Interação farmaco-receptor

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Nicolas Martins 2025.1 - Farmacologia I Aula 04
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
aaaaaaaFARMACODINÂMICAaaaaaaa
É o estudo da interação do fármaco
com alvos celulares (receptores). Os
efeitos terapêuticos dos fármacos
resultam de suas interações com
receptores
⇒ Só o fármaco livre possui efeito
farmacológico pois somente nessa
configuração é possível a ligação com
o receptor.
➤ Fármaco
Uma substância química que altera a
intensidade ou extensão de um
processo biológico
➤ Receptor
Qualquer macromolécula celular que
se liga aos fármacos e medeia suas
ações farmacológicas.
O conceito de receptor tem
consequências práticas importantes
para o desenvolvimento de fármacos e
para a tomada de decisões
terapêuticas na prática clínica. Essas
consequências formam a base para a
compreensão das ações e dos usos
clínicos de fármacos. Elas podem ser
resumidas em:
1 - Os receptores determinam as
relações quantitativas entre dose
ou concentração de fármacos e
efeitos farmacológicos. A afinidade
do receptor para se ligar a um fármaco
determina a sua concentração
necessária para forma um número
significativo de complexos
fármaco-receptores, e o número total
de receptores pode limitar o efeito
máximo que um fármaco produz
2 - Os receptores são responsáveis
pela seletividade de um fármaco. O
tamanho, o formato e a carga elétrica
molecular de um fármaco determinam
se - e com que afinidade - ele se
prenderá a um receptor em particular
dentro da vasta coleção de sítios de
ligação quimicamente diferentes
disponíveis em uma célula, tecido ou
disponíveis. Em conformidade,
mudanças na estrutura química de
um fármaco podem aumentar ou
diminuir drasticamente a afinidade de
um novo fármaco por classes
diferentes de receptores.
3 - Os receptores medeiam as ações
de agonistas e antagonistas
farmacológicos. Alguns fármacos e
muitos ligantes naturais, como
hormônios e neurotransmissores,
regulam a função de macromolécula
receptores como agonistas, isso
significa que ativam o receptor para
sinalizar como um resultado direto da
sua ligação.
➤ Estruturalmente Inespecí�cos =
Atuam de forma inespecífica, depende
apenas das propriedades físico-químicas
da molécula, ácidos e bases fracas.
Exemplo: antiácidos. Os antiácidos atuam
neutralizando a acidez do estômago por
serem fármacos básicos, ocorre a reação
química entre ácido e base. Nesse caso, o
efeito vai depender de características
como a carga do fármaco, a sua mudança
de osmolaridade plasmática. Então, não
há uma característica específica que
interfira nos seus efeitos, como um
receptor altamente específico para
reconhecer estruturalmente o fármaco.
➤ Estruturalmente Especí�cos =
Maioria dos fármacos. Consiste na
interação fármaco-receptor, o
reconhecimento de estruturas orgânicas
pelos aminoácidos dos receptores, ou
seja, depende de um receptor. Exemplo:
Nicotina consegue reconhecer receptores
nicotínicos. As respostas farmacológicas
vão depender da interação do fármaco
com o receptor, o receptor é específico.
Existem vários subtipos de receptores. Os
receptores são macromoléculas altamente
especializadas.
Uma substância pode interagir com
diferentes receptores e dependendo do
receptor que ela interage pode gerar
respostas antagônicas. Moléculas
endógenas (como neurotransmissores e
hormônios) se ligam a receptores
formando uma resposta fisiológica após a
ativação da cascata de sinalização.
Nesses mesmos receptores temos a
capacidade de moléculas exógenas se
ligarem e alterarem a resposta.
➤ Forças de ligação: São características
peculiares que promovem a interação.
Essas forças geram o conceito de
afinidade do fármaco com o sítio do
receptor. São determinadas por forças
intermoleculares, como interações
hidrofóbicas, eletrostáticas, covalentes e
estéricas.
A força que apresenta ligação mais forte é
a de covalente, assim sendo
irreversível. Para quebrar essa interação
precisa de uma energia muito forte. Frente
a interação fármaco receptor, é melhor
ligações do tipo fracas, pois
necessitam de uma alta a�nidade (se é
fraca necessita de ainda mais
a�nidade com o sítio de ligação) e a
ligação pode ser quebrada mais
facilmente. Se fosse uma ligação do tipo
forte, o fármaco ficaria por muito mais
tempo no sítio de ligação, aos receptores
seriam constantemente ativados e assim
iriam potencializar o efeito.
⇒ Ligações covalentes - Exemplo: A
ligação covalente formada entre o grupo
acetila do ácido acetilsalicílico e a
cicloxigenase, seu alvo enzimático nas
plaquetas, não é facilmente desfeita. O
efeito bloqueador de plaquetas do ácido
acetilsalicílico dura por muito tempo,
bem depois de o ácido acetil salicílico livre
ter desaparecido da corrente sanguínea e
só é revertido pela síntese de nova enzima
em novas plaquetas, processo que leva
vários dias.
⇒ Ligações eletrostáticas - Exemplo:
variam desde laços entre moléculas
iônicas com carga permanentemente a
ligações de hidrogênio mais fracas e
interações dipolo induzido muito fracas (
forças de van der waals ) e fenômenos
semelhantes. As ligações eletrostáticas
são mais fracas do que as ligações
covalentes
⇒ Ligação Hidrofóbicas - São
geralmente muito fracas e,
provavelmente, importantes nas
interações entre fármacos com alta
lipossolubilidade e lipídeos das
membranas celulares, bem como, talvez,
na interação de fármacos com as paredes
internas de “bolsas” de receptores
Fármacos que se prendem por ligações
mais fracas aos seus receptores tendem
a ser mais seletivos do que fármacos
que se prendem por meio de ligações
muito fortes. Isso é devido a ligações
fracas exigirem um encaixe muito preciso
do fármaco a seu receptor para que
aconteça uma interação. Desse modo,
caso quisermos elaborar um novo
fármaco com uma ação curta e muito
seletivo para um receptor especí�co a
melhor escolha seriam fármacos que
fazem ligação mais fraca
➤ Coe�ciente de ionização ( pKa ) e
Lipo�licidade
Coe�ciente de Ionização (pKa)
Dependendo do pKa, o fármaco pode
estar ionizado ou não ionizado visto que a
maioria dos fármacos são bases ou
ácidos fracos.
- Ionizado – mais hidrossolúvel
- Não ionizado – lipossolúvel
De acordo com a ionização ou não do
fármaco, pode-se manipular a eliminação
de acordo com as mudanças do pH
compartimental.
Lipo�licidade (log P)
É definida pelo coeficiente de participação
de uma substância entre a fase orgânica
e a fase aquosa. Assim, o fármaco precisa
apresentar um grau no qual se possa ter
parte dele solúvel na fase orgânica e
parte solúvel na fase aquosa
➤ Complementaridade
Estereoquímica
Grupamento farmacofórico = Grupo
funcional ou grupos funcionais
caracterizando subunidade estrutural
responsável pela atividade farmacológica
do fármaco. Dentro da estrutura
molecular existem grupos que vão ter
a�nidade. Por isso a adição e retirada de
grupos funcionais in�uenciam
diretamente a a�nidade pelos receptores.
Enantiômeros = Muitos fármacos são
moléculas quirais e muitos medicamentos
são misturas racêmicas, compostos por
um enantiômero mais potente e ativo em
um sítio receptor do que o outro; os outros
50% são inativos ou tóxicos.
Numa mistura racêmica (os dois
enantiômeros presentes em 50%) o que
acontece é que o fármaco é um dos
enantiômeros. Temos o caso do
omeprazol que é vendido em mistura
racêmica e o esomeprazol que é o
enantiômero, vendido sozinho. O
esomeprazol também tem vantagem por
ter farmacocinética mais prolongada
➤ Teoria da ocupação dos receptores
TEORIA DE CLARK: “ A resposta de um
fármaco é proveniente da interação do
fármaco com receptores especí�cos”
Clark aplica, dentro desse conceito, a
aplicação matemática da aplicação
farmacológica: a magnitude do efeito é
proporcional à quantidade de receptores
ocupados, ou seja, quando mais a
ocupação fármaco-receptor, maior será a
magnitude da resposta farmacológica,
então, ocorrerá um efeito máximo.
Efeito Máximo - Na clínica, sempre
desejamos que o fármaco utilizado tenha
o máximo de efeito que ele pode ter, esse
efeito máximo vem dessa magnitude de
receptores ocupados. O efeito máximo só
será alcançado quando todos os
receptores forem ocupados.50% do Emáx
resulta da ocupação de 50% dos
receptores em determinados sistemas
biológicos. Isso é de extrema importância,
pois gera a EC50
Para que consigamos a interação
fármaco-receptor é preciso ter certa
a�nidade, que gera um efeito, mas
também é necessário que tenhamos a
capacidade de dissociação; A constante
de dissociação e a constante de a�nidade
são inversamente proporcionais! Como
são inversamente proporcionais podemos
dizer que quanto mais baixo for o valor da
constante de dissociação, maior todos os
parâmetros de a�nidade
fármaco-receptor ( FR ), e quanto mais
alta for a constante de dissociação menor
a interação FR ( Libera rapidamente )
menor a�nidade, facilidade para dissociar
o fármaco de receptor, e dissociação
rápida
Essa teoria acaba não explicando porque
alguns fármacos nunca produzem efeitos
máximos ou nunca produzem qualquer
efeito, mesmo quando temos todos os
receptores ocupados. Desse modo, não
explica porque certas “ chaves” não abrem
a “fechadura” e certas “chaves” só abrem
parcialmente. A teoria que explica a
situação é a teoria de Ariens: Teoria da
atividade Intrínseca
Teoria de Ariens - Teoria da atividade
intrínseca ( Além da ocupação dos
receptores, a atividade intrínseca
(capacidade do fármaco gerar
resposta) é fundamental para produzir
efeitos Essa teoria explica que alguns
fármacos não vão produzir efeito máximo
ou não produzem efeito mesmo quando
todos os receptores estão ocupados
porque há uma atividade intrínseca
inerente do fármaco. Então para que a
gente tenha um efeito é primeiro
necessário que se tenha uma fração de
receptores ocupados, formando o
complexo FR e, em segundo plano,
necessidade de atividade intrínseca do
fármaco para que o efeito farmacológico
seja gerado
⇒ Atividade Intrínseca - Efeito agonístico
máximo = capacidade de disparar uma
resposta intracelular
Para que a gente consiga produzir um
efeito farmacológico, não é necessário
apenas a formação do complexo
fármaco-receptor. O efeito farmacológico
é proporcional à a�nidade ( ligação do FR
para formação do complexo ) e à
atividade intrínseca ( alfa ), que é a
capacidade de ativar o receptor )
- Afinidade: Ligação do fármaco
com o receptor
- Atividade Intrínseca (alfa):
Capacidade de ativar o receptor
O alfa pode variar de 0 a 1
Agonista parcial → Nesse sistema, o
agonista não gera o mesmo efeito
máximo gerado pelo agonista total,
porque possui a�nidade, mas sua
capacidade de disparar os
mecanismos intracelular não é tão
e�caz quando comparamos ao
agonista total
Agonista Inverso Baseado no modelo
de dois estados, o receptor pode estar no
estado ativo ou no estado de
repouso/inativo, independente da
presença de uma substância.
Quando administramos um fármaco que
tem a�nidade com esse tipo de receptor,
esse fármaco pode ter preferência pelo
estado ativo, atuando como agonista total
ou pleno, ou uma preferência pelo estado
de repouso.
Quando o fármaco tem preferência pelo
estado de repouso ele é chamado de
agonista inverso
Quanto mais receptor no estado de
repouso, mais ligação o Metoprolol vai
fazer, e assim reduz a atividade pois reduz
o número de receptores no estado ativo, o
agonista inverso vai aprisionar os
receptores no estado inativo.
Quanto mais receptor no estado de
repouso, mais ligação o Metoprolol vai
fazer, e assim reduz a atividade pois reduz
o número de receptores no estado ativo, o
agonista inverso vai aprisionar os
receptores no estado inativo.
Antagonistas → Possui a�nidade,
mas sua atividade intrínseca é nula,
não vai disparar eventos intracelulares
( cascatas de sinalização ), então , ele
simplesmente se liga no receptor e vai
bloquear ele. Assim, impede que uma
substância endógena ou um fármaco
agonista acaba ativando um sistema,
uma vez que o agonista acaba
ativando o sistema porque ele sim
possui atividade intrínseca ( alfa )
Antagonista competitivo
Competem pelo sítio do agonista, ele
também se liga ao receptor. Exemplo:
Propranolol que compete pelo sítio da
adrenalina (agonista endógeno).
Antagonista não competitivo
Ele pode não competir pelo sítio ou
apresentar uma ligação do tipo covalente,
a mais forte, se liga no receptor e não
solta.
No grá�co dose X resposta iremos
observar diminuição da curva, um
decaimento do efeito farmacológico.
Mesmo na administração de doses altas
de adrenalina, o efeito será muito baixo.
➤ Curva dose-resposta
Existem as respostas em termos
graduais e em termos quantuais. Na
dose-resposta gradual teremos uma
relação do log da concetnração do
agonista com sua resposta
�siológica/farmacológica.
Gra�camente, quando vamos testar
um fármaco em doses aumentadas e
observamos o que ocorre com o
aumento dessa dose, temos uma
relação dose-resposta e então dos
conceitos muito imporatntes são
gerados:
Potência: Concentração na qual é
possível gerar uma resposta. EC50 ou
dose ED50 de um fármaco necessaria
para produzir 50% do efeito maximo
A e�cácia é o quanto aquela resposta
gerada após aquela concentração
especi�ca, ou seja, re�ete o limite da
relação dose-resposta
A concentração na qual é possível
gerar 50% da resposta máxima, é
menor para o fármaco A
comparada com os fármacos B e C.
Então, para que seja gerada 50%
dessa resposta, é necessário
aumentar a dose de C e de B,
enquanto com uma dose menor de
A, 50% da resposta já é atingida.
Assim, o fármaco A é mais potente
que os fármacos B e C. O fármaco B
tem a mesma e�cácia de A porque
aumenta a dose, ambos atingem o
efeito máximo, o que não ocorre
com C. B é e�caz?
Sim, mas para ter a mesma eficácia, é
necessário que a dose seja aumentada
(clinicamente isso pode ser prejudicial.
Assim, A se mostra mais vantajoso. C é
mais potente do que B porque com uma
dose menor é possível alcançar 25% da
resposta, mas sua eficácia é menor,
porque o máximo que ele alcança é 50%,
enquanto B é capaz de chegar aos 100%.
O índice terapêutico faz a correlação entre
a dose letal média ( concentração que
leva a 50% de morte), e a dose efetiva
média. Essa índice avalia letalidade e
toxicidade animal:
Dose letal média ( DL50 ) - dose que
mata 50% dos animais
Dose efetiva mediana ( DE50 ) - dose na
qual 50% dos animais exibem efeito
quantal
Curvas dose-resposta do agonista na
presença do antagonista competitivo
reversível
A curva é deslocada para a direita, pois
para haver o deslocamento será
necessário demais agonistas para atingir
o efeito máximo. Como o antagonista é
competitivo a afinidade diminui e para
calcular a afinidade (inverso de Kd). O Kd
aumenta então a afinidade diminui. Logo,
a afinidade diminui na presença de um
antagonista.
Curvas dose-resposta do agonista na
presença do antagonista competitivo
irreversível
O receptor está ocupado e não sai mais.
Então não adianta aumentar a dose do
antagonista pois o efeito máximo não será
alcançado.
Curvas dose-resposta do agonista na
presença do antagonista não
competitivo
aaaaaaaaOUTRAS TEORIASaaaaaaaa
Dentro dessa interação fármaco-receptor
temos o conceito de Ação Farmacológica
por meio de Receptores. Para Langley, é
necessária a interação da substância com
um receptor específico.
Já para o pesquisador Ehrlich para que
ocorra a interação com o receptor é
preciso macromoléculas extremamente
especializadas para o reconhecimento e
interação com o receptor.
Fisiologicamente, essas macromoléculas
especializadas são as nossas moléculas
endógenas (que também são moléculas
exógenas – veremos mais depois), como
neurotransmissores, hormônios que
geram uma resposta fisiológica por conta
dessa ação no receptor e essa
intercambialidade (capacidade de ir e
voltar – seta com mão dupla) precisa para
que haja ligação, afinidade e dissociação.
Pois se não houver o ir e vir, haverá uma
molécula altamente especializada que
interage com o receptor e não o larga
mais e isso não é o ideal.
Há moléculas endógenas (produzidas
fisiologicamente) que também são
moléculas exógenas. Às vezes essas
moléculas produzidas fisiologicamente
não dão conta da ação benéfica
necessária, então temos, por exemplo, a
adrenalina, que é produzida, mas também
estána ampola e pode ser administrada,
sendo nesse momento uma substância
exógena, pois é necessário aumentar a
concentração de adrenalina e só
conseguirei fazer isso administrando essa
substância que foi fabricada
industrialmente. Essas moléculas
exógenas possuem características
químicas e estruturais semelhantes às
substâncias endógenas. É necessário ter
essa semelhança para que tenhamos a
interação, pois só assim é possível ter a
ação específica no receptor que nunca
muda, é sempre o mesmo. Preciso de
estruturas funcionais dessa molécula
exógena que se assemelha à da molécula
endógena. Então é preciso construir uma
molécula química baseada na estrutura
do receptor, pois o receptor não muda,
mas a molécula química pode mudar.
Fisher descreveu o modelo da
“chave-fechadura”, que vai delimitar a
necessidade de uma Complementaridade
molecular. Há um biorreator e uma
estrutura química. A molécula possui
grupamentos funcionais importantes na
sua estrutura fundamental e eles são
extremamente necessários para que se
tenha a complementaridade, assim como
a chave é complementar a fechadura,
pois só assim tem como haver a
interação. Se observarmos, parte da
chave seria “desnecessária” e
precisaríamos só da interação, assim
como parte da molécula pode também ser
“desnecessária” e, a partir daí, os
químicos conseguem retirar ou modificar
parte dessa molécula para otimizar essa
complementaridade.