Imunidade Inata - Resumo

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Componentes Celulares do Sistema Imune Inato:
Barreiras epiteliais: As superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre os microrganismos
presentes no meio externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem compostos químicos
antimicrobianos que impedem adicionalmente a entrada dos microrganismos.
- Física: As células epiteliais formam as zônulas de oclusão (tight junctions) umas com as outras, bloqueando
a passagem de microrganismos entre as células. Na pele, a camada externa de queratina, que se acumula à
medida que os queratinócitos na superfície morrem, serve para bloquear a penetração microbiana nas
camadas mais profundas da epiderme.
O muco, uma secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas mucinas, é produzido por células
epiteliais respiratórias, gastrintestinais e urogenitais, e impede fisicamente a invasão microbiana. A função
dessas barreiras é intensificada pela ação ciliar na árvore brônquica e pelo peristaltismo no intestino,
facilitando a eliminação de microrganismos.
- Peptídeos com propriedade antimicrobiana: As células epiteliais, bem como alguns leucócitos, produzem
peptídeos dotados de propriedades antimicrobianas. Duas famílias estruturalmente distintas de peptídeos
antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas.
- Defensinas: são produzidas por células epiteliais de superfícies mucosas e por leucócitos contendo
grânulos, incluindo neutrófilos, células natural killer e linfócitos T citotóxicos. As ações protetoras das
defensinas incluem ambos, toxicidade direta aos microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus
envelopados, e a ativação de células envolvidas na resposta inflamatória aos microrganismos. As
defensinas matam microrganismos por meio de vários mecanismos, muitos dos quais dependem de
sua habilidade de se inserir e desorganizar as funções das membranas microbianas.
- Catelicidinas: produzida por neutrófilos e células epiteliais de barreira na pele, trato gastrintestinal e
trato respiratório.As catelicidinas ativas conferem proteção contra infecções por múltiplos mecanismos,
incluindo toxicidade direta a uma ampla gama de microrganismos, e ativação de várias respostas em
leucócitos e outros tipos celulares que promovem a erradicação de microrganismos.
Células: macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, sistema complemento, células NK
Fagócitos: Macrófagos e neutrófilos
Os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função primária é ingerir e destruir
microrganismos e remover tecidos danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do
hospedeiro consistem em etapas sequenciais: recrutamento das células para os sítios de infecção,
reconhecimento e ativação por microrganismos, ingesta dos microrganismos através do processo de
fagocitose, e destruição dos microrganismos ingeridos. Adicionalmente, por meio do contato direto e secreção
de citocinas, os fagócitos se comunicam com outras células de maneira a promover ou regular as respostas
imunes.
Os neutrófilos e monócitos no sangue são produzidos na medula óssea, circulam no sangue e são
recrutados para os sítios inflamatórios.
Os neutrófilos usam rearranjos do citoesqueleto e montagem de enzimas para gerar respostas rápidas
e transientes, enquanto os macrófagos contam principalmente com a transcrição de novos genes.
Funções:
- Uma das principais funções dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir microrganismos por meio
do processo de fagocitose e, então, destruir os microrganismos ingeridos. Os mecanismos de fagocitose e
killing, incluem a formação de organelas citoplasmáticas ligadas à membrana que contêm os microrganismos;
a fusão dessas organelas com os lisossomos; a geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio no
lisossomo que são tóxicas para os microrganismos; e a digestão das proteínas microbianas por enzimas
proteolíticas.
- Além de ingerir microrganismos, os macrófagos ingerem células necróticas do hospedeiro, incluindo as
células que morrem nos tecidos em consequência dos efeitos de toxinas, traumatismo ou interrupção do
suprimento sanguíneo, e também os neutrófilos que morrem após se acumularem em sítios de infecção. Isto
é parte do processo de limpeza que se segue à infecção ou lesão tecidual estéril. Os macrófagos também
reconhecem e englobam células apoptóticas antes de estas poderem liberar seus conteúdos e induzir
respostas inflamatórias. Ao longo de todo o corpo e no decorrer da vida inteira de um indivíduo, as células
indesejadas morrem por apoptose como parte de muitos processos fisiológicos, como desenvolvimento,
crescimento e renovação de tecidos sadios, sendo que as células mortas são eliminadas pelos macrófagos.
- Os macrófagos são ativados por substâncias microbianas e secretam diferentes citocinas que atuam
sobre as células endoteliais do revestimento dos vasos sanguíneos, intensificando o recrutamento de mais
monócitos e outros leucócitos do sangue para os sítios de infecção, amplificando assim a resposta protetora
contra os microrganismos. Outras citocinas atuam sobre os leucócitos e estimulam sua migração para os
sítios teciduais de infecção ou dano.
- Os macrófagos atuam como células apresentadoras de antígeno (APCs) que exibem fragmentos de
antígenos proteicos e ativam linfócitos T. Esta função é importante na fase efetora das respostas imunes
mediadas pela célula T.
-Os macrófagos promovem o reparo de tecidos lesados estimulando o crescimento de novos vasos
sanguíneos (angiogênese) e a síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose). Essas funções são
mediadas pelas citocinas secretadas pelos macrófagos que atuam em várias células teciduais.
OBS: São produzidos na medula, e quando estão na circulação são chamados de monócitos, e passam a ser
chamados de macrófagos quando sai da circulação para o tecido.
Os neutrófilos constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e o principal tipo celular nas
reações inflamatórias agudas. Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de precursores que
também originam fagócitos mononucleares. Os neutrófilos podem migrar rapidamente para sítios de infecção
após a entrada de microrganismos. Após entrarem nos tecidos, os neutrófilos atuam apenas durante 1-2 dias
e, então, morrem.
A resposta do neutrófilo é mais rápida, e a expectativa de vida dessas células é curta.
Funções:
A principal função dos neutrófilos é fagocitar microrganismos, especialmente microrganismos opsonizados, e
produtos de células necróticas, bem como destruir esse material nos fagolisossomos. Em adição, os
neutrófilos produzem conteúdos de grânulos e substâncias antimicrobianas que matam microrganismos
extracelulares, mas também danificam tecidos sadios.
As DCs são células residentes nos tecidos e também circulantes que percebem a presença de
microrganismos e iniciam reações de defesa imune inata, além de capturarem as proteínas microbianas para
exibi-las às células T e assim iniciar as respostas imunes adaptativas. Essas funções das DCs as colocam em
uma posição singular no sistema imune, atuando como sentinelas de infecção que iniciam a rápida resposta
inata, mas também ligando as respostas inatas ao desenvolvimento das respostas imunes adaptativas.
Funções:
As DCs expressam TLRs e outros receptores que reconhecem moléculas microbianas, e respondem
aos microrganismos secretando citocinas que recrutam e ativam células inatas nos sítios de infecção. As DCs
também são extremamente eficientes na captura de antígenos proteicos de microrganismos, degradação
desses antígenos e exibição de partes desses antígenos para o reconhecimento pelas células T. A resposta
imune inata intensifica essa capacidade de apresentação de antígeno das DCs e isso é um dos principais
mecanismos pelos quais a imunidade inata promove respostas imunes adaptativas.
As principais funções destas células são conferir defesa inicial contra patógenos infecciosos;
reconhecer as células do hospedeiro estressadas e lesadas, e ajudar a eliminá-las; e influenciar anatureza da
resposta imune adaptativa subsequente. As células natural killer (NK) têm funções citotóxicas similares às dos
linfócitos TCD8 +. As células NK também secretam IFN-γ e às vezes são referidas como um tipo de ILC1
(Células linfóides inatas tipo 1).
Funções:
As funções efetoras das células NK são matar células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos a
destruírem microrganismos fagocitados. O mecanismo da citotoxicidade mediada pela célula NK é
essencialmente o mesmo da citotoxicidade mediada pelas CTLs CD8.
As células NK, assim como as CTLs (linfócitos T citotóxico), têm grânulos contendo proteínas que medeiam o
killing de células-alvo. Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas
nas adjacências das células-alvo. Uma das proteínas contidas nos grânulos da célula NK, chamada
perforina, facilita a entrada de outras proteínas contidas nos grânulos, as chamadas granzimas, no citosol
das células-alvo. As granzimas são enzimas proteolíticas que iniciam uma sequência de eventos de
sinalização que causam a morte das células-alvo por apoptose. Matando as células infectadas por vírus e
bactérias intracelulares, as células NK eliminam os reservatórios de infecção. No início do curso de uma
infecção viral, as células NK são expandidas e ativadas pelo reconhecimento de ligantes ativadores presentes
nas células infectadas, bem como pelas citocinas IL-12 e IL-15, e então matam as células infectadas antes de
as CTLs antígeno-específicas poderem se tornar totalmente ativas, o que em geral demora 5-7 dias. As
células NK também podem ser importantes mais adiante no curso da infecção viral, realizando o killing das
células infectadas que, reduzindo a expressão de moléculas do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC) de classe I, escaparam do imunoataque mediado pelas CTLs. Alguns tumores,
especialmente aqueles de origem hematopoiética, são alvos de células NK, talvez porque as células tumorais
não expressem os tipos nem os níveis normais de moléculas de MHC de classe I, inibindo, assim, a ativação
da célula NK
Receptores de Ativação e de Inibição das Células Natural Killer:
As células NK distinguem as células infectadas e estressadas das células sadias, e sua função é regulada
pelo equilíbrio entre os sinais gerados a partir dos receptores de ativação e dos receptores de inibição.
Esses receptores reconhecem moléculas presentes na superfície de outras células e geram sinais ativadores
ou inibidores que promovem ou inibem as respostas NK.
Quando uma célula NK interage com outra célula, o resultado é determinado pela integração de sinais
gerados a partir de uma gama de receptores de inibição e de ativação expressos pela célula NK e que
interagem com ligantes presentes na outra célula
- Os receptores de ativação estimulam proteínas quinases que fosforilam substratos de sinalização
downstream. Em geral, os receptores ativadores reconhecem ligantes em células infectadas e
lesadas. O engajamento dos receptores ativadores estimula a atividade de killing das células NK,
resultando na destruição das células estressadas ou infectadas.
- Os receptores de inibição estimulam fosfatases que contrapõem as quinases. Os receptores
inibidores reconhecem ligantes em células sadias normais. o engajamento dos receptores inibidores
“desliga” a atividade da célula NK e previne a destruição das células sadias. Reconhecem moléculas
do MHC classe I.
Reconhecimento de estruturas padrões:
O Sistema imune inato reconhece estruturas comuns e essenciais a diversas classes de microrganismos e
que não estão presentes nas células normais do organismo. Reconhece o número limitado de moléculas
microbianas, porém são moléculas geralmente essenciais para sobrevivência infectividade dos
microrganismos. Isso impede que escapem por mutação ou não expressão de alvos de reconhecimento.
As moléculas microbianas que estimulam a imunidade inata são chamadas de Padrões Moleculares
Associados a Patógenos (PAMP). O sistema imune inato também reconhece padrões moleculares
Associados a dano (DUMP), que são liberados por células danificadas ou necróticas do organismo. Sendo a
resposta neste caso ligada a eliminar essas células iniciar processos de reparo tecidual .
PAMPS: Padrões moleculares associados a patógenos
Estruturas moleculares produzidas por patógenos microbianos:
- Ácidos nucleicos: exclusivos ou mais abundantes em microrganismos do que nas células do
hospedeiro, como o RNA de fita dupla encontrado em vírus replicantes e as sequências CpG de DNA
não metiladas encontradas em bactérias.
- Proteínas: Pilina e flagelina das bactérias
- Lipídeos de parede celular: lipopolissacarídeo (LPS) em bactérias Gram-negativas, o ácido
lipoteicoico em bactérias Gram-positivas, e oligossacarídeos com resíduos de manose terminais
encontrados em glicoproteínas microbianas.
- Carboidratos: Manana e Glucanas (dos fungos).
DAMPS: Padrões Moleculares Associados a Danos
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células
danificadas ou que estão morrendo. Essas substâncias são chamadas padrões moleculares associados ao
dano. Os DAMPs podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas também
podem indicar lesão estéril causada por uma dentre inúmeras possibilidades, como toxinas químicas,
queimaduras, traumatismo ou perda do suprimento sanguíneo.
- Proteínas induzidas por estresse: HSP`s
- Cristais: urato monossódio
- Proteínas nucleares: HMGB1
PRR (Receptores de reconhecimento padrão):
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes locais nas
células, e moléculas solúveis presentes no sangue e nas secreções de mucosas, para reconhecer PAMPs e
DAMPs.
Moléculas de reconhecimento célula-associadas do sistema imune inato são expressas por fagócitos
(primariamente macrófagos e neutrófilos), células dendríticas (DCs, do inglês, dendritic cells), células
epiteliais que formam a interface da barreira entre o corpo e o ambiente externo, mastócitos e muitos outros
tipos de células que residem nos tecidos. Os receptores celulares de padrões moleculares associados ao
patógeno e ao dano também são denominados receptores de reconhecimento de padrão.
Esses receptores são expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos
celulares.Quando esses receptores de reconhecimento de padrão célula-associados se ligam aos PAMPs e
DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró
inflamatórias das células que os expressam.
Exemplos: Toll like, Receptor de N-formilmetionil, receptor de manose e receptor scavenger. (TLRs,
NLRs, RLRs e CDSs) O maior exemplo são os receptores do tipo Toll (Toll Like) - TLR
Receptores Toll Like (TLR):
Reconhecem produtos de uma ampla gama de microrganismos, bem como moléculas expressas ou
liberadas por células estressadas e em processo de morte. Existem nove TLRs funcionais diferentes em seres
humanos, denominados TLR1 a TLR9.
Os TLRs são glicoproteínas integrais de membrana do tipo I que contêm repetições ricas em leucina
flanqueadas por motivos ricos em cisteína característicos em suas regiões extracelulares, os quais estão
envolvidos na ligação ao ligante, bem como um domínio receptor Toll/IL-1 em suas caudas citoplasmáticas, o
qual é essencial à sinalização.
A base estrutural das especificidades do TLR reside nos múltiplos módulos extracelulares ricos em
leucina desses receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam
aos PAMPs.
Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares, sendo assim
capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. Se encontram na membrana de
macrófagos, células dendríticas, neutrófilos…
O que acontece com a célula com a ativação do receptor Toll?
A célula vai disparar uma cascata de proteínas que vai combinar com a ativação de uma molécula
NF-κB (NF kappa beta), que é um fatorde transcrição que normalmente está inativo no citoplasma. Quando
chega um sinal que ativa esse fator de transcrição, esse fator migra para o núcleo e ativa a transcrição de
determinados genes que até então estavam inativos. Agora ativos, esses genes vão comandar a produção de
citocinas e quimiocinas, que atraem outras células para o local de infecção.
Neutrófilos e macrófagos ativados matam microrganismos fagocitados por meio da ação microbicida
de moléculas junto aos fagolisossomos. Sinais de vários receptores, incluindo receptores de
reconhecimento de padrão (como os TLRs), receptores de opsonina (como os receptores de Fc e C3),
receptores de citocina (principalmente de IFN-γ) e CD40, atuam em cooperação para ativar fagócitos a
matarem os microrganismos ingeridos. A fusão de vacúolos fagocíticos (fagossomos) com lisossomos resulta
na formação de fagolisossomos, onde a maioria dos mecanismos microbicidas estão concentrados. Há três
classes de moléculas microbicidas que são comprovadamente as mais importantes:
- Espécies reativas de oxigênio. Neutrófilos ativados e, em menor extensão, macrófagos, convertem o
oxigênio molecular em ROS, que são agentes oxidantes altamente reativos contendo radicais livres que
destroem microrganismos (e outras células). O sistema gerador de radicais livres primário é o sistema da
oxidase do fagócito, uma enzima com múltiplas subunidades montada em fagócitos ativados, principalmente
na membrana dos fagolisossomos. A oxidase do fagócito é ativada por numerosos estímulos, incluindo IFN-γ
e sinais de TLRs. A função dessa enzima é reduzir o oxigênio molecular em ROS como os radicais
superóxido, com a forma reduzida da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) atuando como
cofator. O superóxido é enzimaticamente dismutado em peróxido de hidrogênio que é usado pela enzima
mieloperoxidase para converter íons haletos não reativos em ácidos hipoalosos que são tóxicos para as
bactérias. O processo de produção de ROS é chamado burst respiratório (explosão respiratória), porque
requer consumo de oxigênio (respiração celular). Uma doença chamada doença granulomatosa crônica é
causada por uma deficiência hereditária de um dos componentes da oxidase do fagócito; essa deficiência
compromete a capacidade dos fagócitos de matar certas espécies de bactérias.
- Óxido nítrico. Os macrófagos produzem espécies reativas de nitrogênio, principalmente óxido nítrico (NO),
por meio da ação de uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzível (iNOS). A iNOS é uma enzima
citosólica ausente em macrófagos em repouso, mas que pode ser induzida em resposta a produtos
microbianos que ativam TLRs, especialmente em combinação com IFN-γ. A iNOS catalisa a conversão de
arginina em citrulina e o gás óxido nítrico difusível é liberado. Dentro dos fagolisossomos, o óxido nítrico pode
se combinar ao peróxido de hidrogênio ou ao superóxido, gerados pela oxidase do fagócito, e produzir
radicais peroxinitrito altamente reativos que podem matar microrganismos. A função cooperativa e redundante
de ROS e do óxido nítrico é demonstrada pelo achado de que camundongos knockout desprovidos de iNOS e
da oxidase do fagócito são mais suscetíveis a infecções bacterianas do que animais knockout apenas para
fagócito oxidase ou para iNOS.
- Enzimas proteolíticas. Neutrófilos e macrófagos ativados produzem várias enzimas proteolíticas nos
fagolisossomos, as quais atuam destruindo os microrganismos. Uma das enzimas mais importantes em
neutrófilos é a elastase, uma serina protease de amplo espectro comprovadamente requerida para o killing de
muitos tipos de bactérias. Outra enzima importante é a catepsina G. Estudos com camundongos knockout
gênicos confirmaram o requerimento essencial destas enzimas no killing de bactérias por fagócitos
Células Apresentadoras de Antígeno (APC):
Diferentes tipos celulares atuam como células apresentadoras de antígeno para ativar células T naive ou
células T efetoras previamente diferenciadas.
- As Células dendríticas (DCs) são as APCs mais efetivas para ativação de células T naive e, portanto,
para iniciar as respostas de células T.
Obs: Células dendríticas jovens são especializadas em fagocitar, e depois que fagocitam o antígeno, ela
muda de perfil e passa também a expressar proteínas com função de apresentar antígenos.
- Macrófagos
- Linfócitos B
Obs: Macrófagos e linfócitos B atuam como APCs, todavia principalmente para células T auxiliares CD4 +
previamente ativadas, em vez de células T naive.
A Resposta Antiviral
A principal forma pela qual o sistema imune inato bloqueia as infecções virais é a indução da
expressão de interferons do tipo I, cuja ação mais importante é inibir a replicação viral. Vários
receptores de reconhecimento de padrão, incluindo alguns TLRs, NLRs, RLRs e CDSs, geram sinais que
estimulam a expressão dos genes de IFN-α e IFN-β em muitos tipos celulares diferentes. Esses interferons do
tipo I secretados pelas células atuam em outras células prevenindo a disseminação da infecção viral.
Os interferons do tipo I constituem uma ampla família de citocinas estruturalmente relacionadas que
medeiam a resposta imune inata inicial às infecções virais. O termo “interferon” deriva da habilidade destas
citocinas de interferir na infecção viral.
- Os interferons do tipo I, sinalizando via receptor de interferon do tipo I, ativam a transcrição de vários
genes que conferem às células uma resistência à infecção viral denominada estado antiviral
- Os interferons do tipo I causam o sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximizando assim a
oportunidade de encontrar com os antígenos microbianos.
- Os interferons do tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e CTLs CD8 + , além de
promoverem a diferenciação de células T naive na subpopulação Th1 de células T auxiliares. Esse
efeitos dos interferons do tipo I intensificam as imunidades inata e adaptativa contra infecções
intracelulares, incluindo vírus e algumas bactérias.
- Os interferons do tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe I e, desse
modo, aumentam a probabilidade de as células viralmente infectadas virem a ser reconhecidas e
mortas pelos CTLs CD8 + . Os CTLs CD8 + vírus-específicos reconhecem peptídeos derivados de
proteínas virais ligados a moléculas do MHC de classe I na superfície de células infectadas
Estimulação da Imunidade Adaptativa a partir da Imunidade Inata:
- Uma característica importante da imunidade inata é a capacidade de ativar a imunidade adquirida. A
resposta imune inata fornece sinais que atuam em conjunto com o antígeno para estimular a proliferação e
diferenciação de linfócitos T e B antígeno-específicos. A ativação de linfócitos requer dois sinais distintos,
o primeiro dos quais é o antígeno e o segundo, as moléculas produzidas durante as respostas imunes
inatas aos microrganismos ou células lesadas.
- O requerimento por um antígeno (também chamado sinal 1) garante que a resposta imune que se segue
seja específica. O requerimento por estímulos adicionais deflagrados por reações imunes inatas aos
microrganismos (sinal 2) garante que as respostas imunes adaptativas sejam induzidas quando houver uma
infecção perigosa e não quando os linfócitos reconhecerem antígenos inócuos, dentre os quais os
autoantígenos.
Além disso, As citocinas produzidas pelas células durante as respostas imunes inatas aos microrganismos
estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos nas respostas imunes adaptativas. A seguir, são
fornecidos exemplos de citocinas secretadas por células estimuladas por PAMPs e que atuam em células B,
células T CD4 + e células T CD8 + :
• IL-12 estimula a diferenciação de células T CD4 + naive na subpopulação Th1 de células efetoras.
• IL-1, IL-6 e IL-23 estimulam a diferenciação de células T CD4 + naive na subpopulação Th17 de células
efetoras.
• IL-25, IL-33 e TSLP estimulam a diferenciação de células T CD4 +naive na subpopulação Th2 de células
efetoras.
• IL-15 promove a sobrevivência das células T CD8 + de memória.
• IL-6 promovea produção de anticorpos por células B ativadas.
Referência:
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H. Imunologia básica: funções e distúrbios do sistema imunológico. 3.
ed. Rio de Janeiro (RJ): ELSEVIER, 2009. xii,314p. ISBN 9788535230949. Número de chamada: 616-085.371
A122i 3ed.