Estabilidade

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ESTUDO DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 
 
MIRCO, Jessica ; ROCHA, Marcia Santos da 
jmirco@gmail.com 
Centro de Pós Graduação Oswaldo Cruz 
 
 
Resumo : O Estudo de Estabilidade é um importante parâmetro para avaliar a segurança, 
qualidade e eficácia do produto. A importância desse estudo ser realizado corretamente, 
despertou meu interesse no tema, já que é através dele que determinamos o prazo de 
validade. Sem este prazo não saberíamos até quando o medicamento estaria agindo em nosso 
organismo de forma segura e eficaz. Visando também a importância na parte econômica, a 
comercialização de um medicamento instável agride a reputação do fornecedor e a 
reformulação gera custos elevados, por isso os testes de estabilidades são realizados com 
cuidado e seus resultados avaliados criteriosamente para não causar prejuízos ao longo de 
todo processo. Os tipo de estabilidade são: física, química , microbiológica , terapêutica e 
toxicológica. E os ensaios podem ser acelerados, de acompanhamento ou de longa duração. 
Ao longo deste trabalho abordaremos cada conceito e discutiremos a importância da 
avaliação do estudo de estabilidade de medicamentos. 
 
Palavras-chave : Estudo de estabilidade ; Medicamentos, Fármacos. 
 
Abstract : The Study Stability is an important parameter to evaluate the safety, quality and 
efficacy of the product. The importance of this study be performed correctly, in the subject 
piqued my interresse, since it is through him that we determine the expiration date. Without 
this term would not know until when the drug was acting on our body safely and effectively. 
Aiming the importance in the economic, marketing a drug unstable harms the reputation of 
the supplier and the reformulation generates high costs, so the stability tests are performed 
and their results carefully evaluated carefully to not cause damage throughout the process. 
The type of stability are: physical, chemical, microbiological, therapeutic and toxicological. 
And the tests can be accelerated, monitoring or long term. Throughout this paper we discuss 
each concept and discuss the importance of assessing the stability study of drugs. 
 
Keys Word : Stability study; Medicines, Pharmaceuticals. 
 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
 A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a 
capacidade do produto farmacêutico manter a suas propriedades químicas, físicas, 
microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo 
de validade 
(1)
. 
 A perda da estabilidade de um medicamento pode estar diretamente relacionada com a 
perda do efeito terapêutico ou com a formação de produtos de degradação tóxicos 
(2).
 
mailto:jmirco@gmail.com
 
 A estabilidade dos produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como 
temperatura, umidade, luz e de outros fatores relacionados ao próprio produto como 
propriedades físicas e químicas, de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma 
farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de 
embalagens 
(3)
. 
 Com a finalidade de garantir a integridade química, física, microbiológica, terapêutica 
e toxicológica do fármaco e da forma farmacêutica dentro dos limites especificados, sob 
influência dos fatores ambientais em função do tempo, são preconizados estudos de 
estabilidade 
(4; 5; 6; )
. 
 A estabilidade divide-se em física, química, microbiológica, terapêutica e 
toxicológica. E os ensaios de estabilidade dividem-se em estudo acelerado, de 
acompanhamento e de longa duração. 
 O presente trabalho tem como objetivo evidenciar a importância da realização do 
estudo de estabilidade de medicamentos e os danos causados pelo não cumprimento dessa 
exigência da RDC 01. 
 
2 HISTÓRICO 
 
 O começo do século XX foi marcado pela descoberta de novos medicamentos, como 
as sulfamidas e a penicilina, e já se tinha ciência da possibilidade dos medicamentos 
produzirem reações adversas. No entanto, após alguns acidentes graves, surgiram medidas 
regulatórias para registro e acompanhamento dos medicamentos comercializados 
(7)
. 
 Podemos citar o famoso acidente da Talidomida, em 1957, um medicamento que 
evitava náuseas em mulheres grávidas, considerado um sedativo confiável, na época, além do 
que o fabricante não relatava nenhum efeito adverso. Em pouco tempo o medicamento se 
espalhou entre os países e, infelizmente, o que estava sendo uma revelação, virou uma 
catástrofe, já que ele formava focomelia em grávidas. Como conseqüência, os bebês nasciam 
com braços e pernas curtas. 
 Em 1963, a 16ª Assembleia Mundial em Saúde reafirmou a necessidade de ação 
imediata perante as reações adversas a medicamentos, com o objetivo de promover rápida 
disseminação da informação, o que levou à criação do projeto piloto de pesquisa da OMS 
(Organização Mundial da Saúde) para monitorização internacional de medicamentos em 
1968. Iniciou-se assim a prática eficiência da farmacovigilância 
(8) 
. 
 A OMS define a Farmacovigilância como “ciência relativa à identificação, avaliação e 
prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos” 
(8)
. 
 Na década de 50, concomitante com os acidentes que incentivaram a 
farmacovigilância, estabeleceram-se as primeiras alternativas para previsão do prazo de 
validade de medicamentos. Até a década de 80 as metodologias de avaliação da estabilidade 
seguiam princípios técnicos e científicos sem interferências de atos regulatórios de 
autoridades sanitárias. Com o comércio internacional, iniciou-se a especialização das 
unidades produtivas, racionalização da produção e reconhecimento das zonas climáticas dos 
países importadores. Foram adotados então por diferentes países regulamentos para previsão 
do prazo de validade de fármacos e medicamentos. No entanto, a multiplicidade de 
documentos gerava divergências entre os profissionais da área 
(9)
. 
 Na década de 90, Japão, EUA e União Européia reuniram esforços para harmonização 
da legislação, realizando a ICH (Conferência Internacional de Harmonização vide Quadro 1). 
 No Brasil, os princípios da Farmacovigilância e de estabilidade foram mencionados na 
Lei n.o 6.360, de 23 de setembro de 1976 
(10)
.No entanto, não há regulação específica para 
 
farmacovigilância e, apenas em abril de 2002, foi publicado o Guia para a Realização de 
Estudos de Estabilidade. 
 Em 2004, a resolução RE n.º 398 
(11) 
instituiu novo guia, em vigor, com a mesma 
finalidade, que tem como referência os guias de qualidade editados pelo ICH relativo à 
requerimentos técnicos para registro de medicamentos para uso humano. 
 
Quadro 1 – Guias de Estabilidade Internacionais. 
 
PAIS GUIDELINE ANO DE 
INTRODUÇÃO 
JAPÃO Standards for Stability Testing of 
New Drugs 
 
1980 (1984) 
 
REINO UNIDO Guidance Notes on Applications 
for Products Licenses 
 
1984 
 
EUA Submitting Documentation for the 
Stability of Human Drugs and 
Biologicals 
 
1987 
 
UNIÃO 
EUROPÉIA 
Stability Testing on Active 
Ingredients and Finished Products 
 
1988 
 
Fonte: 
(12)
. 
 
 Como cada país possui sua propriedade e característica climática própria, esses guias 
apresentam diferenças nas recomendações, conceitos e estudos, o que é totalmente correto, 
pois há de se realizar testes dedicados levando em conta o fator mais impactante do local e as 
diferenças entre eles. 
 
3 TIPOS DE ESTABILIDADE 
 
A Farmacopéia Americana (USP 29) define estabilidade como o período no qual um 
produto retém, dentro de limites especificados, e por todo o seu período de armazenamento e 
uso, as propriedades e características que o produto possuía na hora de sua produção 
(13)
. 
Segundo os autores Garcia,
Junior 
(14)
 e Veiga 
(15)
 estabilidade difere-se em: 
estabilidade física, química, microbiológica, terapêutica e toxicológic. As definições estão 
descritas a seguir : 
 
3.1 ESTABILIDADE FÍSICA 
 
 A estabilidade física aborda essencialmente a integridade da substância ativa e os seus 
produtos de degradação. Determina as características físicas dos medicamentos, 
principalmente a solubilidade e biodisponibilidade (eficácia e segurança). Os principais 
fatores são : vibrações e impactos, flutuações de temperatura e umidade. 
 
 
 
3.2 ESTABILIDADE QUÍMICA 
 
A estabilidade química refere-se à capacidade do fármaco em manter a identidade 
molecular e conformação espacial, é a mais importante e de mais fácil avaliação. Os 
principais fatores são : temperatura, umidade, luz e pH. 
 
3.3 ESTABILIDADE MICROBIOLÓGICA 
 
A estabilidade microbiológica refere-se apenas para preparações aquosas e a 
estabilidade toxicológica traduz por uma decomposição, de substância ativa ou excipiente, 
capaz de gerar maior toxicidade. 
 
3.4 ESTABILIDADE TERAPÊUTICA 
 
A estabilidade terapêutica impede que as alterações provocadas por modificações 
físicas, químicas, microbiológicas ou tecnológicas incidam sobre a ação farmacológica do 
produto. 
 
3.5 ESTABILIDADE TOXICOLÓGICA 
 
A estabilidade toxicológica traduz-se por uma decomposição capaz de originar 
produtos possuindo maior toxicidade. Podem torna-se tóxicos tanto derivados da substância 
ativa, como do excipiente 
 
4 FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE 
 
A estabilidade dos medicamentos é afetada por fatores extrínsecos e intrínsecos, 
dentro eles destacam-se: temperatura, umidade, luz, hidrólise, e oxidação, sendo os dois 
últimos classificados como fatores intrínsecos. 
 
4.1 FATORES EXTRÍNSECOS 
 
4.1.1 Temperatura 
 
A temperatura é o fator mais importante envolvido na degradação dos produtos 
farmacêuticos, com o aumento da temperatura, aumenta a degradação química 
(2)
. Essa 
influência pode ser diminuída com o correto armazenamento: congelamento, refrigeração, 
controle da temperatura em todo processo. 
 
4.1.2 Umidade 
 
A umidade pode estar relacionada aos efeitos da temperatura, ela é outro grande fator 
que afeta na estabilidade dos produtos. 
A aderência da água na superfície do produto farmacêutico pode alterar o seu estado 
físico e afetar sua reatividade, gerando uma degradação indireta 
(16)
. Essa influência pode ser 
 
diminuída com a adição de produtos dessecantes ao acondicionamento e também embalagens 
hipermeáveis. 
 
4.1.3 Luz 
 
A interferência da luz pode desencadear reações de degradações como: redução e 
oxidação. O efeito da luz (intensidade e comprimento de onda) sobre os produtos 
farmacêuticos podem afetar a velocidade da reação 
(16)
. 
Utilizar recipiente âmbar e acondicionar em locais correto pode ajudar a diminuir a 
influencia deste fator. 
 
4.2 FATORES INTRÍNSECOS 
 
4.2.1 Hidrólise 
 
A hidrólise é um dos fatores intrínsecos mais comuns, ele se caracteriza pela quebra de 
uma molécula por causa da água. Pode-se diminuir este efeito trocando o solvente por 
glicerina, método que nem sempre é possível e utilizar dessecantes nas embalagens ou 
materiais impermeáveis. 
 
4.2.2 Oxidação 
 
A reação de oxidação são catalisadas tanto pela luz como pela temperatura, gerando a 
degradação de fármacos. Evitando contato com a luz, com o oxigênio e usando oxidantes 
podemos diminuir este efeito. 
 
5 MÉTODOS INDICATIVOS DE ESTABILIDADE FARMACÊUTICA 
 
5.1 MÉTODO DE ARRHENIUS 
 
 Conhecido também como Garret, um método que usa os dados da temperatura e da 
velocidade da reação em uma equação quantitativa. Este método consiste em usar no mínimo 
três diferentes condições de temperaturas superiores ao normal do medicamento, e avaliar o 
decréscimo da substância ativa 
(17)
. 
 
5.2 MÉTODO EMPÍRICO 
 
É um método simplista, mais utilizado na fase de desenvolvimento de um 
medicamento por não ser preciso ao determinar o prazo de validade do medicamento. Este 
método declara que a cada aumento de 10°C , duplica o valor da velocidade da reação 
(12)
. 
 
5.3 COEFICIENTE DE TEMPERATURA 
 
 O método baseia-se na equação entre a velocidade de reação em uma certa 
temperatura e a velocidade de reação a 10 °C inferior. Este método fundamenta-se em um 
 
coeficiente de temperatura constante, porém sabemos que a temperatura altera-se rapidamente 
em pouco tempo 
(17;18)
. 
 
5.4 ANÁLISE TÉRMICA 
 
A análise térmica é muito utilizada no desenvolvimento de produtos . Neste método a 
amostra está sujeita a um programa de temperatura controlada, dinâmica ou constante, nele 
pode-se avaliar as propriedades físicas ou químicas medidas como funções de temperatura ou 
tempo. 
 
6 ESTUDO DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 
 
Embora todos esses métodos clássicos ou simplificados para prever a estabilidade dos 
medicamentos sejam úteis para o desenvolvimento de produtos, para fins de registro sanitário, 
existem diretrizes a serem seguidas. 
De acordo com a RDC 01/05 publicada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
– ANVISA 
(3)
, os ensaios dos estudos de estabilidade diferem-se em: 
 
6.1 ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO 
 
Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um 
produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, 
juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para 
avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o 
impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, 
que podem ocorrer durante o transporte. 
 
6.2 ESTUDO DE ESTABILIDADE ACOMPANHAMENTO 
 
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas 
características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos 
nos estudos de estabilidade de longa duração. 
 
6.3 ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO 
 
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e 
microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de 
validade esperado. 
Resumindo, os principais objetivos e finalidades estão apresentados no Quadro 2 
abaixo: 
 
 
 
 
 
 
Quadro 2 – Tipos de estudo de estabilidade 
Tipos de Estudos 
(Diretriz) 
Principais Objetivos Principais 
Finalidades 
Condição 
de Armaze-
namento 
 
Acelerado 
 
(ANVISA/ ICH/ 
MERCOSUL ) 
 
Determinar prazo de 
validade provisório e 
condições de 
armazenamento 
 
Desenvolvimento 
do produto; 
documentação de 
registro 
 
Forçada 
 
Longa Duração 
 
(ANVISA / ICH/ 
MERCOSUL) 
 
Comprovar o prazo de 
validade e as condições 
de armazenamento 
estabelecida pelo estudo 
acelerado. 
 
 
Documentação de 
registro. 
 
Ambiente 
 
Acompanha-mento 
 
(ANVISA/ 
MERCOSUL) 
 
Verificar se não foi 
introduzida nenhuma 
mudança na formulação 
ou no processo de 
fabricação que possa 
afetar adversamente a 
estabilidade do produto. 
 
 
Garantia de 
Qualidade / 
Controle de 
qualidade 
 
Ambiente 
Fonte: 
(19)
. 
 
 O termo “Forçada”, na coluna de condição de armazenamento, indica que a amostra 
foi submetida a condições elevadas de temperatura, umidade, luz e outros fatores que podem 
comprometer a estabilidade do produto. 
 Mesmo que no estudo de estabilidade acelerado se possa determinar o prazo de 
validade provisório, o estudo de longa duração se faz necessário para comprovação. 
 
7 ZONAS, CONDIÇÕES CLIMÁTICAS E DE ARMAZNAMENTO NO BRASIL 
 
De acordo com a Organização
Mundial de Saúde (OMS), o Brasil pertence à zona 
climática IV, classificada para os países quentes e úmidos, por esta zona ser a mais 
estressante, os estudos de estabilidades mundialmente são avaliados nessas condições 
(6)
. 
No Quadro 3, abaixo, estão descritas as zonas climáticas e a comparação em dois 
momentos. 
 
Quadro 3 – Zonas climáticas e condições para estudo de estabilidade farmacêutica 
 
Zona 
Climática 
Definição Condições de 
Armazenamento em 
1996 
Condições de 
Armazenamento em 
2001 
I Temperada 21°C /45 % UR 21°C /45 % UR 
II Mediterrâ-nea 25°C /60 % UR 25°C /60 % UR 
III Quente e Seco 30°C /35 % UR 30°C /35 % UR 
IV Quente e 
úmido 
30°C /70 % UR 30°C /65 % UR 
Fonte: 
(19)
. 
 
A condição climática da zona IV foi definida pela temperatura e umidade de 23 
cidades, dentre elas três são brasileiras : Recife; Belém e Rio de Janeiro 
(1)
. 
 
7.1 CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO PELA ANVISA 
 Na RE 01/05 consta as condições de armazenamento para realização de estudo de 
estabilidade estabelecida pela ANVISA atualmente. Para comparação, o Quadro 4 , abaixo, 
mostra as condições em determinados tempos distintos. 
 
Quadro 4 – Condições de armazenamento definidas pela ANVISA. 
 
Resolução / Ano Condição de Armazenamento 
RE 560/02 (revogada) 30°C ± 2°C / 70 % ± 5% UR 
RE 398/04 (revogada) 30°C ± 2°C / 65 % ± 5% UR 
RE 01/05 (em vigor) 30°C ± 2°C / 75 % ± 5% UR 
 
 
8 DIRETRIZES PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO DE ESTABILIDADE 
 
Os estudos de estabilidade devem ser realizados com os 3 primeiros lotes fabricados 
ou lote piloto (onde o processo simule o industrial) e executado com o produto em sua 
embalagem primária. 
Para produtos com diferentes concentrações, pode ser utilizado para os testes aquele 
que tiver o maior número de lotes fabricados ao ano. 
 
8.1 ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO 
Devem ser realizados teste a cada 3 meses no primeiro ano, a cada seis meses no 
segundo ano e uma vez ao ano durante o período que deseja avaliar, conforme descrito no 
quadro abaixo. 
 
Quadro 5 – Estudo de estabilidade de longa duração deve ser conduzido em ambiente com 
condições de umidade e temperatura controladas. 
 
Con-
dição 
Tempe-
ratura 
(°C) 
Umidade 
Relati-va 
(% UR) 
 
Frequência 
de 
amostragem 
para análise 
Tempo 
Mínimo 
Com-
dição 
de 
arma-
zena-
mento 
1 5 ± 3°C - 0, 3, 6, 9, 12, 
18 e 24 meses 
24 meses 
ou o prazo 
de validade 
proposto 
2 - 8°C 
2 30 ± 2°C 75 ± 5% 
UR 
0, 3, 6, 9, 12, 
18 e 24 meses 
24 meses 
ou o prazo 
de validade 
proposto 
15 - 
30°C 
Fonte: 
(19)
. 
 
 
 
8.2 –ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADA 
 
Devem ser realizados os testes em tempo zero, 3 e 6 meses, conforme descrito no 
quadro 6 abaixo: 
 
Quadro 6 – Estudo de estabilidade acelerada deve ser conduzido em ambiente com condições 
de umidade e temperatura controladas. 
 
Con- 
Dição 
Tempe-
ratura 
(°C) 
Umidade 
Relati-va 
(% UR) 
Frequência 
de 
amostragem 
para análise 
Tempo 
Mínimo 
Com-
dição de 
arma-
zena-
mento 
1 25 ± 2°C 60 ± 5% 
UR 
0, 3, 6, meses 6 meses 2 - 8°C 
2 40 ± 2°C 75 ± 5% 
UR 
0, 3, 6, meses 6 meses 15 - 
30°C 
3 50 ± 2°C 90 ± 5% 
UR 
0, 3, 6, meses 3 meses - 
Fonte: 
(19)
. 
 
O estudo de estabilidade acelerado na condição 3 é opcional e pode ser aplicado para 
avaliação de formulações em desenvolvimento. 
 
8.2 ESTUDO DE ESTABILIDADE ACOMPANHAMENTO 
 
A cada 12 meses todos os testes deverão ser realizados para comprovar a estabilidade 
até o seu prazo de validade, conforme descrito no quadro 7 abaixo: 
 
 
Quadro 7 : Estudo de Estabilidade de acompanhamento deve ser conduzido em ambiente com 
condições de umidade e temperatura controladas. 
 
Con-
dição 
Tempe-
ratura 
(°C) 
Umidade 
Relati-va 
(% UR) 
Frequência 
de 
amostragem 
para análise 
Tempo 
Mínimo 
Condi-
ção de 
armaze-
namen-to 
do 
produto 
1 5 ± 3°C - a cada 12 
meses 
prazo de 
validade 
proposto 
2 - 8°C 
2 30 ± 2°C 75 ± 5% 
UR 
a cada 12 
meses 
prazo de 
validade 
proposto 
15 - 
30°C 
Fonte: 
(19)
. 
 
 
 
 
 
9 ESPECIFICAÇÕES DA RDC 01/05 – ANVISA 
 
Os produtos importados podem realizar seus estudos de estabilidade no exterior. No 
caso a granel, o prazo de validade deve levar em consideração o tempo máximo de 
armazenamento até a execução da embalagem primária. 
Produtos que precisam de estudos adicionais, como fotoestabilidade, para garantir a 
estabilidade em questão, deverão ser executadas para comprovação. Caso o produto não sofra 
degradação em presença de luz ou a embalagem primária não permita a passagem de luz, 
deverá ter uma justificativa técnica com evidência científica. 
Para qualquer forma farmacêutica as informações obrigatórias que devem constar no 
relatório de estabilidade são: 
• Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária 
• Número do lote para cada lote envolvido no estudo 
• Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados 
• Nome e endereço do fabricante dos princípios ativos 
• Aparência 
• Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma. 
• Data de início do estudo 
•Teor do princípio ativo e método analítico correspondente 
•Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente 
• Limites microbianos 
- Para a forma farmacêutica sólida deve acrescentar as seguintes informações ou 
justificativa técnica de ausência: 
• Dissolução 
• Dureza 
 
Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas acrescentar as seguintes 
informações ou justificativa técnica de ausência: 
• pH 
• Sedimentação pós agitação em suspensões 
• Claridade em soluções 
• Separação de fase em emulsões e cremes 
• Perda de peso em produtos de base aquosa 
 
10 CONCLUSÃO 
 
O presente trabalho foi realizado com o intuito de evidenciar a importância da 
realização do estudo de estabilidade de medicamentos e os danos causados pelo não 
cumprimento dessa exigência da RDC 01/05. 
Os estudos de estabilidade acelerado quando realizados em paralelo com os estudos de 
longa duração mostram as influencias causadas pela temperatura e umidade, permitindo uma 
avaliação metódica da estabilidade., já a estabilidade acompanhada é útil para avaliar o perfil 
de estabilidade por longo tempo. 
Esses estudos em si, demonstram mais que um resultado para determinar o prazo de 
validade do medicamento, mas também podemos verificar o quanto esses produtos são 
 
influenciados por agente externos e internos e por quanto tempo eles ainda serão seguros, 
eficaz e de qualidade para o uso. 
 
 
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pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional 
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(10) BRASIL. Congresso Nacional. Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a 
vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos 
farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras 
http://elegis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=18109&word
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(13) UNITED States Fharmacopoeia, 29 ed. Rev., Rockville. United States Fharmacopeial 
Convention, Easton, Mack 2006. 
 
(14) GARCIA, P. L.; JUNIOR, E. B. .Estudo de Estabilidade de Medicamentos. Curso 
realizado em 16 de Maio de 2012. São Paulo /SP. 
 
(15) VEIGA, F. Estabilidade de Medicamentos. Disponível em: 
http://www.infarmed.pt/pt/noticias_eventos/eventos/2005/impacto_qualidade/ESTABILIDA
DEINFARMED.pdf. Acessado dia 24/02/13 
 
(16) YOSHIOKA, S. e STELLA, V. S. Stability of Drugs and Dosage Forms. New York: 
Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000. 268p. 
 
(17) NULDEMAN, N. S. Estabilidad de Medicamentos. 1.ed. Buenos Aires: El Ateneo, 
1975. 179p. 
 
(18) ANSEL, H. C.; LODY, V. A. E POPOVICH, N. G. Pharmaceutical Dosage Forms and 
Drugs Delivery Sistems. 7.ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. 595p. 
 
(19) LEITE, E. G. Estabilidade : importante parâmetro para avaliar a qualidade, 
segurança e eficácia de fármacos e medicamentos. Dissertação Mestrado - Porto Alegre : 
UFRGS, 2006. 
 
AGRADECIMENTOS 
 Primeiramente a Deus, pelo dom da vida e por iluminar sempre meus passos. 
À minha família, namorado, amigos e colegas de serviço pela compreensão e apoio. 
Aos professores e ao Centro de Pós-Graduação Oswaldo Cruz pela atenção e 
disponibilização de material para a realização deste trabalho. 
E a todos que contribuíram direta ou indiretamente para esta nova etapa que se 
conclui. 
 
 
 
 
http://e-legis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=178&word
http://e-legis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=178&word
http://elegis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=13227&word
http://www.infarmed.pt/pt/noticias_eventos/eventos/2005/impacto_qualidade/ESTABILIDADEINFARMED.pdf
http://www.infarmed.pt/pt/noticias_eventos/eventos/2005/impacto_qualidade/ESTABILIDADEINFARMED.pdf
Estabilidade/Artigo 2.pdf
Modelos de Avaliação da Estabilidade de Fármacos 
e Medicamentos para a Indústria Farmacêutica
Silva, K.E.R.1; Alves, L.D.S.1; Soares, M.F.R.1; Passos, R.C.S.2; Faria, A.R.2; Rolim Neto, P.J.1*
1 Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos, Departamento de Ciências Farmacêuticas, 
Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE, Brasil.
2 Laboratório de Síntese Orgânica Aplicada a Fármacos, Departamento de Ciências Farmacêuticas, 
Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE, Brasil.
Autor correspondente: Pedro José Rolim Neto - Laboratório de Tecnologia 
Farmacêutica - Departamento de Ciências Farmacêuticas – Universidade 
Federal de Pernambuco, - UFPE - Av. Prof. Arthur de Sá, s/n - Cidade 
Universitária - CEP. 50740-521- Recife – PE -Brasil -Telefone:(81)3272-1383 
email:prolim@ufpe.br
RESUMO
O estudo de estabilidade de fármacos e medicamentos, 
descrito pela resolução RE nº1/05 ANVISA determina a 
quantificação dos produtos de degradação, assim como 
o método analítico utilizado correspondente. Como 
consequência, gerou-se a publicação do Informe Técnico 
nº 1/2008, com o objetivo de esclarecer procedimentos 
a serem realizados, nos casos em que a impureza 
ou padrões dos produtos de degradação não estão 
disponíveis. Diante das novas exigências, o delineamento 
do estudo torna-se uma das grandes dificuldades de 
sua realização, desafiando profissionais da área de 
desenvolvimento de produtos farmacêuticos.
Palavras-Chave: Estabilidade. Fármacos. Medicamentos. 
Produtos de degradação. Teste de Estresse.
INTRODUÇÃO
A estabilidade é definida como o tempo durante o 
qual a especialidade farmacêutica ou mesmo a matéria-
prima considerada isoladamente, mantém dentro dos limites 
especificados e durante todo o período de estocagem e uso, 
as mesmas condições e características que possuía quando 
da época de sua fabricação. Pode também ser definida como 
o período de tempo compreendido entre o momento no qual 
o produto está sendo fabricado àquela que sua potência está 
reduzida a não mais do que 10 %, desde que os produtos 
de alteração estejam todos seguramente identificados e 
previamente reconhecidos seus efeitos (Taborianski, 2003; 
Vehabovic et al., 2003; Stulzer & Silva, 2006).
A estabilidade dos produtos farmacêuticos depende 
de fatores ambientais como temperatura, umidade, luz e 
de outros fatores relacionados ao próprio produto como 
propriedades físicas e químicas, de substâncias ativas 
e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua 
composição, processo de fabricação, tipo e propriedades 
dos materiais de embalagens (Brasil, 2005).
Com a finalidade de garantir a integridade química, 
física, microbiológica, terapêutica e toxicológica do fármaco 
e da forma farmacêutica dentro dos limites especificados, 
sob influência dos fatores ambientais em função do tempo, 
são preconizados estudos de estabilidade (Matthews, 1999; 
Lucas et al., 2004; Ansel et al., 2007).
O estudo de estabilidade descrito pela RE nº1/2005 
(Brasil, 2005) possui como principal aplicabilidade a 
determinação do prazo de validade do produto farmacêutico. 
Porém, também determina a quantificação dos produtos 
de degradação e o método analítico correspondente, que 
resultou na publicação de um Informe Técnico nº 1/2008, 
com o objetivo de esclarecer procedimentos nos casos em 
que a impureza ou o padrão do produto de degradação 
não estão disponíveis. Estes procedimentos envolvem 
a realização de testes de estresse sob condições variadas 
(Brasil, 2008).
A realização do teste de estresse, assim como o 
desenvolvimento do método analítico para a identificação 
e quantificação dos produtos de degradação é de extrema 
importância para as indústrias farmacêuticas, pois no 
momento do registro, pós-registro e renovação, o estudo 
de estresse, acompanhado de sua análise crítica deverá ser 
contemplada.
Diante do exposto, esse trabalho tem por objetivo 
trazer uma revisão atualizada sobre estabilidade de 
medicamentos e fármacos, proporcionando atualização aos 
profissionais da área, para as adequações que deverão ser 
estabelecidas a partir da legislação vigente.
Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2009;30(2):1-8
ISSN 1808-4532
Recebido 15/07/2009 / Aceito 21/09/2009
Revista de Ciências
Farmacêuticas
Básica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
Estudo de Estabilidade e a Legislação Farmacêutica
A monitorização da estabilidade dos medicamentos 
é um dos métodos mais eficazes para avaliação, previsão 
e prevenção de problemas relacionados à qualidade do 
produto durante a validade. A segurança e a eficácia 
2
Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2009;30(2):1-8
também podem ser avaliadas, através do monitoramento 
da formação de produtos de degradação, que podem gerar 
perda de atividade terapêutica ou toxicidade conforme 
dados de Carvalho et al. (2005) e de nosso grupo (Nóbrega 
et al., 2006).
Os estudos na fase de pré-formulação incluem 
a estabilidade no estado sólido do fármaco isolado e a 
estabilidade na presença dos excipientes. Estas etapas 
são realizadas para reduzir ou prevenir a ocorrência de 
deterioração devido à hidrólise, oxidação, entre outros 
processos. Por sua vez, o estudo da estabilidade da 
formulação tem por finalidade avaliar o comportamento 
dos medicamentos em função do tempo e a influência 
de uma variedade de condições e fatores, sendo levado 
em consideração tanto o fármaco, quanto a mistura de 
excipientes ou veículos utilizados, assim como a interação 
entre ambos, face às condições as quais estão submetidos 
(Brasil, 2005; Mamede et al., 2006).
Para a realização desse estudo, as zonas climáticas 
constituem um dos importantes fatores a serem considerados. 
Devido à grande variabilidade climática, o mundo foi 
subdividido em zonas com diferentes especificações de 
temperatura e umidade, para possibilitar a comercialização 
dos produtos em outras zonas climáticas (Carvalho et al., 
2005; Bott & Oliveira, 2007). 
Para o procedimento dos ensaios de estabilidade 
realizados no Brasil, de zona climática IV, as indústrias 
farmacêuticas seguem a RE nº 1/2005 da ANVISA que 
define três estudos:
Estudo de Estabilidade Acelerada: estudo projetado 
para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas 
de um produto farmacêutico em condições forçadas 
de armazenamento. Os dados obtidos, juntamente com 
aqueles derivados dos estudos de longa duração, são usados 
para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em 
condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas 
exposições a condições fora daquelas estabelecidas no 
rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. 
Estudo de Estabilidade de Longa Duração: estudo 
projetado para verificação das características físicas, 
químicas, biológicas e microbiológicas de um produto 
farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo 
de validade esperado. Os resultados são usados para 
estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar 
as condições de armazenamento.
Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: 
estudo realizado para verificar se o produto farmacêutico 
mantém suas características físicas, químicas, biológicas, 
e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos 
estudos de estabilidade de longa duração.
Esses estudos são realizados em câmaras climáticas 
qualificadas de acordo com normas internacionais, que 
proporcionam o controle de temperatura e umidade em seu 
interior, projetados para serem utilizados continuamente, 
sem preocupação com falhas nos instrumentos de controle 
conforme mostram nossos estudos (Nunes et al., 2007).
Para a avaliação dos estudos, as amostras são retiradas 
nos tempos determinados pelo guia. São determinadas as 
seguintes análises: doseamento, quantificação de produtos 
de degradação, dissolução e pH (quando aplicáveis) (Brasil, 
2005).
O uso de métodos indicadores de estabilidade, 
seletivos aos princípios ativos e seus produtos de 
degradação, são altamente recomendados pela ANVISA 
para acompanhamento de resultados provenientes de 
estudos de estabilidade de medicamentos (Brasil, 2003; 
Brasil, 2005). No entanto, poucas monografias existentes 
em farmacopeias incluem metodologias para análise de 
produtos de degradação, e poucos fabricantes conhecem 
e desenvolvem metodologias validadas para detecção e 
quantificação desses produtos. Para o desenvolvimento 
e validação de metodologias indicativas de estabilidade, 
preconiza-se a realização de testes de estresse, para 
obtenção de padrões, para fim de análise (Bakshi & 
Singh, 2002; Boudreau et al., 2004; Carvalho et al., 
2005).
Teste de Estresse
O teste de estresse é definido como um teste de 
estabilidade para fármacos e medicamentos sob condições 
extremas. Este teste mostra-se como uma tendência dentro 
do planejamento para o desenvolvimento de uma forma 
farmacêutica, pois a investigação da estabilidade intrínseca 
do fármaco fornece abordagens de formulação e indica 
tipos de adjuvantes, aditivos de proteção específicos e 
de acondicionamento, que provavelmente melhorarão a 
integridade do fármaco e do produto. Demonstrando-se 
assim, que o conhecimento do comportamento químico pode 
ser usado para garantir a estabilidade da forma farmacêutica 
desejada (Reynolds et al., 2002; Aulton, 2005).
Um dos principais objetivos a serem atingidos 
através desse teste é demonstrar a especificidade ao 
desenvolver um método indicativo de estabilidade, 
sobretudo quando poucas informações estão disponíveis 
sobre os possíveis produtos de degradação. Estes também 
fornecem informações sobre as rotas de degradação e dos 
produtos formados, que poderiam ser produzidos durante o 
período de armazenamento (Reynolds et al., 2002).
A natureza do teste de estresse utilizado para o 
fármaco depende de suas características intrínsecas e da 
forma farmacêutica a ser desenvolvida. Para o medicamento, 
o planejamento do estudo deve ser baseado nas propriedades 
do fármaco e dos excipientes utilizados na formulação, 
assim como nas condições de armazenamento. Neste caso, 
são utilizadas condições mais severas do que as condições 
do estudo de estabilidade acelerado, como estratégia para a 
fase de desenvolvimento da forma farmacêutica (Klick et al., 
2005). No entanto, tais exames podem não ser necessários, 
se for demonstrado que os produtos de degradação não são 
formados sob condições de estudo de estabilidade acelerado 
ou de longa duração (ICH, 2003).
Embora o conceito do estudo de degradação forçada 
não seja novo para a indústria farmacêutica, o procedimento 
para sua realização não foi claramente definido pelo guia de 
estabilidade do International Conference on Harmonisation 
(ICH), assim como por outros órgãos regulatórios. Devido 
à falta dessas informações detalhadas, a realização do teste 
sofre variações extremas nos procedimentos utilizados pelas 
companhias farmacêuticas para a obtenção dos resultados, 
sendo observada a condução dos estudos sem respaldo 
científico, levando a resultados muitas vezes duvidosos, 
principalmente quando são aplicadas condições estremas 
3
Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2009;30(2):1-8
em um curto intervalo de tempo (ICH, 2003; Alsante et al., 
2003; Klick et al., 2005). 
No Brasil, a ANVISA, através do Informe Técnico 
nº1, esclarece procedimentos a serem seguidos, uma vez que a 
identificação e quantificação dos produtos de degradação já 
eram exigidas no item 2.2.6 da RE nº 560/2002 e no item 
2.8 da RE nº 398/2004 – regulamentações específicas sobre 
estudos de estabilidade, vigentes à época, além dos estudos 
de fotoestabilidade exigidos no item 2.6 da Resolução RE 
nº 398/2004, assim como as recomendações para a sua 
realização no Anexo II da mesma. Já no item 2.9 do anexo 
da RE n° 1, de 29/07/2005 - Guia para Realização dos 
Estudos de Estabilidade, já era preconizada a realização 
do ensaio de identificação e quantificação de produtos de 
degradação e método analítico correspondente no estudo 
de estabilidade, para todos os produtos a serem registrados 
(Brasil, 2005).
O item 2.1.2 da RE N°899 de 29/05/2003 – Guia 
de Validação de
Métodos Analíticos preconiza que “quando 
a impureza ou o padrão do produto de degradação não 
estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados 
do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de 
degradação com os resultados de um segundo procedimento 
bem caracterizado” (por exemplo, metodologia farmacopéica 
ou outro procedimento validado) (Brasil, 2003).
Este procedimento inclui a realização de testes sob 
condições de estresse especificadas pela ANVISA (Tabela 
1), que resultaram na apresentação da análise dos produtos 
de degradação nos estudos de estabilidade acelerada e de 
longa duração com a forma farmacêutica final.
Tabela 1 - Condições de estresse para a realização do estudo de 
degradação forçada
Aquecimento 60°C
Umidade 75% UR ou >
Solução Ácida 0,1 M HCl
Solução Básica 0,1 M NaOH
Solução Oxidativa 3% H2O2
Fotolítica	 	 	 UV-B	fluorescente
Íons metálicos (opcional) 0,05M Fe2+ ou Cu2+
O objetivo dos testes realizados através deste 
procedimento, não é degradar totalmente o composto, mas 
promover uma degradação de pequena extensão (10-30%), 
evitando-se a formação de compostos secundários. Sendo 
observada a ausência total de degradação do composto 
após 10 dias, o fármaco deve ser considerado estável. Se 
esta for inferior a 10%, devem-se aumentar as condições de 
estresse. Contudo, a legislação vigente permite a utilização 
de publicações de literatura científica, que possam vir a 
corroborar com os dados experimentais enviados, mas 
não com a finalidade de substituir os dados referentes aos 
ensaios exigidos (Reynolds et al., 2002; Brasil, 2008).
Um importante fator referente à identificação dos 
produtos de degradação está relacionada à segurança 
dos medicamentos, pois pode ocorrer a formação de 
produtos tóxicos e/ou a perda parcial ou total da atividade 
terapêutica do fármaco, sendo necessários o isolamento e 
a caracterização das suas propriedades física e química, 
assegurando a segurança biológica a partir da determinação 
dos níveis de segurança aceitáveis e de seus limites de 
quantificação, com relação à posologia diária (Moriwaki et 
al., 2001).
Delineamento dos Testes de Estresse com Fármacos
O estudo de degradação forçada inclui os efeitos 
causados pela variação da temperatura, umidade quando 
apropriado, oxidação, fotólise e suscetibilidade à hidrólise 
por extensa variação dos valores de pH, que são condições 
típicas de degradação de fármacos. Vários estudos vêm 
sendo realizados para a obtenção de produtos de degradação 
de muitos fármacos utilizados na terapêutica, utilizando 
diferentes métodos de obtenção e identificação (Kapoor et 
al., 2006; Kumar et al., 2008; Bedse et al., 2009).
Contudo, não existe um padrão na realização desses estudos. 
Na ausência de procedimentos, dificuldades são enfrentadas 
pelos profissionais, ao decidir sobre as condições de estresse 
a serem utilizadas para um novo fármaco. Alguns estudos, 
como o realizado por Singh & Bakshi (2000), propõem um 
sistema para a classificação de fármacos, tomando como 
base o comportamento da estabilidade de fármaco diante de 
variações nas condições submetidas (Aulton, 2005).
Hidrólise
A água é considerada como um dos principais 
catalisadores em reações de degradação. Muitos fármacos 
são considerados como instáveis nesse meio e necessitam de 
intervenções durante a formulação e armazenamento, para 
que a eficácia e sua estabilidade e da forma farmacêutica 
final não sejam comprometidas. Para a avaliação da 
instabilidade sob a condição de hidrólise, também deve ser 
levado em consideração o pH do meio, pois íons hidrogênio 
e hidroxila podem acelerar ou retardar o processo de 
degradação (Ansel et al., 2007).
Para realizar o estudo de estresse em condição de 
hidrólise ácida, utiliza-se principalmente ácido clorídrico 
e para a hidrólise básica utiliza-se hidróxido de sódio, 
sendo que, muitas variações são observadas no tempo e na 
temperatura de exposição de fármacos para essa condição 
(Figura 1). Existem poucos relatos na literatura sobre a 
hidrólise realizada em pH neutro, onde geralmente se 
utiliza água como agente de hidrólise. Nessa condição, 
a taxa de decomposição é lenta, o que é compreensível, 
porque reações em pH neutro são não-catalíticas e por isso 
podem ser necessários períodos muito longos sob condições 
de temperatura extremas, para conseguir quantidades 
suficientes de produtos de degradação (Singh & Bakshi, 
2000).
As condições de estresse iniciais são realizadas, 
assumindo que o fármaco seja instável, portanto, sujeito a 
receber condições mais amenas. Dependendo dos resultados 
obtidos, aumenta-se ou diminui-se a concentração das 
condições de reação utilizada (Singh & Bakshi, 2000).
4
Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2009;30(2):1-8
Figura 1: Fluxograma do estudo de estresse: Hidrólise sob 
condições ácidas e básicas (Fonte: Adaptado de: Singh & Bakshi, 
2000).
Oxidação
A degradação oxidativa é uma das principais causas 
de instabilidade de fármacos, dentre os mais conhecidos 
e estudados têm-se os esteróides, antibióticos, vitaminas, 
óleos e gorduras. A oxidação envolve a remoção de um 
átomo eletropositivo, radical ou elétron, ou a adição de 
um átomo eletronegativo ou radical. Muitas oxidações 
são reações em cadeia, que procedem lentamente sob a 
influência do oxigênio molecular. Tal processo de reação 
é referido como uma auto-oxidação (Florence & Attwood, 
2003).
O peróxido de hidrogênio é utilizado para criar as 
condições de estresse empregadas para o estudo de oxidação. 
Esse parece ser muito mais popular para o propósito que 
qualquer outro agente oxidante. A concentração de peróxido 
utilizada varia entre 1% a 30% (Figura 2).
A estabilização de fármacos frente a condições 
oxidativas envolve a observação de um número de 
precauções durante a manufatura e estocagem. O oxigênio 
em recipientes farmacêuticos deve ser substituído por 
nitrogênio ou dióxido de carbono; assim como o contato 
com íons de metais pesados, que catalisam a oxidação, 
devem ser evitados e a estocagem deve ser a temperaturas 
reduzidas (Florence & Attwood, 2003).
Figura 2: Fluxograma do estudo de estresse: Oxidação (Fonte: 
Adaptado de: Singh & Bakshi, 2000)
Fotólise
A reação de fotólise é iniciada após absorção de 
radiação eletromagnética. A maioria dos princípios ativos 
empregados na preparação de medicamentos apresenta 
máximos de absorção na região do ultravioleta do 
espectro eletromagnético. A radiação ultravioleta é muito 
energética e pode propiciar a clivagem de muitas ligações 
químicas, ocorrendo a degradação da molécula. Desta 
forma, é importante conhecer a fotoestabilidade das drogas 
utilizadas como medicamentos e os produtos formados 
devido à fotólise, além de avaliar a toxicidade destes 
últimos (Moriwaki et al., 2001).
Figura 3: Fluxograma do estudo de estresse: Fotólise (Fonte: 
Adaptado de: Singh & Bakshi, 2000)
O estudo de fotoestabilidade é atualmente uma 
importante ferramenta para a indicação de estabilidade de 
fármacos e formas farmacêuticas dentro da indústria.
Existe muita variação da maneira na qual o estresse 
de fotoestabilidade é realizado. Os fármacos podem sofrer 
exposição a comprimentos de onda curtas ou longas dentro 
da faixa de UV, ou luz fluorescente de iluminação que 
varia na faixa de 400-1580 foot candles, sob temperatura 
ambiente (Figura 3). O período de exposição varia de 
algumas horas a vários meses, dependendo da intensidade 
da fonte luminosa. Para saber se um fármaco é sensível à 
fotólise ou não, depende da variação do comportamento de 
decomposição observado. Os estudos de fotoestabilidade 
são feitos em fármacos na forma sólida ou em solução 
(Singh & Bakshi, 2000).
Produtos farmacêuticos podem ser adequadamente 
protegidos da decomposição induzida pela luz com o uso 
de recipientes de vidro colorido e estocagem no escuro. 
Vidros de cor âmbar filtram luzes de comprimento de onda 
menores do que 470nm e oferecem considerável
proteção 
aos compostos sensíveis à luz ultravioleta. O revestimento 
de comprimidos com um filme polimérico contendo 
5
Estabilidade de Fármacos e Medicamentos
Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2009;30(2):1-8
absorventes de radiação ultravioleta tem sido sugerido 
como um método adicional para proteção contra a luz (ICH, 
1996; Florence & Attwood, 2003).
Estabilidade Térmica
Dados de nosso laboratório (Grangeiro Junior 
et al, 2006) mostram que as técnicas termoanalíticas 
adquiriram importância crescente em todas as áreas de 
conhecimento na química básica e aplicada. A utilização 
dessa metodologia foi favorecida pela disponibilidade de 
instrumentos controlados por microprocessadores, capazes 
de fornecer informações quanto ao comportamento térmico 
dos materiais de forma precisa e num tempo relativamente 
curto dados similares foram mostrados por Wesolowski & 
Erecinska (1998) e Viana et al. (2008).
A análise térmica possibilita uma ampla faixa de 
aplicação para medidas de propriedades físicas, como: 
estudo de reações químicas, avaliação da estabilidade 
térmica, determinação da composição de materiais e 
desenvolvimento de metodologia analítica (Faria et al., 
2002).
Essas análises têm sido utilizadas na área 
farmacêutica como ferramenta útil para avaliar rapidamente 
uma possível interação entre os componentes ativos e 
os excipientes em estudos de compatibilidade na pré-
formulação, além de avaliar a existência de polimorfismo, 
compostos de inclusão e dispersões sólidas, determinação 
de pureza química, estudos de reações no estado sólido, 
análise de formas farmacêuticas sólidas e controle de 
qualidade conforme descrito pelo nosso grupo (Alencar 
et al., 2006; Silva et al., 2009) e de outros pesquisadores 
(Tomassetti et al., 2005; Mamede et al., 2006).
Nossos dados mostram que a caracterização físico-
química do princípio ativo do medicamento é importante, 
pois dessa forma, estabelece-se a carta de identidade do 
produto, possibilitando sua padronização e avaliação de 
pureza, tornando-o adequado para a realização do estudo 
de pré-formulação (Alves et al., 2008).
Um dos principais fatores que devem ser avaliados 
no desenvolvimento de formulações é o estudo da 
estabilidade. Estes estudos são realizados rotineiramente 
pela indústria farmacêutica, porém, requerem longos 
períodos de armazenamento das amostras, sob condições 
controladas de temperatura e umidade (Rodante et al., 
2002). Embora não substituam os estudos convencionais, 
as técnicas termoanalíticas mostram-se extremamente 
úteis em estudos de estabilidade, possibilitando a escolha 
das formulações mais estáveis com extrema rapidez, fator 
desejável especialmente para a indústria farmacêutica 
(Bazzo & Silva, 2005).
Considerações Finais
A Comunidade Europeia e também os Estados 
Unidos contemplam formalmente a pesquisa dos produtos 
de degradação desde a década de 80. Avaliando a evolução 
do tema no Brasil, pode-se observar um traçado paralelo 
entre as três resoluções referentes à estabilidade da 
ANVISA. Diante das novas exigências com relação ao 
desenvolvimento e validação do método indicativo de 
estabilidade, as indústrias farmacêuticas e Centros de 
Pesquisa & Desenvolvimento necessitam realizar testes de 
estresse, com o objetivo de isolar, identificar e caracterizar 
os produtos de degradação obtidos através de condições 
adversas variáveis. Contudo, devido à peculiaridade de 
cada fármaco e medicamento, o delineamento do estudo 
torna-se uma das grandes dificuldades de sua realização, ao 
mesmo tempo em que se coloca como desafio necessário 
aos profissionais da área de desenvolvimento de produtos 
farmacêuticos. 
Nosso grupo vem, há alguns anos, desenvolvendo 
parcerias com laboratórios farmacêuticos para aplicação 
de metodologias para estudo de estabilidade e ativos de 
origem natural e sintética, produtos isolados, misturas 
de fármacos, bem como, produto acabado em diferentes 
formas farmacêuticas em doenças negligenciadas e de alto 
custo, em monoterapia e em dose-fixa-combinada.
ABSTRACT
Stability Models Assessing of Drugs and Drug Products 
for Pharmaceutical Industry
The stability testing of drugs and medicines, as 
described in ANVISA resolution RE 1 / 05, specifies 
the quantitation of degradation products, as well as 
the analytical method concerned. As a consequence, 
Technical Report 1/2008 was published, with the aim of 
clarifying the procedures to be followed in cases where 
the impurity or patterns of degradation products are 
not available. In light of the new requirements, the 
study design constitutes one of the hardest problems 
for their implementation, facing professionals with 
new challenges in the area of pharmaceutical product 
development.
Keywords: Degradation products. Drugs. Medicines. 
Stability. Stress Test.
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*e-mail: cfernandes@farmacia.ufmg.br
EVOLUÇÃO DA LEGISLAÇÃO E DAS TÉCNICAS ANALÍTICAS APLICADAS A ESTUDOS DE ESTABILIDADE 
DE INSUMOS E PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Julia Faccia, Luan F. Diniza, Naialy F. A. Reisa e Christian Fernandesa,*,
aDepartamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, 31270-901 Belo 
Horizonte – MG,Brasil
Recebido em 12/02/2020; aceito em 22/04/2020; publicado na web em 10/06/2020
EVOLUTION OF LEGISLATION AND ANALYTICAL TECHNIQUES APPLIED TO STABILITY STUDIES FOR ACTIVE 
INGREDIENTS AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS. Stability is an important parameter to evaluate the quality, safety and 
efficacy of drug substances and pharmaceutical products. The stability studies aim to determine the ability of a formulation to 
maintain its specifications, in order to establish shelf life and recommended storage conditions. Despite the extensive relevance, until 
the 1980’s the stability assessment methods complied with technical and scientific principles without the intervention of regulatory 
acts by health authorities. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human 
Use (ICH) establishment in the 1990’s boosted the regulation on this issue, not only in the attended countries, but worldwide. In the 
Brazilian context, the first regulatory norm for stability studies was published in 2002 and it implied the requirement of the submission 
of a stability report for the sanitary registration of medicines. The development of the Brazilian legislation resulted, among other 
factors, from the progress of the analytical methods that have become increasingly efficient, sensitive and selective, which allows 
the achievements of results with greater accuracy and speed; and the use of modern techniques of solid form characterization, which 
provide important information about the stability of active ingredients and pharmaceutical products.
Keywords: legislation; drug stability; analytical methods; pharmaceutical products; stability studies.
INTRODUÇÃO
A Farmacopeia Brasileira 6ª edição1 define medicamento como 
“produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, que 
contém um ou mais fármacos e outras substâncias, com finalidade 
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico”. Já a 
estabilidade de produtos farmacêuticos é definida pela Organização 
Mundial da Saúde (OMS) como a capacidade destes manterem as 
suas características químicas, físicas, microbiológicas e biofarma-
cêuticas especificadas durante todo o prazo de validade.2 Portanto, 
a avaliação da estabilidade constitui um importante parâmetro para 
assegurar a qualidade e, consequentemente, a segurança e eficácia 
dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e dos produtos farmacêu-
ticos. Neste sentido, os estudos de estabilidade consistem em um 
conjunto de testes sistematizados que visam não apenas determinar 
a capacidade de uma formulação manter as suas características, mas 
também estabelecer o prazo de validade, as condições adequadas 
de armazenamento e transporte do medicamento e prever a data de 
reteste dos IFAs.2,3 A data de reteste é uma data estabelecida pelo 
fabricante do IFA com base nos estudos de estabilidade e que, ao 
ser atingida, deve ser realizada a retestagem do IFA para assegurar 
que o mesmo se mantém adequado para utilização.3
Diversos fatores estão relacionados à estabilidade dos medica-
mentos, como aqueles relativos à formulação, os fatores intrínsecos e 
extrínsecos, o processo
de fabricação, bem como o material de emba-
lagem e o transporte. Os fatores intrínsecos consistem em interações 
entre fármacos, interação entre fármaco e excipientes ou solventes, 
tamanho das partículas, pH do meio, qualidade da embalagem e 
condições nas quais o fármaco pode sofrer oxidação, hidrólise ou 
fotólise.4 Por outro lado, os extrínsecos abrangem as condições de 
estocagem e transporte, nas quais o fármaco pode sofrer alterações 
devido à temperatura, luz, ar e umidade.4
Ainda que os excipientes sejam caracterizados como substâncias 
inertes, eles são capazes de interagir com outras substâncias, tanto 
no estado sólido como em solução.5 Além disto, a degradação em 
produtos farmacêuticos frequentemente ocorre em decorrência da 
reação dos princípios ativos com os excipientes utilizados na formu-
lação.5,6 Assim, muitas das reações de incompatibilidade reportadas 
envolvem hidrólise, oxidação ou interação específica dos princípios 
ativos com impurezas reativas presentes nos excipientes.5,6 Portanto, 
a presença de traços de impurezas nos excipientes pode afetar a qua-
lidade, segurança e eficácia dos medicamentos, devido à formação de 
produtos de degradação ativos ou tóxicos, ou à redução da potência 
do insumo ativo.6 Por conseguinte, os estudos de estabilidade são 
fundamentais para a garantia da saúde dos pacientes, uma vez que 
a perda de estabilidade dos medicamentos relaciona-se à perda do 
efeito terapêutico ou à formação de produtos de degradação tóxicos.7
A despeito de tamanha relevância, até a década de 1980 os méto-
dos de avaliação da estabilidade seguiam princípios científicos e téc-
nicos sem interferência de atos regulatórios de autoridades sanitárias. 
Diante disto, tornou-se evidente a necessidade da regulamentação dos 
parâmetros e métodos para a avaliação da estabilidade. Com a criação, 
na década de 1990, do comitê denominado The International Council 
for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals 
for Human Use (ICH), por meio da reunião das agências regulatórias 
do Japão, Estados Unidos e União Europeia, buscou-se regulamentar 
e harmonizar os atos normativos relacionados à produção e controle 
de qualidade de medicamentos, incluindo os estudos de estabilidade.8 
De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(ANVISA), os estudos de estabilidade são classificados em acelerado, 
longa duração, acompanhamento, degradação forçada e, mais recen-
temente, estabilidade pós-reconstituição ou diluição e estabilidade em 
uso.9 O estudo acelerado requer a utilização de condições forçadas 
de armazenamento, de modo a acelerar a degradação do produto far-
macêutico para avaliar o impacto de exposições rápidas a condições 
fora do estabelecido, o que pode acontecer durante o transporte, por 
EVOLUÇÃO DA LEGISLAÇÃO E DAS TÉCNICAS ANALÍTICAS APLICADAS A ESTUDOS DE ESTABILIDADE 
DE INSUMOS E PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Julia Faccia, Luan F. Diniza, Naialy F. A. Reisa e Christian Fernandesa,*,
aDepartamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, 31270-901 Belo 
Horizonte – MG,Brasil
Re
vi
sã
o
https://orcid.org/0000-0002-3905-3674
Facci et al.960 Quim. Nova
exemplo.10,11 O estudo de longa duração é utilizado para determinar 
o prazo de validade e as condições de armazenamento adequadas.9,10 
O estudo de acompanhamento, por sua vez, é realizado após a comer-
cialização do produto, cujo objetivo é verificar se as características 
previstas nos estudos de estabilidade de longa duração são manti-
das.9-11 O estudo de degradação forçada visa promover degradação 
suficiente que permita a avaliação dos produtos de degradação; para 
tanto, as condições utilizadas devem ser mais drásticas do que aque-
las empregadas no estudo acelerado.10 Já o estudo de estabilidade 
pós-reconstituição ou diluição destina-se a comprovar o período 
no qual o medicamento mantém estabilidade após a reconstituição, 
enquanto o estudo de estabilidade em uso é projetado para medica-
mentos acondicionados em embalagens multidose, cuja finalidade é 
comprovar que a estabilidade do produto é mantida após a abertura 
e subsequentes reaberturas da embalagem primária.9
A evolução das exigências normativas acerca da estabilidade 
de insumos e produtos farmacêuticos adveio, dentre outros fatores, 
do progresso dos métodos analíticos que vêm se tornando cada vez 
mais eficientes, seletivos e com elevada detectabilidade, permitindo a 
obtenção de resultados com maior exatidão e rapidez; e do emprego 
das técnicas de caracterização no estado sólido, que fornecem valiosas 
informações sobre a estabilidade dos fármacos e dos excipientes em 
formulações farmacêuticas. Diante disto, o objetivo deste trabalho 
é apresentar e discutir a evolução dos aspectos legais aplicados à 
avaliação da estabilidade de IFAs e medicamentos no Brasil e no 
mundo, bem como traçar um panorama da evolução dos métodos 
analíticos e das técnicas de caracterização empregadas nessa área.
MÉTODOS
A pesquisa acerca das legislações foi realizada nos sites da 
ANVISA, ICH e da Organização Mundial da Saúde (World Health 
Organization - WHO). Os principais guias relacionados à estabilidade 
de medicamentos e impurezas, presentes nos sites dessas agências, 
foram utilizados nessa revisão. A revisão da literatura, para busca de 
artigos que tratavam de métodos analíticos e de caracterização aplica-
dos aos estudos de estabilidade, foi realizada em bases de dados que 
fazem parte do portal Periódicos Capes (Web of Science, SciELO, 
PubMed e SciFinder) utilizando as palavras-chave (em português e 
em inglês): estudos de estabilidade, insumos farmacêuticos, medica-
mentos, legislação, espectrofotometria, espectrofotometria derivativa, 
cromatografia em camada delgada, cromatografia em camada delgada 
de alta eficiência, cromatografia líquida de alta eficiência, croma-
tografia líquida de ultra eficiência, cromatografia gasosa, detector 
ultravioleta, detector de fluorescência, detector por espalhamento 
de luz evaporativo, detector de aerossol carregado, espectrômetro de 
massas, difração de raios X, termogravimetria, calorimetria explora-
tória diferencial, termomicroscopia ótica, espectroscopia vibracional 
na região do infravermelho, espectroscopia Raman e ressonância 
magnética nuclear. Nesse momento, não foi objetivo dos autores 
fazer uma busca exaustiva de todos os artigos que tratassem dessas 
técnicas, quando aplicadas aos estudos de estabilidade, mas buscar 
exemplos de técnicas usadas em diferentes períodos, para evidenciar 
a evolução dessas técnicas como ferramentas para o desenvolvimento 
de estudos de estabilidade.
HISTÓRICO DA LEGISLAÇÃO
Os primeiros guias de estabilidade foram publicados na década 
de 1980, sendo o Japão, Reino Unido, Estados Unidos e a União 
Europeia os pioneiros. Entretanto, os principais guias acerca deste 
tema no mundo, os quais são referências para agências regulatórias 
de diversos países, incluindo o Brasil, são aqueles elaborados pela 
WHO e pelo ICH, motivo pelo qual serão abordados neste trabalho. 
No Brasil, a trajetória da legislação sobre estabilidade de insumos e 
produtos farmacêuticos foi iniciada em 2002, com a publicação de 
um guia elementar.12 Todavia, nos anos seguintes, novos documentos 
foram publicados, de modo a tornar a legislação brasileira mais abran-
gente e similar à internacional. Atualmente, um maior alinhamento da 
legislação brasileira à legislação internacional será viabilizado devido 
à conquista da ANVISA de uma vaga no comitê gestor do ICH. A 
decisão foi tomada pela assembleia do ICH em reunião realizada no 
dia 19 de novembro de 2019.13
Legislação internacional
Logo após a sua criação em 1990, o ICH publicou a primeira ver-
são do documento intitulado “Stability testing of new drug substances 
and products”.14 Este guia passou por revisões e a que está em vigor 
foi publicada em 2003. O objetivo deste guia é definir os dados dos 
estudos de estabilidade que são requeridos
para que novos IFAs e 
medicamentos sejam registrados na União Europeia, Japão e Estados 
Unidos. A importância dos testes de estabilidade consiste em fornecer 
informações sobre como a qualidade de um IFA ou medicamento se 
mantém diante da influência de fatores ambientais como tempera-
tura, luz e umidade, além de fornecer informações sobre o prazo de 
validade, as recomendações das condições de armazenamento e o 
estabelecimento do período de reteste para os IFAs.14
O mundo é dividido em quatro (I-IV) zonas climáticas, isto é, 
zonas geograficamente delimitadas segundo critérios de umidade e 
temperatura.15 As condições definidas para os testes deste guia são 
baseadas nas condições climáticas da União Europeia, Japão e Estados 
Unidos, os quais abrangem zonas climáticas I e II.14,15 Com isso, as 
informações sobre estabilidade geradas em cada um desses países, 
se consistentes com este guia, são mutualmente aceitas entre eles. 14
O documento aborda os IFAs e os medicamentos separadamente, 
entretanto, ambos requerem os mesmos tipos de estudos de estabilida-
de, o acelerado, de longa duração e intermediário, quando apropria-
do.14 O estudo intermediário consiste na utilização de condições mais 
brandas do que aquelas utilizadas no estudo acelerado, com duração 
inferior àquela do estudo de longa duração.14 Além disso, este guia 
aborda também o estudo de estresse ou estudo de degradação forçada 
(termo adotado pela legislação brasileira). Este estudo é conduzido 
sob condições severas, a fim de avaliar a estabilidade intrínseca do 
IFA e os efeitos causados no medicamento.14 
Ademais, este guia prevê a possibilidade da condução de estu-
dos de estabilidade reduzidos, válidos apenas para medicamentos,14 
além de abordar o teste de fotoestabilidade, o qual deve ser incluído 
no estudo de degradação forçada tanto para os IFAs quanto para 
os medicamentos. Diante da necessidade de maiores informações 
acerca destes temas, o ICH publicou guias sobre cada um deles nos 
anos 199516 e 2000.17
O teste de fotoestabilidade foi melhor descrito no guia 
“Photostability testing of new drug substances and products”,16 em 
1995, cuja versão em vigor é de 1996. A fotoestabilidade de novos 
IFAs e medicamentos deve ser avaliada para demonstrar que a expo-
sição à luz não provoca alterações significativas nestes materiais.16 
O estudo deve ser conduzido em um sistema actinométrico validado 
e as fontes de luz a serem utilizadas devem atender às exigências de 
distribuição espectral, sendo sugeridas a lâmpada D65 ou uma lâm-
pada fluorescente branca e outra que emita radiação no ultravioleta 
próximo.16 Deve ser realizado um controle de temperatura ou utilizada 
uma amostra controle, envolvida em folha de alumínio, de modo a 
protegê-la da incidência da luz, para assegurar que qualquer alteração 
observada não seja induzida pela temperatura.16 Os resultados obtidos 
deverão ser analisados para determinar se as alterações observadas 
https://buscador-periodicos-capes-gov-br.ez27.periodicos.capes.gov.br/V/QRY6JHUDK5DE4L2ATCEU5XQ6772NACR596XK1X9SNKUEEYYN69-01076?func=native-link&resource=CAP04243
https://buscador-periodicos-capes-gov-br.ez27.periodicos.capes.gov.br/V/QRY6JHUDK5DE4L2ATCEU5XQ6772NACR596XK1X9SNKUEEYYN69-03649?func=native-link&resource=CAP02795
https://buscador-periodicos-capes-gov-br.ez27.periodicos.capes.gov.br/V/QRY6JHUDK5DE4L2ATCEU5XQ6772NACR596XK1X9SNKUEEYYN69-05291?func=native-link&resource=CAP02808
Evolução da legislação e das técnicas analíticas 961Vol. 43, No. 7
no produto são aceitáveis e para o desenvolvimento de embalagens 
que o protejam da incidência da luz, quando necessário.16
Por outro lado, os estudos de estabildade reduzidos foram con-
templados no guia publicado no ano 2000, intitulado “Bracketing and 
matrixing”,17 termos referidos na legislação brasileira como agrupa-
mento e matrização,11 respectivamente. Este tipo de estudo possibilita 
uma redução na quantidade total de testes a serem realizados devido à 
combinação de determinados fatores ou por testar apenas os extremos 
dos fatores.17 Consistem em um alternativa para quando há múltiplas 
variáveis envolvidas, como por exemplo, diferentes dosagens ou 
tamanhos dos recipientes de um mesmo produto.17 Entretanto, a sua 
utilização deve ser justificada, para tanto deve ser capaz de prever o 
período de reteste e o prazo de validade.17 O agrupamento consiste 
na realização dos testes na mesma frequência utilizada no estudo de 
estabilidade completo, utilizando apenas as amostras dos extremos 
de determinados fatores como a dosagem, por exemplo.17 Entretanto, 
sua aplicação, neste caso, se restringe à situação em que existam 
múltiplas dosagens e as formulações mantenham-se idênticas ou 
muito semelhantes.17 Este modelo assume que todos os níveis inter-
mediários são representados pelos extremos testados.17 A matrização 
consiste na divisão das amostras em subgrupos para todos os fatores 
de combinação e na testagem em uma determinada frequência, sen-
do que nos intervalos subsequentes outro subgrupo da amostragem 
deverá ser testado.17 Este modelo assume que a estabilidade de cada 
subgrupo de amostras testado representa a estabilidade de todas as 
amostras em um determinado intervalo de tempo.17 A sua aplicação se 
estende a produtos que possuam dosagens diferentes com formulações 
idênticas ou similares.17
Além dos documentos abordados, foram publicados pelo ICH 
guias para a determinação de impurezas, tais como solventes resi-
duais18 e impurezas elementares,19 em IFAs20 e em medicamentos.21 
As impurezas farmacêuticas são substâncias químicas indesejadas, 
que podem ser formadas durante a síntese do fármaco e do processo 
de formulação, devido às possíveis interações entre os componentes 
da fórmula, ou durante o armazenamento. Também podem ser oriun-
das da embalagem que contém o medicamento.22 A presença destas 
substâncias, mesmo em quantidades reduzidas pode afetar a eficácia 
e a segurança dos produtos farmacêuticos. Os limites para impurezas 
são classificados em limite de notificação, no qual a impureza deverá 
ser reportada para a agência de vigilância sanitária; de identificação, 
no qual a impureza deve ser identificada por métodos apropriados; 
e de qualificação, em que deverá ser qualificada.20,21 A qualificação 
consiste no processo que estabelecerá a segurança biológica de um 
produto de degradação ou de um determinado perfil de impurezas 
especificado.22 No caso dos IFAs, o fabricante deve primeiramente 
elencar todas as impurezas, tanto reais quanto potenciais, que poderão 
surgir durante a síntese, purificação e armazenamento do IFA.22 Este 
resumo pode contribuir para a elucidação do perfil de degradação da 
substância e de possíveis produtos de degradação.22 
O fabricante deve elaborar um resumo contendo todos os pro-
dutos de degradação observados durante a produção e/ou estudos de 
estabilidade do novo medicamento e deve resumir, também, todos 
os estudos conduzidos com a finalidade de detectar os produtos de 
degradação.20,21 Além disso, deve apresentar evidências documentadas 
de que os métodos analíticos utilizados foram validados e se adequam 
para a detecção e quantificação das impurezas analisadas.20,21 O 
conhecimento das rotas de degradação e os estudos para o desen-
volvimento do produto devem ser utilizados para caracterizar o seu 
perfil de degradação.20,21
Paralelamente ao ICH, a WHO publicou em 1994 o documento 
“Guidelines on stability testing of pharmaceutical products con-
taining well-established drug substances in conventional dosage 
forms”,2 cujo objetivo é estabelecer os princípios gerais da garantia 
da estabilidade de medicamentos. Para tanto, define que produtos 
que contenham substâncias conhecidas e relativamente estáveis 
podem requerer um plano de estudo de estabilidade menos rigoroso 
do que as novas substâncias ativas e medicamentos.2 Desta forma, 
afirma que os estudos para medicamentos genéricos diferem daqueles 
destinados aos medicamentos que