Aula 3 - Farmacocinética, absorção e distribuição de fármacos

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15.08 - FARMACO I - PROF. GRASI
Farmacocinética, absorção e distribuição de fármacos
Objetivos da aula
→processos envolvidos na absorção, distribuição e consequente biodisponibilidade de
fármacos
→correlacionar as vias de administração de fármacos com a absorção e distribuição dos
fármacos, de acordo com a via adotada
FARMACOCINÉTICA x FARMACODINÂMICA
Farmacodinâmica
→ação do fármaco no organismo
Farmacocinética
→ação do organismo sobre o fármaco
→percurso que a medicação realiza no organismo que está sendo medicado e também toda
a ação que a droga administrada sofre ao ser absorvida, transformada ou biotransformada
até o seu processo de eliminação corpórea.
→cada droga tem seu padrão farmacocinético, importante para definir o tratamento
terapêutico dentro dos padrões e condições (padrão de metabolização, excreção) que a
droga apresenta dentro do organismo
→dividida em 4 fases:
- absorção
- distribuição pela corrente sanguínea
- metabolização
- excreção
Padrão farmacocinético
→permite determinar o esquema posológico - dose, dosagem, forma de uso, tempo,
apresentação farmacêutica, via, princípio ativo
→permite racionalizar o uso da droga - melhorar a eficácia terapêutica, diminuir os riscos de
efeitos adversos, individualizar a terapia do paciente, monitorar drogas com margem de
segurança estreita (com janela terapêutica pequena)
→permite fornecer chances de segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa
→Ex.: [droga] (concentração de uma droga x) = 50 mg de 12 em 12 horas → chega no sítio
de ação, e promove o efeito terapêutico
→se administrar essa droga de 50 mg de 4 em 4 horas, o efeito pode ser de toxicidade, pois
ultrapassa a janela terapêutica a nível plasmático
→é importante escolher uma dose adequada da droga; além do tempo adequado - para
atingir o efeito terapêutico
Ação sistêmica
→droga chega ao seu local de ação pela circulação sistêmica
→sangue →sítio de ação
Ação local
→droga não precisa da circulação sistêmica para chegar ao seu local de ação
DROGA →SÍTIO DE AÇÃO → EFEITO
→intervalo terapêutico
→50 mg é o mínimo de concentração para iniciar o efeito terapêutico
→se administrar apenas 25 mg, não vai iniciar o efeito terapêutico
Margem de segurança
→o segundo medicamento tem uma margem de segurança maior
→primeiro medicamento tem uma margem de segurança estreita: deve-se monitorar o
paciente
Absorção
→transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea
→ocorre em toda as vias de administração, menos na via endovenosa, pois é administrada
diretamente na corrente sanguínea
→velocidade e eficácia de absorção são dependentes da via de administração
→quanto mais rápida a absorção, menor o tempo necessário para alcançar a concentração
plasmática máxima
Vias de administração
Parenteral
→absorção: trajeto que o medicamento faz do local de aplicação até a corrente sanguínea
→por exemplo: retal e sublingual proporcionam uma resposta rápida devido à alta
vascularização
→endovenoso: única via que não ocorre absorção; as outras precisam, necessariamente,
atravessar todas as camadas de células para chegar na corrente sanguínea
Enteral
→oral é a via de administração que leva mais tempo para ocorrer o efeito
→todo fármaco, ou é um ácido fraco ou base fraca; entra em reação com os fluidos
corpóreos, que influencia na absorção do fármaco
Para medicamentos sólidos - comprimidos
→se o fármaco administrado via oral for um sólido, precisa ser desintegrado e dissolvido -
pH do meio influencia sobre esse medicamento - cai no sistema porta-hepático, passa pelo
fígado, sofre reações químicas pela enzima hepática e depois cai na circulação sanguínea.
Por isso, a via oral é mais demorada para gerar o efeito.
Para medicamentos líquidos
→se for uma solução, o efeito é mais ráṕido; pois não precisa passar pelo processo de
desintegração e dissolução. Mas, todo fármaco administrado via oral passa pelo sistema
porta-hepático, é metabolizado para depois cair na corrente sanguínea.
Fases da farmacocinética
Em qualquer uma das vias:
Após ser administrado, o primeiro processo farmacocinético que o fármaco passa é a
absorção, e posteriormente, é distribuído, e assim sofre metabolização e excreção.
Administração →absorção →distribuição →metabolização →excreção
→a partir de quando é distribuído, o fármaco vai para o sítio de ação, para provocar o efeito
terapêutico; depois, volta para a corrente sanguínea para sofrer a metabolização (deixar o
fármaco hidrossolúvel, para favorecer o processo de excreção - na urina e nas fezes);
→ou seja, um mesmo fármaco pode ser metabolizado várias vezes (tem medicamentos que
apresentam um tempo de ação prolongado, pois alguns metabólitos podem permanecer
ativos);
→em qualquer uma das vias, o fármaco é absorvido; e cai na corrente sanguínea (que faz a
distribuição.
Na via oral:
→após ser administrado, o fármaco é absorvido ou pelo estômago ou pelo intestino; porém,
quando é absorvido, não cai diretamente na corrente sanguínea, passa primeiro pelo
sistema porta-hepático (fígado); lá, tem a família de enzimas do citocromo p450, que realiza
o processo de metabolização de primeira passagem. Posteriormente, é distribuído.
→qualquer medicamento administrado via oral sofre a metabolização de primeira passagem
(não se usa o termo segunda passagem);
→a via oral demora para promover a ação pois passa pela metabolização de primeira
passagem, enquanto que nas outras vias, o fármaco vai direto para a corrente sanguínea;
Na via endovenosa:
Administração →distribuição
→não passa pelo processo de absorção, cai na corrente sanguínea diretamente, assim
como no sítio de ação.
→é preferível que o fármaco seja lipossolúvel - para que ultrapasse as camadas de células
até chegar na corrente sanguínea. Se for hidrossolúvel, precisa ocorrer alterações
físico-químicas por meio das reações com fluidos corporais;
→por exemplo, os fármacos administrados via sublingual são lipossolúveis.
→alguns fármacos conseguem passar pela filtração glomerular e são excretados na forma
de droga inalterada.
→dependendo do paciente, se for um paciente obeso, o tempo de ação de anestésicos, por
exemplo, é muito maior pois o medicamento vai para o tecido adiposo.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO
→ligados a via de administração
→ligado ao fármaco
→ligados ao indivíduo
Ligados a via de administração
→área de superfície absortiva
→circulação no local da administração
Ligados ao indivíduo
→alimento: podem formar complexos insolúveis com a substância ativa, o que diminuiria
sua absorção
→esvaziamento gástrico: o aumento da motilidade intestinal diminui o tempo disponível
para absorção do fármaco
→condições patológicas
Ligados ao fármaco
→forma farmacêutica
→peso molecular
→solubilidade - parte orgânica (lipossolúvel) e parte iônica (hidrossolúvel)
→grau de ionização (quanto maior a quantidade de íons formado, mais difícil se torna a
absorção)
→concentração de fármaco - influencia diretamente no processo de absorção
SOLUBILIDADE
→é dada pelo coeficiente de partição - cp - relação entre a estrutura química do fármaco e
sua solubilidade; é dada pela fração do fármaco dissolvida em óleo pela fração dissolvida
em água.
→quanto maior o Cp: maior é a solubilidade em óleo, e menor em água = LIPOSSOLÚVEL
→quanto menor o Cp: menor é a solubilidade em óleo, e maior em água =
HIDROSSOLÚVEL
Exemplo:
Tiopental – coeficiente O/A: 580; Fenobarbital – coeficiente O/A: 3. Qual deles é mais
lipossolúvel?
→Tiopental é mais lipossolúvel, quando comparado com fenobarbital
Por isso, dependendo do medicamento, não pode trocar a via de administração, pois corre o
risco de não ser absorvido.
Dois outros fatores importantes para o processo de absorção são:
→pH do meio e pKa do fármaco
→grau de ionização do fármaco
Grau de ionização
→a absorção depende do grau de ionização (quantidade de íons que forma) e o pH do
meio, e pKa do fármaco (constante de dissociação; capacidade que o fármaco tem de
ionizar em meio aquoso).
→quanto maior o pKA: mais básico é o fármaco
→quanto menor o pKa: maisácido é o fármaco
Assim, todo fármaco é um ácido fraco ou é uma base fraca.
É importante saber que: pH do meio e pKa definem o tempo de absorção.
Equação de Handerson-Hasselbach
→descreve a relação entre o valor de pKa e pH para ácidos e bases fracas
→permite prever a porcentagem da forma ionizada de um fármaco em função do pH do
meio
→dissociação interfere na lipossolubilidade
Imaginando um fármaco de caráter básico…
→se é básico, tem uma constante pKa de 8,3 por exemplo.
pKa = 8,3
No estômago:
→ao ser administrado, por via oral, chega no estômago, onde tem um pH ácido de pH = 2
(ácido), devido ao HCl (hora está na fase molecular ou ionizada) HCL → H+ + Cl-
→íon H+ é o que promove a acidez
→como o fármaco é básico, pode ser representado por: BOH →B+ + OH-
→ao entrar em contato com a água, no estômago, o fármaco se ioniza, porém, também tem
muito H+, os quais vão reagir com os íons do fármaco, formando a água. Nessas condições,
sobra-se o íon B+. Assim, como o fármaco é uma base, ele se encontra
predominantemente na forma ionizada, e não na forma molecular. (10% permanece na
forma molecular).
→como ocorre a formação de água, é hidrossolúvel, mais difícil de ser absorvido, com alto
grau de ionização (90%) (há formação de íons). BOH (10%; não ionizada) →B+ + OH-
(90%, ionizado)
ALTO GRAU DE IONIZAÇÃO → BAIXA ABSORÇÃO
No intestino:
→pH = 8; encontram-se mais OH-
→fármaco: BOH → B+ + OH-
→ao ser administrado, B+ reage ao OH- presente no meio, formando BOH
→encontra-se com baixo grau de ionização: lipossolúvel, mais fácil de ser absorvido.
BAIXO GRAU DE IONIZAÇÃO →ALTA ABSORÇÃO
Exemplificando:
→fármaco ácido fraco
→fármaco base fraca
→pH pode ser ácido (no estômago pH = 2) ou pode ser básico (no intestino pH = 8)
Fármaco base fraca no estômago e no intestino
Administrando o fármaco base fraca: chega no estômago, onde o pH é ácido; a solubilidade
do fármaco é hidrossolúvel. O grau de ionização é alto; sobram íons. (não tem com
quem o B+ se ligar, ou seja, ele fica sobrando, por isso, o grau de ionização é alto). Nessas
condições, a absorção é baixa, favorece a excreção.
No intestino: base encontra um ambiente básico; formam-se moléculas, assim, 90% das
moléculas permanecem na forma molecular, e apenas 10% é ionizada. Nesse caso, a
solubilidade é lipossolúvel, com baixo grau de ionização e alta absorção.
Obs.: Fármacos de caráter ácido forte não conseguem ser absorvidos, pois o grau de
ionização é muito alto; precisam ser absorvidos diretamente na corrente sanguínea.
Fármaco ácido fraco no estômago e no intestino
Administrando o fármaco ácido fraco: chega no estômago, onde o pH é ácido; o fármaco
dissocia, formando H+ e A-. Encontra, no estômago, H+, que reage com o A- formando HA.
H+A- →H+ + A-
No estômago:
Assim, 90% desse fármaco se mantém na forma molecular HA, na sua forma lipossolúvel.
Com baixo grau de ionização (pois não tem íons, só os H+ do ambiente); fácil de ser
absorvido.
No intestino: permanece na forma ionizada, pois o OH- do meio reage com o H+ do
fármaco, sobrando o A-. Solubilidade hidrossolúvel, com alto grau de ionização e difícil
absorção.
pH do meio / fármaco ácido fraco base fraca
estômago (pH ácido) lipossolúvel; baixo grau de
ionização; alta absorção.
hidrossolúvel; alto grau de
ionização; baixa absorção.
intestino (pH básico) hidrossolúvel; alto grau de
ionização; baixa absorção.
lipossolúvel; baixo grau de
ionização; alta absorção.
DISTRIBUIÇÃO
→é a transferência reversível de um fármaco do sangue para os tecidos
→a distribuição é realizada pela corrente sanguínea
→o fármaco pode ser distribuído “livre” ou “complexado” a proteínas plasmáticas
→o fármaco só promove ação quando está na forma livre
→uma vez absorvido, o fármaco fica na forma livre
→se estiver ligado, não consegue chegar no sítio de ação; somente na sua forma livre
→ao chegar no sítio de ação, ele promove o efeito, e depois volta para ser metabolizado, e,
posteriormente, excretado.
Fatores que influenciam na distribuição dos fármacos no organismo
1. Perfusão sanguínea - tecido altamente vascularizado, distribui mais rápido; e tecidos que
tem baixa perfusão, chega mais devagar;
2. Ligação às proteínas plasmáticas
3. Ligação dentro dos compartimentos (reservatórios)
4. Solubilidade
5. Permeabilidade através de barreiras biológicas
6. pH do meio e pKa do fármaco
PERFUSÃO SANGUÍNEA
LIGAÇÃO DO FÁRMACO ÀS PROTEÍNAS
→parte do fármaco administrado fica na forma livre; outra parte tem afinidade com proteína
plasmática
→nem todos os fármacos têm afinidade com proteínas plasmáticas e componentes
biológicos.
→a porção livre consegue ultrapassar a barreira e exercer o efeito; a parte ligada, não.
→alta afinidade à proteína plasmática: permanece na corrente sanguínea; não é facilmente
distribuído aos tecidos; não é metabolizado de forma rápida. Tempo de ação é maior (só
promove ação na forma livre)
→baixa afinidade à proteína plasmática: é facilmente distribuído; é metabolizado de forma
rápida. Tempo que permanece no organismo é menor (ou tempo de ação é menor)
A quantidade de fármacos que se ligam às proteínas dependem de três fatores:
→concentração do fármaco
→afinidade do fármaco pelos locais de ligação
→concentração das proteínas
Quando dois fármacos apresentam afinidades à mesma proteína plasmática
Ex.: amarelo tem 90% de afinidade, enquanto que o verde tem 60%.
Assim, o amarelo ocupa o sítio de ligação à proteína, e o verde acaba tendo seu efeito
potencializado.
Alguns fármacos se ligam fortemente (aproximadamente 90%) à proteínas
plasmáticas
Ex.: Anticoagulantes orais, fenitoína, estrógeno, glicocorticóides, diazepam, AINES;
A competição entre dois fármacos à ligação às proteínas plasmáticas resulta em um
aumento da fração livre de um ou ambos os fármacos.
Resultado: Intensificação da resposta farmacológica e/ou tóxica.