Farmacodinâmica e interação fármaco-receptor - Farmacologia

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FARMACODINÂMICA: 
INTERAÇÃO FÁRMACO-
RECEPTOR 
Da administração ao efeito terapêutico 
 O medicamento, na maior parte das 
vezes, é administrado por via oral, que é a 
via mais comum e utilizada. Esse 
medicamento estando em uma forma 
farmacêutica sólida precisa passar pelos 
processos de desintegração, 
desagregação e dissolução, que fazem 
parte da fase farmacêutica. Uma vez o 
fármaco em solução, tem-se os processos 
farmacocinéticos e a distribuição do 
fármaco faz com que ele chegue no seu 
local de ação para que se tenha o efeito farmacológico. O mecanismo envolvido na 
produção do efeito farmacológico está relacionado com a farmacodinâmica. 
Receptor ou alvo farmacológico 
Macromolécula com a qual o fármaco interage para 
produzir o seu efeito farmacológico 
 O receptor ou alvo 
farmacológico não 
necessariamente é um 
receptor propriamente dito, 
há várias macromoléculas 
que podem funcionar como 
alvos farmacológicos, como 
enzimas, receptores 
acoplados a proteína G, 
canais iônicos, quinases e 
receptores nucleares. 
Fármacos que não atuam se ligando a uma 
macromolécula específica 
 Alguns fármacos são chamados de estruturalmente não específicos e não atuam 
através da ligação a um receptor, por exemplo. Os antiácidos, como o carbonato de 
cálcio, funcionam através de propriedades químicas com a neutralização do ácido 
estomacal. Os agentes quelantes, como o dimercaprol, são utilizados, por exemplo, na 
intoxicação por mercúrio, se ligam ao mercúrio dependendo apenas das propriedades 
físico-químicas. E os diuréticos osmóticos, como o manitol, atuam inibindo a reabsorção 
de sais e de água. 
Receptor ou alvo farmacológico: sítio de 
ligação 
 O sítio de ligação é o local onde 
o fármaco se liga ao receptor. 
Cada sítio possui características 
químicas singulares que são 
determinadas pelas propriedades 
específicas dos aminoácidos que 
compõem o sítio. 
 No receptor da imagem está 
identificado o sítio ortoestérico e o 
sítio alostérico. O sítio ortoestérico é 
o sítio de ligação no qual o ligante endógeno se liga, por exemplo, em um receptor 
muscarínico, o local onde a acetilcolina se liga, seu ligante endógeno, é chamado de 
sítio ortoestérico. Porém, em um receptor se pode ter outros sítios de ligação diferentes, 
que são chamados de sítios alostéricos. 
Grupamento farmacofórico 
 Para que se tenha a ação daquele 
determinado fármaco, tem-se um 
componente da molécula que é 
chamado de grupamento 
farmacofórico, que é grupo funcional 
ou grupos funcionais que caracteriza 
a subunidade estrutural responsável 
pela atividade farmacológica do 
fármaco. 
 Na imagem tem-se como exemplo 
a atorvastatina, que é utilizada no 
tratamento da dislipidemia. Na figura da esquerda mostra a atorvastatina ligada a 
enzima na qual ela atua. Então o grupamento farmacofórico da atorvastatina é essencial 
para essa interação com a enzima e para a produção do efeito farmacológico. 
Estereoquímica X Interação fármaco-receptor 
 Dentro do estudo dos fármacos 
e da interação fármaco-receptor, 
a estereoquímica ganhou uma 
relevância grande quando se teve 
o início da utilização da 
talidomida por gestantes e depois 
o nascimento de uma série de 
crianças com problemas 
congênitos. A talidomida era 
vendida como mistura racêmica 
e, depois da observação dos 
efeitos teratogênicos, foram 
estudados os enantiômeros da talidomida e foi observado que o enantiômero R é 
responsável pelo efeito hipnótico/sedativo, mas o enantiômero S é oxidado, levando à 
formação de espécies eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que são teratogênicas. 
 Aqui se tem outro 
exemplo: o propranolol, 
que é um antagonista beta-
adrenérgico. Pensando no 
reconhecimento molecular 
de um ligante com um 
único centro assimétrico, 
existe uma teoria que indica 
que esse reconhecimento 
envolve a participação de 
pelo menos 3 pontos. No 
enantiômero S tem-se três 
pontos de interação 
(interação hidrofóbica, 
ligação de hidrogênio e 
interação do tipo íon dipolo), porém o antípodo correspondente, enantiômero R, perde 
uma interação, com isso tem-se uma afinidade menor pelo receptor beta-adrenérgico. 
Nesse caso, o enantiômero responsável pelo efeito terapêutico é o S, que é chamado de 
eutômero. A antípodo, que tem menor afinidade ao receptor, échamado de distômero. 
Teoria da ocupação (Clarck, 1930) 
 “Uma molécula de fármaco reage com uma molécula do receptor, sendo a 
intensidade do efeito farmacológico proporcional à fração de receptores ocupados, 
sendo máxima quando todos os receptores estiverem ocupados”. Dessa forma, o efeito 
depende da ocupação dos receptores. 
 A teoria de Clarck não explica porque alguns fármacos nunca produzem efeitos 
máximos ou nunca produzem qualquer efeito mesmo que todos os receptores estejam 
ocupados. 
Interação fármaco-receptor 
 Fármaco [F] + receptor 
[R], tem-se uma constante 
de afinidade para a 
formação do complexo 
fármaco-receptor [FR], 
que gera então o efeito 
farmacológico. Tem-se 
também uma constante 
de dissociação (K-1), onde 
leva ao desligamento do 
fármaco ao receptor. K1 é 
a constante de 
associação. Quanto 
menos a constante de dissociação de equilíbrio (Kd), maior a afinidade do fármaco pelo 
receptor. 
 
 Quando [F] = Kd, metade dos receptores estarão ocupados e metade estarão livres. 
Dessa forma, o efeito produzido será metade do efeito máximo, como mostrado nos 
gráficos. 
 Pensando na equação [FR] em equação de efeito, o [FR] produz o [E], então substitui. 
Quando todos os receptores estão ocupados [Rt] tem-se o efeito máximo [Emax] e quando 
[F] é igual a Kd tem-se metade do efeito máximo (CE50). 
Modelo chave-fechadura (Fischer, 1894) 
 
 A teoria de Clarck se baseia nesse modelo, que é um modelo estático e fala sobre a 
complementaridade necessária entre o fármaco e o receptor, mas vê o fármaco e o 
receptor como estruturas rígidas. 
 Não explica porque certas “chaves” não abrem a “fechadura” e certas “chaves” só 
abrem parcialmente. 
 
 O agonista endógeno (natural) se liga ao seu receptor, então ele tem afinidade e a 
atividade intrínseca é responsável pelo efeito observado. Quando se tem um agonista 
modificado, um fármaco que vai produzir um efeito semelhante ao do agonista 
endógeno, ele também tem afinidade e atividade intrínseca para produzir uma 
determinada resposta. O antagonista, então, funciona como se fosse uma chave falsa, 
pois ele tem afinidade e se liga ao receptor, porém não produz nenhum efeito quando 
está sozinho, pois tem atividade intrínseca igual a 0, ele apenas impede que o agonista 
se liga, por isso ele bloqueia aquela determinada resposta que seria produzida pelo 
agonista. 
Teoria da atividade intrínseca (Ariens, 1954) 
 Para produzir um efeito não é necessária somente a formação da complexo fármaco-
receptor. 
 O efeito farmacológico é proporcional a: 
 Afinidade: ligação do fármaco ao receptor para formar o complexo FR (Clarck). 
 Atividade intrínseca (α): capacidade de ativar o receptor. Pode variar de 0 a 1. 
Conceitos oriundos da teoria de Ariens 
Fármacos agonistas totais 
 Têm afinidade pelo receptor. 
 Produzem efeito máximo (α = 1). 
Fármacos agonistas parciais 
 Têm afinidade pelo receptor. 
 Não produzem efeito máximo (0 < α < 1). 
Fármacos antagonistas 
 Têm afinidade pelo receptor. 
 Não produzem efeito algum (α = 0). 
 Impedem a ligação do agonista ao receptor. 
Teoria de Stephenson (1956) 
 Estímulo = ocupação fracional X eficácia. 
 Fármacos com pequena eficácia nunca produzem efeito máximo mesmo que todos 
os receptores estejam ocupados. Esse é o caso dos agonistas parciais. 
 Em alguns tecidos, agonistas com grande eficácia podem produzir efeito máximo 
ocupando pequeno número de receptores, isso ocorre com fármacos de grandeeficácia. Os receptores que não são ocupados são chamados de receptores de reserva. 
Teoria do encaixe induzido (Koshland et al., 
1958) 
 Diferentes agonistas podem induzir diferentes graus de modificação conformacional, 
pois os agonistas podem produzir uma modificação conformacional quando se ligam ao 
receptor. Isso gera alterações estruturais no receptor que permitem o reconhecimento 
do ligante e ativação da via de sinalização daquele determinado receptor. 
 
Modelo de dois estados (reversível) 
 Equilíbrio dinâmico das formas ativa e inativa do receptor. 
 Então se tem o receptor livre inativo (R), o receptor livre 
ativo (R*), o complexo fármaco-receptor inativo (FR) e o 
complexo fármaco-receptor inativo (FR*). Nesse modelo foi 
introduzido os receptores livres na forma ativa, que são os 
receptores que têm atividade constitutiva, ou seja, têm atividade intrínseca ou basal na 
ausência de qualquer ligante. Assim, esse receptor está na forma ativa mesmo sem 
nenhum ligante. 
Novo conceito 
Agonista inverso 
 Agonistas inversos têm eficácia negativa, reduzem a atividade inicial constitutiva 
observada naquele receptor. 
 Grande número de substâncias previamente classificadas como antagonistas são 
agonistas inversos. 
 
 Tem-se o receptor na forma inativa (R) e o receptor na forma ativa (R*), o antagonista 
não vai deslocar o equilíbrio para nenhum lado. O agonista total desloca o equilíbrio dos 
receptores para a forma ativa, enquanto o agonista inverso desloca para a forma inativa. 
Olhando o gráfico que mostra a resposta em função da concentração do fármaco, é 
possível ver que se tem uma resposta inicial, que seria a resposta constitutiva do receptor, 
e um antagonista tem afinidade pelas duas formas do receptor (inativa e ativa) e não 
vai produzir nenhuma alteração (linha roxa). Um agonista parcial tem afinidade também 
pelas duas formas, mas mais pela forma ativa do receptor, então desloca o equilíbrio um 
pouco para esse lado, produzindo uma determinada resposta que não é máxima (linha 
azul). O agonista total tem afinidade pela forma ativa do receptor, deslocando todo o 
equilíbrio para receptores na forma ativa, produzindo então resposta máxima (linha 
verde). Por fim, o agonista inverso desloca o equilíbrio dos receptores para a forma 
inativa, então reduz a atividade inicial (linha vermelha). 
Representação gráfica 
Curva concentração-resposta gradual 
 Mede a intensidade do efeito em 
função da variação da concentração. 
Então, tem-se no eixo Y uma variação do 
efeito até que se atinja um platô, que é 
o efeito máximo e indica a eficácia 
daquele determinado fármaco, 
enquanto no eixo X se tem a variação da 
concentração que indica a potência 
daquele fármaco em produzir aquele 
determinado efeito, e essa potência está relacionada com a CE50. Essa curva tem uma 
determinada inclinação, que mostra quanto o efeito irá variar em função da 
concentração, se essa variação é maior ou menor. 
 O gráfico A mostra a 
concentração, em escala linear, 
em função do efeito. 
Transformando o eixo X, 
concentração, em Log, tem-se 
o gráfico B, com uma curva 
sigmoide. Dessa forma, é mais 
comum a curva concentração-resposta gradual ser representada com o eixo X em 
logaritmo da concentração, pois permite visualizar melhor a variação do efeito em 
função da concentração, principalmente nas concentrações iniciais. 
 Essa curva concentração-
resposta permite, por 
exemplo, a comparação 
entre dois fármacos. No 
gráfico A tem-se o fármaco X 
e Y, os dois produzem o 
mesmo efeito máximo, 
porém, quando comparada 
a CE50 dos dois fármacos, é 
possível perceber que elas 
são diferentes, então eles 
têm potências diferentes. 
Quanto mais para a 
esquerda está a curva 
daquele determinado 
fármaco, mais potente ele 
será, pois ele precisará de 
uma concentração menor 
para produzir metade do efeito máximo. Assim, a CE50 do fármaco X é menor que a do 
fármaco Y, e por isso ele é mais potente. No gráfico B, tem-se fármacos com efeitos 
máximos diferentes, o fármaco X produz efeito máximo (100%) e é um agonista total, 
enquanto o fármaco Y não produz 100% da resposta máxima, então é um agonista 
parcial. Dessa forma, o fármaco X é mais eficaz do que o fármaco Y. Sempre que se for 
avaliar a eficácia/resposta, se observa o eixo Y; sempre que for avaliar a potência, se 
avalia a CE50, se observa o eixo X. 
 Aqui se tem uma curva 
concentração-resposta de 3 fármacos 
(A, B e C). O fármaco A produz 100% de 
resposta, é um agonista total e a sua 
CE50 é -9 molar. O fármaco B também 
produz 100% de resposta, é um 
agonista total e sua CE50 é -7 molar, a 
curva do B está mais deslocada para a 
direita, o que mostra que A e B tem 
eficácia igual, porém A é mais potente 
que B. O fármaco C só produz 50% da 
resposta, então é um agonista parcial, 
e sua CE50 é -9 molar, então A é mais eficaz que C, porém A e C tem a mesma potência, 
pois apresentam CE50 similares. Então: A e C são equipotentes e são mais potentes que B. 
Variabilidade farmacodinâmica 
Curva dose-resposta quantal: efeito tudo ou nada 
 Essa curva avalia o efeito tudo ou nada, 
então ou aquele efeito acontece ou não 
acontece. Esse tipo de curva dose-resposta é 
utilizado para avaliar a variabilidade da 
resposta entre os indivíduos. 
 Nesse gráfico tem-se a porcentagem de 
indivíduos que responderam em função da 
concentração obtida daquele determinado 
fármaco. Em roxo se tem para cada dose do 
fármaco quantos indivíduos apresentaram 
resposta. Em vermelho se tem uma distribuição 
de frequência acumulativa, onde foram 
somadas as respostas de acordo com a dose. 
Assim, pode-se calcular a DE50, que é a dose 
na qual 50% dos pacientes apresentam 
aquela resposta, a dose eficaz mediana. No caso do gráfico, a DE50 é 10mg/L. 
Segurança 
O gráfico de dose-
resposta é importante 
quando se está 
avaliando a segurança 
de um fármaco. Nos 
estudos em animais, é 
calculado o índice 
terapêutico que está 
relacionado com a 
segurança dos 
fármacos. 
 No gráfico tem-se o 
efeito de hipnose e de 
morte. Na curva para 
hipnose se calcula a 
dose eficaz mediana 
(DE50), que é a dose na qual 50% dos animais apresentaram efeito de hipnose. Enquanto 
na curva da morte se calcula a dose letal mediana (DL50), que é a dose que causou 
morte em 50% dos animais. Dividindo a DL50 pela DE50, tem-se o índice terapêutico 
daquele determinado fármaco. O ideal é que o índice terapêutico seja o maior possível, 
pois assim a dose letal mediana e a dose eficaz mediana estão bastante afastadas. 
Fármacos de baixo IT 
 Diferença menor que duas vezes entre a dose mínima efetiva e a dose mínima tóxica 
ou a dose terapêutica máxima. 
 Diferença menor que duas vezes entre a menor e a maior concentração 
recomendada. 
 Necessitam de monitoramento contínuo. 
 As doses devem ser ajustadas em pequenos incrementos (<20%), pois é preciso 
observar a resposta do paciente a essas alterações.