Farmacocinética II Absorção e Distribuição de Fármacos

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Farmacologia Geral
Farmacocinética II – Absorção e Distribuição de Fármacos
· Farmacocinética: é o percurso que a medicação realiza no organismo que está sendo medicado, e toda a ação que a droga administrada sofre ao ser absorvida, transformada ou biotransformada até o seu processo de eliminação corpórea. Caminho que ele percorre desde a administração até sua eliminação. 
- Absorção, distribuição, metabolização e excreção. 
- Cada droga possui seu padrão farmacocinético, que é importante para definir um tratamento terapêutico a partir das condições que a droga apresenta dentro do organismo. 
- Determinar esquemas posológicos (quantidade/dia). 
 Racionalizar o uso da droga:
- Melhorar a eficácia terapêutica.
- Diminuir o risco de efeitos adversos.
- Individualizar a terapia do paciente.
- Monitorizar drogas com margem de segurança estreita.
- A compreensão da farmacocinética pode fornecer as chances de segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa. 
- Importante escolher a dose adequada da droga que garanta a chegada e manutenção da [ ] no sítio de ação para promover efeito benéfico. 
- A intensidade dos efeitos dos medicamentos depende da [droga ] alcançada no seu sítio de ação.
- A concentração terapêutica situa-se entre a [ ] geradora de efeito mínimo e efeito máximo ( [] máxima tolerada) esse intervalo se chama janela terapêutica.
- Margem de segurança: indica a distância entre o nível terapêutico e o nível tóxico de uma droga. Após ultrapassar a margem de segurança começam a aparecer os efeitos adversos indesejados. 
· Absorção:
- É a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea.
- A velocidade e a eficácia de absorção são dependentes da via de administração. 
- Quanto mais rápida a absorção, menor o tempo (tmax) necessário para alcançar a concentração plasmática máxima (cmax).
- Todo medicamento administrado é um ácido fraco ou uma base fraca. E as diferenças de pH influenciam na solubilidade do fármaco. 
- Mecanismos de absorção dos fármacos:
1. Difusão passiva: A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo. Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.
2. Difusão facilitada: fármacos utilizam transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo transportador.
3. Transporte ativo: Esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração. 
4. Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose.
· Vias de administração:
 Vias enterais: 
- Tudo que passa pelo TGI. 
- Via oral, sublingual e retal. 
· Via oral:
- Na via oral o primeiro órgão que o medicamento vai atingir é o estomago. Depois atinge o intestino.
- Quando o medicamento é dissolvido ele é absorvido. 
- Antes de ser absorvido o fármaco passa pelo fígado e sofre metabolização – metabolização ou efeito de primeira passagem. 
- O sangue faz a distribuição do fármaco. 
- O mecanismo de absorção da maioria dos fármacos é o mesmo de outras barreiras epiteliais, ou seja, transferência passiva a uma velocidade que é determinada pela ionização e lipossolubilidade das moléculas do fármaco.
- Como esperado, bases fortes com pKa de 10 ou mais são pouco absorvidas, assim como os ácidos fortes com pKa inferior a 3, porque estão totalmente ionizados.
- Em alguns casos absorção intestinal depende de transportadores, e não de difusão simples.
- Fatores que afetam a absorção gastrointestinal:
Conteúdo intestinal (alimentado x jejum).
Motilidade gastrointestinal. 
Fluxo sanguíneo esplâncnico. 
Tamanho da partícula e formulação.
Fatores físico-químicos, incluindo algumas interações entre fármacos. 
- Para chegar à circulação sistêmica, por exemplo, desde a luz do intestino delgado, o fármaco precisa, além de atravessar barreiras locais como a mucosa intestinal, também vencer a sucessão de enzimas que podem inativá-lo na parede intestinal e no fígado, referida como metabolismo ou eliminação “pré-sistêmica” ou “de primeira passagem”. O termo biodisponibilidade é usado para indicar a fração (F) de uma dose oral que chega à circulação sistêmica na forma de fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica local.
· Via sublingual:
- A absorção diretamente da cavidade oral às vezes é útil (desde que o fármaco não tenha um sabor muito ruim) quando se deseja um efeito rápido, especialmente quando o fármaco é instável no pH gástrico ou rapidamente metabolizado pelo fígado.
- Os fármacos absorvidos na boca passam diretamente para a circulação sistêmica sem entrar no sistema porta, escapando, assim, do metabolismo de primeira passagem pelas enzimas da parede do intestino e do fígado.
- Via retal:
- A administração retal é usada para fármacos que devem produzir um efeito local (p. ex., anti-inflamatórios usados no tratamento da colite ulcerativa) ou efeitos sistêmicos. A absorção após a administração retal geralmente não é confiável, mas pode ser útil em pacientes em quadro emético ou incapazes de tomar medicamentos por via oral (p. ex., no pós-operatório). 
- Efeito ou metabolização de primeira passagem: ocorre principalmente na via oral e um pouco na retal - é a metabolização hepática do fármaco muito antes do mesmo chegar no sangue para efeito. 
- Isto ocorre por conta da passagem do fármaco tomado por via oral (e retal) pela circulação porta hepática. O fígado possui enzimas que em geral inativam ou reduzem o efeito do fármaco. Ou seja: Tudo que é tomado por via oral (deglutido), nunca chegará 100% no sangue. Porque vai passar pelo fígado. 
· Vias parenterais:
- Endovenoso (ev), intradérmico (id), subcutânea (sc), intramuscular (im). 
- Endovenoso é a única via que não passa pelo processo absorção. 
- O efeito a partir dessas vias é mais rápido pois não ocorre o processo de metabolização antes da absorção.
- A única via que antes de promover o efeito é metabolizada pelo fígado é a via oral. 
I – intravenoso.
II – intramuscular. 
III – via oral. 
- A absorção depende do transporte através de membranas.
- A maioria dos fármacos passam por difusão simples. 
- Fármacos lipossolúveis passam mais facilmente pela membrana.
- Ao chegar no sangue estão na forma livre, e assim conseguem chegar aos tecidos. Após promover a ação, voltam para o plasma, são metabolizados e são excretados. 
- A maioria dos fármacos precisa ser metabolizado antes de ser excretado. 
- Alguns fármacos se ligam a albumina quando chegam no sangue, e assim não conseguem chegar aos tecidos. 
- A dosagem que chega no sangue é calculada pela indústria farmacêutica de acordo com o necessário para produzir o efeito, por isso deve respeitar a dose indicada. A concentração que atinge o plasma, é menor do que a concentração que é administrada (devido ação enzimática, passagem por membranas, efeito de 1° passagem). Geralmente o fármaco atinge, no máximo, 70% da quantidade administrada. 
- Para a excreção, os fármacos devem estar na forma lipossolúvel. 
· Fatores que influenciam na absorção de fármacos:
Ligados a via de administração, ligado ao fármaco, ligados ao indivíduo. 
 Ligados a via de administração:
- A área de superfície absortiva e a circulação no local da administração influenciam. 
Se existe um processo inflamatório, uma cirurgia, algum problema de circulação, a absorção do fármacopode ser comprometida em partes. 
 Ligados ao indivíduo:
- Alimento: podem formar complexos insolúveis com a substância ativa, o que diminuiria sua absorção. 
- Esvaziamento gástrico: o aumento da motilidade intestinal diminui o tempo disponível para absorção do fármaco. 
- Condições patológicas (úlceras, tumores).
 Ligados ao fármaco:
- Forma farmacêutica.
- Peso molecular (quanto maior a estrutura química, mais difícil a absorção). 
- Solubilidade.
- Grau de ionização. 
- Concentração do fármaco. 
· Solubilidade dos fármacos:
O coeficiente de partição óleo/água (Cp) descreve a razão entre a fração do fármaco dissolvida em óleo pela fração dissolvida em água.
- Quanto maior o Cp, maior será Cóleo, maior será a lipossolubilidade e maior será a absorção. - Quanto menor o Cp, menor será Cóleo, menor a lipossolubilidade e menor será a absorção.
· Grau de ionização:
- pKa = constante de dissociação – capacidade do fármaco de ionizar-se em meio aquoso. Para cada fármaco, um pKa definido.
- pH do meio e pKa do fármaco → define a absorção,
- Ácidos e bases fortes só podem ser administrado por via EV pois não conseguem ser absorvidos. 
- O grau de dissociação interfere na lipossolubilidade quanto maior a dissociação, maior será a quantidade de carga que ele apresenta e maior será a solubilidade em água (menor absorção e mais fácil excreção). 
- Fármacos com carga neutra, forma molecular, são absorvidos pois são lipossolúveis. 
- Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel (forma não ionizada) em maior quantidade em um pH ácido.
- Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel (forma não ionizada) em maior quantidade em um pH básico.
Regra 1: Fármacos ácidos fracos são mais absorvidos em meio ácido, pois neste ambiente, será favorecido a forma não ionizada (lipossolúvel, apolar). No entanto serão menos absorvidos e mais excretados em meio básico, pois será favorecido neste meio, a formação da forma ionizada (hidrofílica, polar).
Regra 2: Fármacos básicos (fracos) são mais absorvidos em meio básico, pois neste ambiente, será favorecido a forma não ionizada (lipossolúvel, apolar). No entanto serão menos absorvidos e mais excretados em meio ácido, pois será favorecido neste meio, a formação da forma ionizada (hidrofílica, polar).
- Intoxicação por fármaco ácido: administra algo básico para aumentar o nível de ionização e diminuir a absorção. 
- Intoxicação com fármaco básico: administra algo ácido para aumentar o nível de ionização e aumentar a absorção. 
· Distribuição:
- É a transferência reversível de um fármaco do sangue para os tecidos. 
- A distribuição é realizada pela corrente sanguínea. 
- O fármaco pode ser distribuído “livre” ou “complexado” a proteínas plasmáticas.
- Fármacos ligados a proteínas não conseguem atravessar as membranas, apenas fármacos livres atravessam membrana e tem a ação farmacológica. 
- Para passar do compartimento extracelular para os compartimentos transcelulares, o fármaco precisa atravessar uma barreira celular, e a barreira hematoencefálica é um exemplo particularmente importante.
 Fatores que influenciam na distribuição:
1. Perfusão Sanguínea.
2. Ligação às proteínas plasmáticas.
3. Ligação dentro dos compartimentos (reservatórios).
4. Solubilidade.
5. Permeabilidade através das barreiras biológicas.
6. pH do meio e pKa do fármaco.
· Perfusão sanguínea:
- Volume ou fluxo sanguíneo que determinado tecido ou órgão recebe do coração.
- Maior perfusão sanguínea = maior distribuição.
· Ligação do fármaco as proteínas:
- Somente a fração livre do fármaco consegue ultrapassar a barreira endotelial do vaso sanguíneo para ser distribuída para aos tecidos.
- Fármaco livre tem ação farmacológica. 
- Alta afinidade do fármaco com as proteínas:
- Baixa afinidade do fármaco com as proteínas:
- A quantidade de fármacos que se ligam as proteínas são dependentes de três fatores:
Concentração do fármaco.
Afinidade do fármaco pelos locais de ligação.
Concentração das proteínas.
- Fármacos que tem afinidades diferentes pelo mesmo sítio de ligação competem por este local e um desloca o outro.
- Fármacos ácidos se ligam a albumina.
- Fármacos básicos se ligam a alfa1-glicoproteína ácida. 
- Alguns fármacos se ligam fortemente (≈ 90%) a proteínas plasmáticas. Ex.: Anticoagulantes orais, fenitoína, estrógeno, glicocorticoides, diazepam, AINES.
- A competição entre dois fármacos à ligação às proteínas plasmáticas resulta em um aumento da fração livre de um ou ambos os fármacos resultado: intensificação da resposta farmacológica e/ou tóxica.
· Reservatório de drogas:
- São locais onde a droga se encontra em maior concentração do que no plasma.
· Reservatórios teciduais:
 Deposição seletiva:
- Arsênico se deposita em células queratinosas.
- Tetraciclina se deposita em ossos.
- Inseticidas clorados depositam-se me tecidos gordurosos.
· Solubilidade:
- Fármacos lipossolúveis atravessam FACILMENTE a membrana endotelial e quanto MAIOR a taxa de perfusão do tecido MAIOR será a velocidade de distribuição. 
- Fármacos polares e de alto peso molecular DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial e a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão.