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PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 REPARO VISÃO GERAL DO REPATO TECIDUAL O reparo, muitas vezes chamado de cura, se refere à restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre por dois tipos de reações: 1. Regeneração: substituir células lesadas e retornar ao estado normal e ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) e por substituição de células-tronco teciduais. Típica de lesão em epitélios que se dividem rapidamente, como na pele e nos intestinos e em alguns órgãos, principalmente no fígado. 2. Formação de cicatriz: se os tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose). Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células perdidas, fornece estabilidade estrutural. Se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, ela é chamada de organização. REGENERAÇÃO CELULAR E TECIDUAL A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação celular, que é orientada por fatores de crescimento e criticamente dependente da integridade da matriz extracelular. CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR Várias células proliferam durante o reparo do tecido: células residentes do tecido lesado, células endoteliais e fibroblastos. A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas fatores de crescimento. Os fatores de crescimento estimulam as células a passar da fase G0 para a fase G1 e depois para as fases de síntese de DNA (S), G2 e mitose (M). A progressão dessas fases é regulada por ciclinas, que são controladas por cinases ciclina-dependentes. PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 Capacidades proliferativas dos tecidos A habilidade dos tecidos em se autorreparar é criticamente influenciada por sua capacidade proliferativa intrínseca. Com base nisso, são divididos em 3 grupos: Tecidos lábeis (dividem-se continuamente): são continuamente perdidas e substituídas pela maturação de células- tronco e por proliferação das células maduras. Ex.: células hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície Tecidos estáveis: as células desses tecidos em seu estado normal, possuem baixa atividade replicativa. Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. Ex.: constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas, células musculares lisas. Tecidos permanentes: as células desses tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal, ou seja, não se regeneram e resultam em cicatriz. Qualquer que seja a capacidade proliferativa que exista nesses tecidos, ela é insuficiente para regenerar o tecido lesado Ex.: a maioria dos neurônios e células musculares cardíacas. Células tronco São caracterizadas por duas propriedades importantes: o Replicação assimétrica: quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação o Autorrenovação: permite às células-tronco manter uma população funcional de precursores por longos períodos de tempo. Há duas espécies típicas de células-tronco: 1. Células-tronco embrionárias (células ES): são as células-tronco mais indiferenciadas, presentes na massa celular interna do blastocisto e que possuem extensa capacidade de renovação → 3 folhetos germinativos, neurônios, células cardíacas, hepáticas. 2. Células-tronco adultas (teciduais): são menos indiferenciadas do que as células ES e encontradas entre células diferenciadas Enquanto que a função normal das células ES é originar todas as células do corpo, as células-tronco adultas estão envolvidas na homeostasia do tecido. Além das células-tronco hematopoiéticas, a medula óssea contém uma população distinta de células-tronco, conhecidas como células-tronco mesenquimais. Essas células podem originar várias células mesenquimais, como condroblastos, osteoblastos e mioblastos, e geram grande interesse pelo seu potencial terapêutico. Produção de células-tronco pluripotentes (células iPS). Genes que conferem propriedades às células-tronco são introduzidos nas células diferenciadas do paciente, originando células-tronco que podem ser induzidas a se diferenciar em várias linhagens. PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 FATORES DE CRESCIMENTO A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares. Agem através de receptores específicos, promovem a entrada das células no ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular (promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e aumentam a síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose. Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no local da lesão ou são ativados no local como parte do processo inflamatório. Outros fatores são produzidos por células do parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão. Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de crescimento A sinalização pode ser autócrina, parácrina ou endócrina. Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase: a ligação do ligante à porção extracelular do receptor induz a dimerização e subsequente fosforilação das subunidades do receptor. Uma vez fosforilados, os receptores podem se ligar e ativar outras proteínas intracelulares. Receptores acoplados à proteína G: após a ligação com o ligante, os receptores se associam com as proteínas de ligação (proteínas G) ao trifosfato de guanosina (GTP). As proteínas G contêm o difosfato de guanosina, e a ligação dos receptores promove a troca de GDP por GTP, resultando em ativação das proteínas. Receptores sem atividade enzimática intrínseca: são usualmente moléculas monoméricas transmembrana com um domínio extracelular de ligação ao ligante; a interação do ligante induz uma alteração da estrutura intracelular, permitindo a associação com cinases proteicas chamadas Janus cinases (JAKs). A fosforilação das JAKs ativa fatores de transcrição citoplasmáticos chamados STATs (transdutores de sinais e ativadores de transcrição) que se lançam no núcleo e induz a transcrição de genes-alvo. PAPEL DA MATRIZ EXTRACELULAR NO REPARO TECIDUAL A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso. Ela regula também a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato para a adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para os fatores de crescimento. A MEC ocorre em duas formas bacias: 1. Matriz intersticial: está presente nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Seus principais constituintes são os colágenos fibrilares e não fibrilares, fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos. 2. Membrana basal: está presente em torno das células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas. Seus principais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina. PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 Componentes da matriz extracelulas 1. Proteínas fibrosas estruturais, como os colágenos e as elastinas, que conferem resistência à tensão e flexibilidade 2. Géis hidratados, como os proteoglicanos e o hialuronan, que permitem elasticidade e lubrificação 3. Glicoproteínas de adesão, que conectam os elementos da matriz uns aosoutros e às células Os receptores de adesão, também conhecidos como moléculas de adesão celular (CAMs), estão agrupados em quatro famílias — imunoglobulinas, caderinas, selectinas e integrinas. Funções da matriz extracelular Suporte mecânico para ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular Controle da proliferação celular Arcabouço para renovação tecidual Estabelecimento de microambientes teciduais PAPEL DA REGENERAÇÃO NO REPARO TECIDUAL A regeneração tecidual pode ocorrer em parênquimas de órgãos com populações celulares estáveis, mas, com exceção do fígado, normalmente é um processo limitado. Extensa regeneração ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta. Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização. FORMAÇÃO DA CICATRIZ Se a lesão do tecido é grave ou crônica e resulta em danos às células do parênquima e do tecido conjuntivo ou se células que não se dividem forem lesadas, o reparo não pode ser feito apenas por regeneração. Nessas condições, ocorre o reparo por substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz ou por combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz. A resistência dos colágenos fibrilares à tensão se origina das suas ligações cruzadas, resultantes das ligações covalentes catalisadas pela enzima lisil-oxidase. Esse processo é dependente da vitamina C; portanto, indivíduos com deficiência dessa vitamina possuem deformidades esqueléticas, facilidade de sangramentos por causa do enfraquecimento da membrana basal da parede vascular e deficiência na cicatrização de feridas. PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 ETAPAS NA FORMAÇÃO DE CICATRIZ Formação de novos vasos – angiogênese o Vasodilatação e aumento da permeabilidade VEGF estimula a migração e proliferação das células endoteliais, iniciando assim um processo de brotamento dos capilares durante a angiogênese, promove vasodilatação (NO) e formação do lúmen vascular. o Separação dos periquitos da superfície abluminal o Migração de células endoteliais o Proliferação de células endoteliais o Remodelação em tubos capilares o Recrutamento de células periendoteliais – periquitos o Supressão da proliferação, migração endoteliais e deposição da membrana basal Migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo – tecido de granulação O recrutamento e a ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido conjuntivo são orientados por muitos fatores de crescimento, incluindo PDGF, FGF-2 e TGF-b. As células inflamatórias constituem a principal fonte desses fatores. No decorrer da cura, os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintetizador, aumentando a deposição de MEC. Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC. Quando a cicatriz está formada, há uma regressão vascular progressiva que transforma o tecido de granulação – altamente vascularizado – em uma cicatriz – avascular. Maturação e reorganização do tecido conjuntivo PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 Fatores de crescimento envolvidos na deposição de MEC e na formação da cicatriz TGF-b é uma citocina anti-inflamatória que funciona para limitar e terminar as respostas inflamatórias - inibe proliferação dos linfócitos e da atividade de outros leucócitos. Estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, e inibe a degradação do colágeno. O TGF está envolvido não apenas na formação de cicatriz após lesão, mas também no desenvolvimento de fibrose no pulmão, fígado e rins que sucede a inflamação crônica. Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF): O PDGF é armazenado nas plaquetas e liberado ativação das plaquetas; é produzido também por células endoteliais, macrófagos ativados, células musculares lisas e muitas células tumorais. O PDGF promove a migração e a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas, podendo contribuir para a migração de macrófagos. Citocinas: IL-1 e IL-13 agem nos fibroblastos estimulando a síntese de colágeno, podendo também aumentar a proliferação e a migração dos fibroblastos O reparo se inicia 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do tecido de granulação. Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e por novos e delicados capilares de paredes finas (angiogênese) em MEC frouxa, frequentemente com células inflamatórias, principalmente macrófagos. O tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam colágeno, formando assim a cicatriz. PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 CLÍNICA Cura de feridas cutâneas Envolve a regeneração do epitélio e a formação de cicatriz de tecido conjuntivo. 1ª intenção: apenas ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um número limitado de células epiteliais e células do tecido conjuntivo. A regeneração epitelial é o principal mecanismo de reparo. O espaço de incisão/corte é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina que é invadido pelo tecido de granulação e coberto por um novo epitélio. Em 24 horas, os neutrófilos aparecem na borda da incisão e vão em direção ao coágulo. As células epiteliais de ambas as margens entram em atividade mitótica e se fundem na linha média. Tecido de granulação invade progressivamente, o espaço de incisão. Na segunda semana, já há continua proliferação de fibroblastos e acúmulo de colágeno. No fim do primeiro mês, cicatriz consiste em tecido conjuntivo celular. 2ª intenção: a reação inflamatória é mais intensa, com formação de abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e formação de uma grande cicatriz. Envolve a contração da ferida, muito associada a miofibroblastos, que são fibroblastos modificados exibindo características funcionais e ultraestruturais de células musculares lisas. PATOLOGIA MIV18 | Jamilly Felix 2017.1 dfdfs
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