Anticolinesterásicos e seus efeitos

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ANTICOLINESTERÁSICOS 
 
O QUE SÃO OS ANTICOLINESTERÁSICOS ? 
Os fármacos anticolinesterásicos são colinomiméticos de 
ação indireta, uma vez que atuam inibindo a AChE e, 
consequentemente, prevenindo a degradação da ACh, o que 
resulta no seu acúmulo na fenda sináptica. Esses fármacos 
podem inativar a AChE de forma reversível ou irreversível. 
AS COLINESTERASES 
Existem dois tipos distintos de colinesterases, a 
acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BuChE, às 
vezes chamada de pseudocolinesterase), que apresentam 
estruturas semelhantes, mas que diferem com relação à 
distribuição, à especificidade por substrato e às funções. 
A AChE está presente nas sinapses colinérgicas, no líquido cefalorraquidiano e na 
junção neuromuscular, é especifica para a ACh e age regulando a sua concentração nas 
terminações colinérgicas. Por outro lado a BuChE apresenta ampla distribuição, estando 
presente no fígado, pele, cérebro, musculatura lisa do TGI e plasma; não é seletiva para 
a ACh e possui ação fisiológica desconhecida. 
As colinesterases, em geral, são macromoléculas responsáveis por hidrolisar a ACh 
em colina e acetato. Elas estão ligadas à membrana plasmática da célula por meio do 
colágeno. Cada colágeno consegue ancorar até três enzimas, formando uma espécie de 
árvore de AChE. Cada enzima possui quatro subunidades polipeptídicas com um sítio ativo 
para a ACh, ou seja, cada AChE é capaz de hidrolisar quatro ACh ao mesmo tempo. 
 
 
 
 
Ao analisar apenas um desses sítios ativos, podemos perceber a presença de duas 
regiões: o sítio aniônico e o sítio enterásico. O sítio aniônico é reponsável pela ligação da 
ACh à AChE, enquanto que o sítio esterásico, que é composto por dois aminoácidos 
(histidina + serina), é responsável pela hidrólise da ACh propriamente dita. 
 
O GÁS SARIN 
 
 O gás sarin é um composto organofosforado, classificado como agente neurotóxico, 
que atua inibindo as colinesterases, AChE e BuChE. Na forma líquida é incolor e inodoro e 
altamente volátil. Esse gás se liga de forma bastante estável ao sítio enterásico da AChE, 
impedindo a sua ação e provocando acúmulo de ACh na fenda sináptica, o que desencadeia 
os sinais característicos da intoxicação. 
Os efeitos muscarínicos são edema pulmonar, bradicardia, miose, lacrimejamento e 
sudorese; enquanto que os efeitos nicotínicos envolvem as fasciculações musculares, 
fraqueza muscular, taquicardia e diarreia. Além disso, são encontrados efeitos sobre o SNC 
como ansiedade, tontura, ataxia, confusão e depressão. Como antídoto, tem-se a atropina e 
a pralidoxima. 
 
CLASSIFICAÇÃO, FARMACOCINÉTICA E MECANISMO DE AÇÃO 
REVERSÍVEIS 
AMINAS MONO E BIQUATERNÁRIAS: os fármacos anticolineterásicos 
reversíveis desse grupo possuem ação curta (alguns minutos), uma vez que 
ligam-se apenas ao sítio aniônico da AchE de forma rapidamente reversível. 
O exemplo principal desse grupo é o edrofônio, comumente utilizado para 
diagnóstico de miastenia gravis. 
CARBAMATOS – DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO: possuem ação 
intermediária (algumas horas), uma vez que se ligam tanto ao sítio aniônico 
quanto ao sítio enterásico e possuem certa resistência à hidrólise. Os 
principais exemplos são a neostigmina, a piridostigmina e a fisostigmina. Em 
geral, são pouco absorvidos pois sua carga permanente os torna relativamente 
insolúveis em lipídios e distribuem-se pouco para o SNC, com exceção da 
fisostigmina, que é bem absorvida em todos os sítios e é mais tóxica que os 
demais. 
IRREVERSÍVEIS 
ORGANOFOSFORADOS: esses compostos possuem ação longa (centenas de 
horas), pois ligam-se covalentemente ao sítio enterásico, fosforilam a 
colinesterase e tornam a hidrólise bastante lenta. A enzima é, portanto, 
inativada permanentemente e o restabelecimento da atividade da AChE 
requer a síntese de novas moléculas. 
 Depois da etapa inicial de ligação-hidrólise, o complexo enzimático 
fosforilado pode sofrer um processo chamado de envelhecimento, que 
fortalece ainda mais a ligação fósforo-enzima. Por exemplo, em casos de 
envenamento por organofosforados, se a pralidoxima for administrada antes 
da fase de envelhecimento, é possível quebrar a ligação fósforo-enzima e 
regenerar a colinesterase. 
 Os organofosforados, por serem lipossolúveis, são bem absorvidos pela 
pele, pulmão, TGI e distribuem-se amplamente por todo o corpo, inclusive SNC. 
Por isso, a toxicidade para o SNC é um componente importante do 
envenenamento com esses agentes. 
 
FARMACODINÂMICA: EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
 
EFEITOS SOBRE AS SINAPSES COLINÉRGICAS AUTONÔMICAS 
 
Refletem, principalmente, aumento da atividade da ACh nas sinapses pós-
ganglionares parassimpáticas, causando bradicardia, hipotensão, excesso de 
secreções, broncocontrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução da PIO. 
 
EFEITOS SOBRE A JUNÇÃO NEUROMUSCULAR 
 
Aumentam a força de contração do músculo, fasciculação muscular e aumento 
na tensão de tremor. 
 
EFEITOS SOBRE O SNC 
 
Causam excitação inicial, que pode causar convulsões, seguida de depressão, o 
que pode culminar em perda da consciência e insuficiência respiratória. Esses efeitos 
são antagonizados pela atropina. 
 
USOS TERAPÊUTICOS 
 
REVERSÃO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR 
Os fármacos anticolinesterásicos podem ser utilizados para reverter o 
bloqueio neuromuscular provocado por miorrelaxantes adespolarizantes tipo curare. 
O curare funciona como bloqueador neuromuscular ou relaxante muscular. Ele 
compete com a ACh por receptores nas células musculares (bloqueio 
competitivo). Fármacos anticolinesterásicos, como a fisostigmina e a 
neostigmina, podem reverter esses efeitos, uma vez que bloqueiam a AChE, 
aumentando o número de ACh livre, o que eleva a chance de ativar receptores 
musculares desocupados. 
 
MIASTENIA GRAVIS 
 
A miastenia gravis é uma doença autoimune, caracterizada pela diminuição de 
receptores nicotínicos pós-sinápticos, causando fraqueza e fatigabilidade dos 
músculos esqueléticos. Como os músculos não conseguem produzir uma contração 
prolongada, ocorre a característica queda das pálperbas e visão dupla, que pode 
evoluir progressivamente para insuficiência respiratória e morte. Essa fraqueza 
muscular muda ao longo do dia, existindo momentos de melhora e de piora. 
A inibição da AChE dá uma chance maior de as moléculas de ACh encontrarem 
um receptor vago. Assim, na miastenia gravis, a inibição da colinesterase melhora a 
transmissão. Nesse sentido, neostigmina, piridostigmina e ambenônio podem ser 
utilizados para o tratamento da doença. O edrofônio intravascular e a neostigmina 
intravascular são utilizados para o diagnóstico da doença. 
 
Duração de ação intermediária (3-6h e 4-8h), mas 
mais longa que a da neostigmina. 
 
GLAUCOMA DE ÂNGULO ABERTO 
 
 No olho, as fármacos anticolinesterásicos, como o ecotiofato e a fisostigmina, 
podem ser utilizados no tratamento do glaucoma de ângulo aberto, uma vez que 
provocam intensa miose e diminuem a PIO pela facilitação do efluxo do humor 
aquoso. Contudo, o ecotiofato, por exemplo, é raramente utilizado, devido ao perfil 
de efeitos adversos, incluindo o risco de causar catarata, mas pode ser utilizado em 
pacientes refratários ao tratamento de primeira escolha (betabloqueadores, 
análogos de prostaglandinas e inibidores da anidrase carbônica). 
 
ATONIA INTESTINAL E VESICAL 
 
 Fármacos anticolinesterásicos, como a fisostigmina, são utilizados para o 
tratamento do íleo paralítico pós-operatório e retenção urinária pós-parto, assim 
como o betanecol, um colinérgico de ação direta. 
 
 
 
 
INTOXICAÇÃO POR DROGAS ANTIMUSCARÍNICAS 
 
 Os anticolinesterásicos podem ser utilizados para tratar intoxicação por 
atropina, escopolamina, ADT e antihistamínicos, sendo a fisostigmina indicada para o 
uso em manifestações centrais. Contudo, a fisostigmina provoca efeitos adversos 
quando é usada em doses elevadas, como convulsões,bradicardia e queda da pressão 
arterial. 
 
ANTICOLINESTERÁSICOS NO SNC 
ALZHEIMER 
A Doença e Alzheimer (DA) é um tipo de demência, que se manifesta pela 
deterioração cognitiva e da memória, comprometimento progressivo das atividades de 
vida diária e uma variedade de sintomas neuropisquiátricos e de alterações 
comportamentais. Essa doença afeta principalmente os idosos e tem o hipocampo 
como principal área cerebral acometida. 
Essa doença pode ser dividida em quatro fases: inicial, moderada, grave e 
terminal. Na fase inicial, a pessoa começa a perceber os primeiros sintomas, como 
alterações de memória, personalidade e habilidades espaciais e visuais. Na fase 
moderada, o paciente fica incapaz de aprender e reter informações, apresenta insônia, 
agitação, dificuldade motora progressiva, dificuldade para comer, incontinência fecal 
e urinária. Na fase final, o paciente é incapaz de andar, falar e apresenta infecções 
intercorrentes ficando restrito ao leito (PENTRONILHO et al., 2011). 
No Alzheimer ocorre a deficiência de neurotransmissores, em que o principal 
é a ACh, que está envolvida nos processos motores, cognitivos e de memória. Assim, a 
DA gera a degradação de neurônios diminuindo a atuação da ACh. 
Essa doença não possui cura, mas seu curso pode ser modificado com o 
tratamento. Os anticolinesterásicos são utilizados nas fases iniciais e 
intermediárias do alzheimer, trazendo efeitos positivos na cognição e 
comportamento, mas não retarda e nem piora a cura. 
 
FISOSTIGMINA 
 
 Consiste em um colinomimético de ação indireta reversível e com 
ação rápida, que atua melhorando a memória de pacientes com Alzheimer. Por 
possuir tendência a produzir sintomas de excessiva atividade colinérgica em 
doses terapêuticas e pela meia-vida curta, teve seu uso restrito. Assim, para 
superar esse problema, uma formulação oral de liberação controlada e um 
adesivo para a pele foram desenvolvidos. 
 
 
 
TACRINA 
 
A tacrina foi o primeiro inibidor da AChE introduzido no tratamento 
do Alzheimer. Possui ação reversível e inespecífica e age melhorando o 
desempenho cognitivo. Devido aos efeitos adversos importantes, como elevada 
hepatotoxicidade, alterações no TGI e miopatia, muitos pacientes 
descontinuam o tratamento. Por isso, esse fármaco não é mais indicado. 
 
DONEPEZIL 
 
 É um inibidor reversível e seletivo da AChE, que possui grande 
especificidade pelos tecidos cerebrais, atuando pouco em tecidos periféricos. 
É relativamente bem tolerado, uma vez que não causa hepatotoxicidade, mas 
pode desencadear efeitos no TGI, insônia, depressão, discinesia, bradicardia 
e síncope, especialmente em doses de 10mg/dia. A dose de 5mg/dia é a que 
produz melhor balanço entre eficácia e tolerância. 
 
RIVASTIGMINA 
 
 A rivastigmina é um inibidor “pseudo-irreversível” tanto a AChE quanto 
a BuChE. Apresenta benefícios na cognição e capacidade de execução de 
trabalhos e possui como reações adversas náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, 
cefaleia, dor abdominal e tontura, mas apresenta poucos efeitos 
cardiovasculares. Houve alguma evidência de que os efeitos adversos possam 
ser menos comuns com doses mais freqüentes e menores de rivastigmina que 
poderia resultar em um melhor benefício para o perfil de efeitos colaterais. 
 
GALANTAMINA 
 
 É um inibidor seletivo, competitivo e reversível para a AChE com pequena 
atividade sobre a BuChE. Age modulando receptores colinérgicos nicotínicos e 
pode aumentar níveis centrais de glutamato e de serotonina. Resultados 
semelhantes são vistos em outros inibidores de colinesterases. 
 
MEMANTINA 
 
 A memantina, utilizada nas fases moderada e grave do Alzheimer, 
consiste em um antagonista dos receptores NMDA e age competindo com o 
glutamato. Assim, como em pessoas com Alzheimer o glutamato está em 
concentrações elevadas, ele se liga ao receptor permitindo a entrada excessiva 
de cálcio nas células cerebrais, provocando danos. A memantina, portanto, se 
liga aos receptores, bloqueando a ação do glutamato, o que impede a entrada 
de cálcio excessiva. Esse fármaco apresenta benefícios comportamentais 
menores que os anticolinesterásicos e são eficazes quando estes perdem o 
efeito. Não há sinergia com os anticolinesterásicos. 
 
REFERÊNCIAS 
 
• Farmacologia Ilustrada 
• Katzung 
• Rang & Dale 
• Slides do professor Gislei Frota 
• http://rmct.ime.eb.br/arquivos/RMCT_3_tri_2011/RMCT_067_E5A_11.pdf 
• https://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/84/i08-alzheimer.pdf 
• https://alzheimerportugal.org/pt/text-0-9-35-28-
memantina#:~:text=que%20a%20tomam.-
,A%20memantina%20trata%20os%20sintomas%20da%20Doen%C3%A7a%20de%2
0Alzheimer%20e,Doen%C3%A7a%20de%20Alzheimer%20moderadamente%20grav
e. 
 
Andressa Nogueira Cardoso – Meduece 2025.1