Herança Multifatorial

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HERANÇA MULTIFATORIAL
Ana Christina Brasileiro-Vidal
Departamento de Genética
Centro de Biociências 
Universidade Federal de Pernambuco
https://www.news-medical.net/health/Sex-and-
Alzheimere28099s-Disease-(Portuguese).aspx 
Crédito de imagem: pathdoc/Shutterstock.com
https://medired.com.bo/article/labio-leporino-en-el-bebe/
https://www.webrun.com.br/pressao-alta-e-baixa/ Fotolia
https://www.hipolabor.com.br/blog/hipolabor-alerta-cuidado-
com-as-principais-doencas-cardiacas/
INTRODUÇÃO
PRINCÍPIOS DA HERANÇA MULTIFATORIAL
RISCO DE RECORRÊNCIA
SEPARAÇÃO DOS EFEITOS DOS GENES E DO AMBIENTE
HERDABILIDADE
MAPEAMENTO GENÉTICO DE CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS
EXEMPLO DE UMA CARACTERÍSTICA MULTIFATORIAL
➢Modelo Básico 
➢Modelo de Limiar
Herança Multifatorial
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Frequência de diferentes tipos de doenças genéticas
Tipo de distúrbio Incidência ao 
nascimento 
(por 1.000)
Prevalência 
aos 25 anos 
(por 1.000)
Prevalência 
populacional 
(por 1.000)
Decorrente de alterações 
cromossômicas
6 1,8 3,8
Decorrente de mutações 
monogênicas
10 3,6 20
Decorrente de herança 
multifatorial
~50 ~50 ~600
Herança Multifatorial
Características Multifatoriais
NORMAIS PATOLÓGICAS
ALTURA ALCOOLISMO
COR DOS OLHOS, CABELOS E PELE CÁRIE DENTÁRIA
FORMA E TAMANHO DO COMPLEXO OROFACIAL DIABETE MELITUS
IMPRESSÕES DIGITAIS DOENÇA CARDÍACA CORONARIANA
INTELIGÊNCIA DOENÇA PERIODONTAL
LINGUAGEM EPILEPSIA
PERSONALIDADE ESCLEROSE MÚLTIPLA
PESO ESQUIZOFRENIA
PRESSÃO SANGUÍNEA HIPERTENSÃO ARTERIAL
TEMPO DE ERUPÇÃO DENTÁRIA MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
OBESIDADE
DEFICIÊNCIA MENTAL LEVE
TRANSTORNO DE HUMOR BIPOLAR
Herança Multifatorial
➢Características poligênicas
✓ Efeitos combinados de vários genes
➢Características complexas ou multifatoriais
✓ Genes versus fatores ambientais (efeitos aditivos)
PREDISPOSIÇÃO
Alelos de 
Susceptibilidade
FATORES 
AMBIENTAIS
ATIVAM, ACELERAM OU 
EXACERBAM O PROCESSO 
DA DOENÇA
Características Multifatoriais
Características Multifatoriais
Fatores Ambientais
❖ Contínuas (quantitativa)
✓Medida em escala numérica contínua (variação contínua)
❖Merísticas
✓ São medidas em números inteiros
❖Com limiar (distinta ou qualitativa) 
✓ Presente ou ausente
Características Multifatoriais
PRINCÍPIOS DA HERANÇA 
MULTIFATORIAL
Distribuição da altura em uma população 
(suposições não reais).
A. Distribuição da altura em uma 
população, supondo que a 
altura seja controlada por um 
único loco com os genótipos 
AA, Aa e aa.
B. Distribuição da altura, supondo 
que a altura seja controlada 
por dois locos.
▪ Cinco fenótipos distintos
▪ Distribuição mais 
semelhante à normal
C. Distribuição da altura, supondo 
múltiplos fatores, cada qual 
com pequeno efeito, 
contribuindo para a 
característica.
▪ Modelo multifatorial
➢Modelo Básico
(exemplos):
✓ ALTURA
✓ Em um gráfico de distribuição normal, a posição do pico do 
gráfico e a forma do gráfico são controladas por duas 
quantidades:
▪ Média (x) – média aritmética dos valores
Distribuição da estatura em uma amostra de 91.163 
homens jovens ingleses em 1939 (1 polegada = 2,54 cm)
▪ Variância (s2) – medida do 
grau de amplitude dos valores 
para ambos os lados da média 
e determina a largura da 
curva. 
Raiz quadrada da variância, 
s – desvio padrão
‾
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
▪ Média (x) – média aritmética dos valores
▪ Variância (s2) – medida do grau de amplitude 
dos valores para ambos os lados da média e 
determina a largura da curva
Desvio padrão (s) – Raiz quadrada da variância 
‾
A média fornece informações sobre o centro de uma distribuição.
A variância fornece informações 
sobre a variabilidade de um grupo 
de fenótipos.
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
▪ Média (x) – média aritmética dos valores
▪ Variância (s2) – medida do grau de amplitude 
dos valores para ambos os lados da média e 
determina a largura da curva
Desvio padrão (s) – Raiz quadrada da variância 
‾
A média fornece informações sobre o centro de uma distribuição.
A variância fornece informações 
sobre a variabilidade de um grupo 
de fenótipos.
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
X = ∑ Xi
n
s2 = ∑ (X – Xi)2
n - 1
Média
Variância
Desvio padrão
‾
‾
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
X = ∑ Xi
n
s2 = ∑ (X – Xi)2
n - 1
Média
Variância
Desvio padrão
‾
‾
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
X = ∑ Xi
n
s2 = ∑ (X – Xi)2
n - 1
Média
Variância
Desvio padrão
‾
‾
X – 2s X + 2s 
Faixa Normal
‾‾
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
X = ∑ Xi
n
s2 = ∑ (X – Xi)2
n - 1
Média
Variância
Desvio padrão
‾
‾
X – 2s X + 2s 
Faixa Normal
‾‾
Supondo 
hipoteticamente
X = 1,60‾
s = 0,10
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
X = ∑ Xi
n
s2 = ∑ (X – Xi)2
n - 1
Média
Variância
Desvio padrão
‾
‾
X – 2s X + 2s 
Faixa Normal
‾‾
Supondo 
hipoteticamente
X = 1,60‾
s = 0,10
1,60 – 0,2 1,60 + 0,2 
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
X = ∑ Xi
n
s2 = ∑ (X – Xi)2
n - 1
Média
Variância
Desvio padrão
‾
‾
X – 2s X + 2s 
Faixa Normal
‾‾
Supondo 
hipoteticamente
X = 1,60‾
s = 0,10
1,60 – 0,2 1,60 + 0,2 
1,40 1,80 
Distribuição da estatura em uma amostra de 91.163 
homens jovens ingleses em 1939 (1 polegada = 2,54 cm)
➢FAIXA NORMAL
✓Um determinado valor fisiológico é “normal” ou “anormal” 
dependendo do quanto ele dista acima ou abaixo da média 
✓A distribuição normal fornece orientações para estabelecer 
os limites da faixa normal
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
✓ Pressão sanguínea
▪ Genética
▪ Fatores ambientais (dieta e estresse)
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico – Distribuição Normal
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✓Não é propriamente doença – manifestação clínica 
de várias doenças
✓Principal fator risco: doenças cardiovasculares
✓Consequências importantes: insuficiência cardíaca e morte súbita
✓Frequência em adultos: 10% a 20%
✓ Hipertenso: repouso – pressão > 140 mmHg/90 mmHg 
✓ Estado Hipertensivo - enfermidade grave e incapacitante, podendo piorar a 
qualidade de vida – morte
✓Etiologia : Fatores genéticos – gene C3
F(1) – sistema de complemento 
Fatores físicos – sexo, idade, raça e obesidade
Fatores ambientais – estresse, álcool, fumo...
✓ Risco recorrência : 2,5% para parentes em primeiro grau
3,8% mais de um parente em primeiro grau
Modelo Básico – Distribuição Normal
Hipertensão Arterial
Modelo Básico
Hipertensão Arterial
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo Básico
❖ Contínuas (quantitativa)
✓Medida em escala numérica contínua (variação contínua)
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Princípios da Herança Multifatorial
Modelo de Limiar
❖ Com limiar (distinta ou qualitativa) 
✓ Presente ou ausente
✓ Características presentes ou ausentes
✓ Não seguem a distribuição em forma de sino
Ex. Numerosas malformações congênitas (lábio leporino, pé 
torto, doenças cardíacas congênitas...). Em adultos: doenças 
do coração, derrame, diabetes melito (tipos 1 e 2)...
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo de Limiar
✓ Características presentes ou ausentes
✓ Não seguem a distribuição em forma de sino
Exemplos: 
Numerosas malformações congênitas (lábio 
leporino, pé torto, doenças cardíacas 
congênitas...). 
Em adultos: doenças do coração, derrame, 
diabetes melito (tipos 1 e 2)...
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo de Limiar
Ex. Estenosepilórica
▪ Estreitamento e obstrução do piloro
▪ Vômitos crônicos, constipação, perda de peso ...
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo de Limiar
Distribuição de suscetibilidade para uma 
doença multifatorial em uma população
❖ Para ser afetado por uma doença, um 
indivíduo precisa exceder o limite em 
uma distribuição de suscetibilidade.
❖ Limiar de susceptibilidade
▪ Abaixo: indivíduos normais
▪ Acima: indivíduos afetados 
❖ Esta figura mostra dois limites, um 
menor para homens e um maior para 
mulheres, gerando frequências de 
1/200 e 1/1.000, respectivamente. 
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo de Limiar
Riscos de recorrência (%) para a estenose pilórica subdividida por 
sexo dos probandos afetados e de seus parentes
Probandos homens Probandas mulheres
Parentes Londres Belfast Londres Belfast
Irmãos 3,8 9,6 9,2 12,5
Irmãs 2,7 3,0 3,8 3,8
Princípios da Herança Multifatorial
Modelo de Limiar
❖ DOENÇAS POLIGÊNICAS/ MULTIFATORIAIS versus 
DOENÇAS MONOGÊNICAS :
▪ Doenças monogênicas – determinado segundo 
as regras de probabilidade
▪ Doenças multifatoriais – riscos empíricos
 Grande número de famílias estudadas
 Percentagem de parentes com a doença
Risco de Recorrência
➢O risco de recorrência para doenças multifatoriais geralmente 
aumenta quando:
✓ Mais membros da família são afetados 
✓ A doença tem expressão mais severa
✓ O probando afetado é um membro do sexo menos comumente afetado
➢O risco de recorrência diminui rapidamente para os parentes mais distantes
Riscos de recorrência (%) para graus de parentesco de 
primeiro, segundo e terceiro graus dos probandos
Doença
Prevalência na 
população em geral
Grau de parentesco
Primeiro grau Segundo grau Terceiro grau
Lábio leporino/ 
palato fendido
0,1 4,0 0,7 0,3
Pé torto 0,1 2,5 0,5 0,2
Autismo infantil 0,04 4,5 0,1 0,05
Risco de Recorrência
✓ Defeitos de tubo neural (estrutura embrionária que dará origem ao
cérebro e à medula espinhal) – causa líder de natimortos, morte na
lactância e danos permanentes para as crianças que sobrevivem
✓ Incidência variável – 1% na Irlanda até 0,2% ou menos nos EUA
✓ Deficiência de ácido fólico – mutação genética da enzima 5,10-
metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR)
✓ O alelo mutante é tão comum que em certas populações pode chegar a
5% a 15%
✓ Saúde Pública
Gestantes: Tomar suplemento com ácido fólico até
um mês antes e pelo menos 2 meses após a
concepção - época de formação do tubo neural
– redução 75% na incidência desses defeitos
Modelo de Limiar
Malformações Congênitas – Defeitos de Tubo Neural
ESPINHA BÍFIDA (fechamento 
incompleto do arco vertebral 
embrionário, uma das lesões 
mais comuns da medula espinhal) 
– graus variados de gravidade, 
podendo ser oculta ou aberta, 
atingindo até as meninges
ANENCEFALIA (ausência parcial do encéfalo 
e da calota craniana, proveniente de 
defeito de fechamento do tubo neural) –
geralmente são natimortos ou sobrevivem 
poucas horas após o nascimento
Modelo de Limiar
Malformações Congênitas – Defeitos de Tubo Neural
✓ Fator genético heterogêneo: formas isoladas, síndromes monogênicas,
distúrbios cromossômicos, exposição a teratógenos
✓ Frequência variável: 1,7/1000 japoneses, 1/1000 caucasianos e
0,4/1000 afro-americanos
✓ Aumento no risco de recorrência conforme a gravidade: unilateral para
bilateral e fenda labial isolada e associada com a fenda de palato
✓ 60% - 80% dos afetados são do sexo masculino – limiar para sexo
✓ Genes – TBX1 e MSX1 – fatores de transcrição e FGFR 1 (molécula de
sinalização celular) – diversas mutações raras nos três genes
✓ Fator Ambiental
Hábito da mãe de fumar durante
a gravidez
Modelo de Limiar
Malformações Congênitas – Fenda Labial/ Palato Fendido
Modelo de Limiar
Malformações Congênitas – Fenda Labial/ Palato Fendido
✓ Doença neurodegenerativa mais comum na terceira idade
✓ Afeta cerca de 1,4 % de adultos entre 60 e 90 anos
✓ Responsável por mais de 100.000 mortes por ano nos EUA
✓ Gene da apolipoproteína E (ApoE) – 3 formas; a ApoE-e4 é associada 
com uma maior susceptibilidade 
Deterioração progressiva de 
memória e funções cognitivas 
como o raciocínio e mudanças 
comportamentais, resultantes 
de degeneração de neurônios 
em regiões do córtex cerebral 
Modelo de Limiar
Doença de Alzheimer
Modelo de Limiar
Doença de Alzheimer
✓ Associação de fatores genéticos e ambientais
✓ Risco parentes: 10%-12% - primeiro grau
2%-4% - segundo grau
< 2% - terceiro grau
✓ Taxa de concordância – 70% gêmeos monozigóticos
10%-15% gêmeos dizigóticos
✓Vários genes
– DTNBP1 (papel na função sináptica do cérebro) e
– NGR1 (neuroneglina 1 - enzima) – processo de mielinização 
(relacionado às conexões dos neurônios)
Modelo de Limiar
Esquizofrenia
Idiograma mostrando as principais 
regiões cromossômicas e os genes 
implicados em estudos de 
esquizofrenia
Modelo de Limiar
Esquizofrenia
➢ AGREGAÇÃO FAMILIAR
➢ CONCORDÂNCIA E DISCORDÂNCIA 
✓Concordantes – quando dois indivíduos 
aparentados em uma família têm a mesma doença 
✓Discordantes – quando apenas um membro do par 
é afetado e outro não
Separação dos Efeitos 
dos Genes e do Ambiente 
Correlação entre a altura 
parental média e a altura 
dos filhos (r ~ 0,6)
➢Fornece informação sobre a força de associação entre as variáveis
❖Correlação de valores entre 
parentes :
▪ Coeficiente de correlação (r)
▪ Correlação positiva (0 < r < +1)
▪ Correlação negativa (-1 < r < 0)
GENES versus AMBIENTE
Coeficiente de Correlação
Usado para separar as influências genéticas das ambientais sobre a doença
Gêmeos dizigóticos (DZ)
Gêmeos monozigóticos (MZ)
✓Concordância de doença em gêmeos monozigóticos
▪ Característica determinada totalmente por genes
• Gêmeos MZ – sempre concordantes
• Gêmeos DZ – concordantes em menor frequência (compartilham 
apenas 50% de seus alelos) 
GENES versus AMBIENTE
Estudo de Gêmeos
➢ LIMITAÇÕES DOS ESTUDOS EM GÊMEOS
1) Os gêmeos MZ não têm uma expressão gênica 
exatamente idêntica
❖ Inativação aleatória do X
❖Mutações somáticas
2) Alto grau de compartilhamento ambiental
❖ Alternativa: estudo de gêmeos MZ criados 
em ambientes separados
GENES versus AMBIENTE
Estudo de Gêmeos
Cromatina Positiva
➢ LIMITAÇÕES DOS ESTUDOS EM GÊMEOS
1) Os gêmeos MZ não têm uma expressão 
gênica exatamente idêntica
❖ Inativação aleatória do X
GENES versus AMBIENTE
Estudo de Gêmeos
Manutenção do mesmo X inativo nas 
células descendentes
Adulto Fêmea: 
Mosaico de células com Xp e células com 
Xm inativos
ZIGOTO: Xp e Xm ativos
1as. clivagens: 
Ambos cromossomos X ativos
Inativação aleatória de um dos 
cromossomos X (Xp ou Xm)
Genes do cromossomo X sujeitos à inativação e os que escapam à inativação.
Os losangos indicam genes pseudoautossômicos.
GENES versus AMBIENTE
Estudo de Gêmeos
➢ LIMITAÇÕES DOS ESTUDOS EM GÊMEOS
1) Os gêmeos MZ não têm uma expressão gênica 
exatamente idêntica
❖ Inativação aleatória do X
❖Mutações somáticas
2) Alto grau de compartilhamento ambiental
❖ Alternativa: estudo de gêmeos MZ criados 
em ambientes separados
✓ Outra forma de estimar a influência dos genes em doenças multifatoriais
✓ Comparação das taxas de indivíduos afetados entre grupos de crianças 
adotadas de pais afetados x adotadas de pais normais
▪ Ex. Esquizofrenia
Neste exemplo, os genes parecem estar 
envolvidos na causa da doença, já que crianças 
afetadas não compartilham o mesmo ambiente 
com seus pais naturais afetados.
Pais naturais c/ esquizofrenia + Pais adotivos normais = 8 a 10% das crianças c/ esquizofrenia 
Pais naturais normais + Pais adotivos normais = 1% das crianças com esquizofrenia 
GENES versus AMBIENTE
Estudos de Adoção
✓ LIMITAÇÕES
▪ Influências ambientais pré-natais
▪ Crianças adotadas após alguns anos de vida▪ Adoção de crianças semelhantes aos pais
GENES versus AMBIENTE
Estudos de Adoção
h = 1 – variação fenotípica é completamente resultante de uma ação gênica
h = 0 – se for inteiramente causada por influências ambientais
Fatores que contribuem para a variação observada em uma característica
Porcentagem da variação fenotípica que é devida a genes
GENES versus AMBIENTE
Herdabilidade (h)
▪Os coeficientes de correlação e as taxas de concordância em gêmeos 
MZ e DZ podem ser utilizadas para medir a herdabilidade
h = 2 (cMZ – cDZ), onde:
cMZ – taxa de concordância ou coeficiente de 
correlação para gêmeos MZ
cDZ – taxa de concordância ou coeficiente de 
correlação para gêmeos DZ 
GENES versus AMBIENTE
Herdabilidade (h)
➢ESTUDOS DE GÊMEOS
Taxas de concordância/Coeficientes de correlação em gêmeos monozigóticos (MZ) e 
dizigóticos (DZ) para características e doenças selecionadas
Característica ou doença Taxa de concordância/ 
Coeficientes de correlação
Gêmeos MZ Gêmeos DZ Herdabilidade
Alcoolismo › 0,60 ‹ 0,30 0,60
Índice de massa corporal1 0,95 0,53 0,84
Pé torto 0,32 0,03 0,58
Altura1 0,94 0,44 1,0
Sarampo 0,95 0,87 0,16
Infarto do miocárdio 
(homens)
0,39 0,26 0,26
1 Como estas características são quantitativas, em vez de taxas de concordância são dados os coeficientes de 
correlação.
GENES versus AMBIENTE
Concordância/ Coeficiente de Correlação/ Herdabilidade
▪ Identificação de genes envolvidos com as 
características multifatoriais – loci de 
características quantitativas (QTL)
▪ Dificultado por: heterogeneidade de locos, 
interações de múltiplos genes, penetrância 
reduzida e início dependente da idade
Mapeamento Genético de 
Características Multifatoriais
Procuram frequências aumentadas de alelos 
em pessoas afetadas em comparação com 
indivíduos não afetados na população 
Projeto Genoma Humano – grupos mais 
densos de marcadores polimórficos 
▪ Microssatélites
▪ Polimorfismos de nucleotídeo único (SNP)
Mapeamento Genético de 
Características Multifatoriais
Estudos de Associação
Normais
Afetados
Um SNP individual pode estar 
correlacionado a um gene 
que contribui para um 
fenótipo em particular. 
Ex. Correlações que usam perfis de SNP
✓Identificação de partes de cromossomos associadas ao 
aumento de risco de desenvolver a condição em particular 
Mapeamento Genético de 
Características Multifatoriais
Estudos de Associação
✓ Pontos fortes
▪ Permitem identificar os genes bem como os alelos que 
contribuem para as doenças genéticas;
▪ Relativamente fácil.
✓Pontos fracos
▪ As associações devem ser feitas com cautela. Mesmo que as 
chances de possuir um determinado alelo sejam aumentadas 
em pacientes com uma doença, esse mesmo alelo pode não 
estar envolvido com a doença.
Ex. Correlações que usam perfis de SNP
Mapeamento Genético de 
Características Multifatoriais
Estudos de Associação
Avaliação de um fenótipo complexo 
para risco de doença cardiovascular. 
• As apolipoproteínas transportam 
colesterol.
• A angiotensina controla a pressão 
sanguínea.
• A homocisteína, em excesso, 
pode causar arteriosclerose, que 
pode ativar outros distúrbios.
• Os fatores anormais de 
coagulação ou moléculas de 
adesão celular podem levar ao 
bloqueio dos vasos sanguíneos. 
Funcionamento Cardiovascular: 
Uma Característica Multifatorial
✓ 15 genes – 35 sítios 
Bibliografia Utilizada