de ativação por mutação pontual é o do proto-oncogene RAS que pode transformar-se em um oncogene por uma única substituição de base: GGC → GTC, que acarreta a troca do 12º aminoácido, glicina, por valina, causando carcinoma de bexiga. Substituições de glicina por qualquer outro aminoácido (exceto prolina) levam também à ativação da capacidade oncogênica de RAS.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR
● Os genes supressores de tumor ou genes de supressão tumoral são genes recessivos, no nível celular, cuja função é reprimir a divisão celular e ativar a apoptose, como um mecanismo normal de controle da proliferação celular. Por deleção ou mutação pontual, sua função pode ser perdida ou alterada. Portanto, contribuem para o desenvolvimento do câncer quando estão deletados ou alterados por mutações. A perda das proteínas supressoras (produtos dos genes supressores de tumor) desregula o crescimento celular, podendo levar à formação de tumores.
● Mutações em genes que codificam reguladores negativos do ciclo celular ou reguladores positivos da apoptose (assim geram câncer). 
● 50% dos tumores humanos apresentam o gene p53 não-funcional (2 alelos) – (não evita a progressão do ciclo celular em células danificadas).
● A proteína p53 ativa é um regulador transcricional que é ativado em resposta ao dano ao DNA. Ela evita a progressão do ciclo celular até que o DNA seja reparado, e pode induzir apoptose.
· OS GENES DE MANUTENÇÃO
● Os genes de manutenção atuam reparando danos no DNA, mantendo a integridade genômica e evitando a instabilidade genética. Sozinhos, não induzem a formação de neoplasia, pois as alterações nesses genes não conferem vantagens proliferativas à célula, mas facilitam a ocorrência de mutações nos genes protetores, que podem dar início à carcinogênese. Como exemplos, citam-se os genes BRCA1, BRCA2 e o grupo de genes do reparo de erros de pareamento, MMR.
CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO
● Mais comum entre mulheres (cerca de 10 mortes por 100 mil mulheres no Brasil, MS 2015).
● Comum principalmente pós-menopausa.
● Múltiplos fatores de risco: sobrepeso, hormônios, tabagismo!
● Existência de familiares afetados pela enfermidade.
● Linfonodos drenantes da mama (metástase).
● Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cânceres de mama e ovário hereditários e estão associados ao câncer de mama masculino.
CÂNCER HEREDITÁRIO DE CÓLON
● Se apresenta sob a forma esporádica em cerca de 80% dos pacientes; os 20% restantes possuem componentes genéticos hereditários.
Entre os vários genes, as mutações que ocorrem no gene MLH1 (cromossomo 3p21-3) e MSH2 (2p22-p21) são responsáveis por 90% dos casos.
CÂNCER TIREOIDIANO HEREDITÁRIO
● Costumam ser diagnosticados em pacientes mais jovens, em torno dos 35 anos e são frequentemente múltiplos e bilaterais.
● Mamografia aumente o risco!
CÂNCER DE PRÓSTATA HEREDITÁRIO
● 10% a 20% dos casos (homens jovens).
● Doença heterogênea, com múltiplos loci contribuindo para sua susceptibilidade (11 mortes/100 mil homensno Brasil, MS 2015).
● Os loci do câncer de próstata foram mapeados nos cromossomos 1q24-25, 1q42, Xq27-28, 1p36 e 20q13.
SINDROME MULTICÂNCER
● Uma mutação no gene PTEN foi descrita na síndrome de Cowden (multicâncer),
ANOTAÇÕES
● O câncer é desenvolvido alterando geneticamente os genes oncogênicos ou aqueles que previnem os processos tumorais. 
● Fatores epigenéticos são fatores externos, fatores que estão acima da genética, que podem alterar nossa genética (fatores físicos, químicos e biológicos) ocasionando processos carcinogênicos. 
● Mutações que causam alterações na apoptose ou proliferação de células podem causar câncer. 
● As células que ficam constantemente expostas a fatores mutagênicos é preciso ter um tempo de vida reduzido para evitar processos carcinogênicos. 
● Os mecanismos proliferativos e apoptóticos precisam estar em equilíbrio para evitar processos mutagênicos. 
● Um tumor maligno é um agregado de células aberrantes (todas originarias de um único clone).
● Quando a célula perde o glicocálice ela tem maior predisposição a invadir tecidos. O glicocálice é uma proteína de reconhecimento, sem ela, a célula invade qualquer tecido sem permissão. 
● Células cancerígenas geralmente possuem morfologia amorfa (sem uma forma especifica).
● Podemos ter mutações em células sexuais que vão ser transmitidas para a prole (espermatogônia e ovogônia – linha germinativa) e mutações que não serão transmitidas para a prole (no caso de mutações em células somáticas, não sexuais – células epiteliais, tecido conjuntivo, etc.). 
● O câncer, um complexo de doenças hereditárias ou não. 
● Assim: 5% mutações hereditárias e 95% mutações por causas adquiridas no ambiente e hábitos de vida. 
● Quais tipos de mutações genicas (genes) são associados as células tumorais? Mutações oncogênicas – (são genes que estimulam a proliferação em condições normais – antes são chamados de protooncogenicos, no caso, antes de se tornarem oncogenicos propriamente ditos –, são nossos, porém em questões de desequilíbrio, eles podem induzir uma proliferação do tipo cancerígeno – precisa sofrer mutação para sair de protooncogenico para oncogenico) – temos (dominância – somente 1 alelo, isto é, só preciso alterar um gene dominante) e mutações em genes supressores (recessividade – 2 alelos, isto é, eu preciso alterar dois genes recessivos para poder de fato gerar a mutação oncogenica). 
● Os genes supressores fazem parte dos pontos de check-point (ex., passar de S para G2 no ciclo celular). Por exemplo, os genes para proteínas p53, p21, p19 que são supressores de células com potencial oncogênico... vai dizer se a célula está apta para seguir o ciclo celular ou não. Se a célula não tiver como seguir adiante, deve ocorrer apoptose. 
● EXEMPLO DO CÂNCER DE BEXIGA: RAS é uma proteína protooncogênica, isso porque ela tem caráter de estimular proliferação. Quando existe uma mutação e o RAS não consegue se inativar (transformar de GDP para GTP) ela se torna ativa permanentemente e se torna oncogênica. 
● Os genes supressores tumorais regulam negativamente o ciclo celular porque vão identificar células com metabolismo errado e aí vão travar para as células não se proliferarem de forma errônea. Se não consegue corrigir, então leva a apoptose. 
● O gene é apenas a informação e a proteína é a molécula efetora. Ex., gene p53 que codifica a proteína p53. 
● As ciclinas são proteínas que fazem a transição de uma fase para outra fase no ciclo. Proteínas como p53 e p21 podem bloquear essa proteína para não avançar no ciclo. 
● BRCA são genes que codificam para proteínas BRCA que são supressores tumorais. 
● A genética do câncer hereditário tem penetrância variável, isso quer dizer que nem todos da prole serão afetados. 
● Às vezes você tem a informação para mutação, mas não expressa fenotipicamente porque o ambiente pode não ser favorável para expressar a mutação. 
● Nas características mutagênicas recessivas geralmente tem alternância de gerações.
● Cânceres desenvolvidos próximos de linfonodos são mais suscetíveis a metástases. 
● Não existe um gene especifico para o câncer de próstata não, existem vários.