Anatomia e Fisiologia do Pâncreas e Insulina

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GRUPO TUTORIAL
GT1: DESMAIO
Anatomia e Fisiologia do Pâncreas:
Os tipos de tecidos:
O pâncreas é formado por dois tipos principais de tecidos:
1. Ácinos: secretam o suco digestivo no duodeno.
2. Ilhotas de Langerhans: secretam insulina e glucagon diretamente no sangue.
Contém três tipos celulares principais:
a. Alfa: cerca de 25% do total, secretam glucagon.
b. Beta: cerca de 60% do total de todas as células das ilhotas, são encontradas no centro de cada
ilhota e secretam insulina e amilina, hormônio que é, com frequência, secretado em paralelo com a
insulina.
c. Delta: aproximadamente 10% do total, secretam somatostatina.
d. Células PP: está presente em pequenas quantidades e secretam polipeptídio pancreático (hormônio
com função incerta)
A Insulina e seus Efeitos Metabólicos:
• Hormônio acumulador
• Insulina associada ao “açúcar do sangue”.
• A insulina apresenta efeitos profundos no metabolismo dos carboidratos.
• São as anormalidades do metabolismo das gorduras que provocam condições de acidose e
arteriosclerose.
• A insulina afeta o metabolismo de lipídios e proteínas quase tanto como o metabolismo dos
carboidratos.
Insulina: Hormônio da abundância de energia
• Quando existe grande abundância de alimentos muitos energéticos na dieta, em especial quantidades
excessivas de carboidratos, a secreção de insulina aumenta.
• A insulina desempenha papel importante no armazenamento do excesso de energia.
o Excesso de carboidratos: insulina faz com que sejam armazenados em glicogênio (pelo fígado e
pelos músculos).
Todo carboidrato que não pode virar glicogênio é convertido sob estímulo da insulina, em
gordura e armazenado no tecido adiposo.
o Excesso de proteínas: a insulina exerce efeito direto na promoção de captação de aminoácidos pelas
células e sua conversão em proteínas. Ela inibe o catabolismo das proteínas que já se encontram nas
células.
Química e Síntese da Insulina:
• A insulina é uma proteína pequena (5.808 mol)
• Formada por duas cadeias de aminoácidos (α e β), conectadas por meio de ligações de dissulfeto.
o Quando suas cadeias de aminoácidos separam, a atividade funcional da molécula de insulina
desaparece.
Produção da insulina:
Produzidas nas células β pela síntese de proteína
• Tradução do RNAm da insulina por meio dos ribossomos ligados ao RER para formar pré-pró-
insulina.
• A pré-pró-insulina inicial (11.500 mol) é clivada no RER → pró-insulina (9.000 mol)
o Pró-insulina tem três cadeias peptídicas: A, B e C.
• Pró-insulina clivada de novo no aparelho de Golgi formando a insulina composta pelas cadeias A e
B, ligadas por ligações dissulfeto e peptídeo da cadeia C
o Peptídeo da cadeia c – peptídeo conector (peptídeo C)
• A insulina e o peptídeo C são revestidos nos grânulos secretores e secretados em quantidades
equimolares
o Aproximadamente, 5% a 10% do produto se encontra sob forma de pró-insulina
• A pró-insulina e o peptídeo C não têm, virtualmente, atividade insulínica.
o O peptídeo C se liga ao receptor de membrana acoplado à proteína G e ativa o sistema sódio-
potássio-ATPase e óxido-nítrico sintetase endotelial.
• Diabéticos tipo I: ↓ peptídeo C
• A insulina secretada na corrente sanguínea circula livremente;
o Meia-vida plasmática: 6 minutos – é eliminada da corrente sanguínea dentro de 10 a 15 minutos.
o É degradada pela enzima insulinase, em sua maior parte no fígado, e depois nos rins e músculos.
Ativação dos Receptores das células-alvo pela insulina e os efeitos celulares resultantes:
• A insulina deve ser ligar ao receptor proteico de membrana (300.000 mol) para se ativar.
o É o receptor ativado que causa os efeitos subsequentes.
• Receptor de insulina: é a combinação de quatro subunidades que se mantêm unidas por meio de
ligações dissulfeto
o Duas subunidades alfa
o Duas subunidades beta: transmembrana
• A insulina se acopla às subunidades alfa (lado externo). A auto fosforilação das subunidades beta do
receptor ativa uma tirosinocinase local, que por sua vez causa fosforilação de diversas outras enzimas
intracelulares, inclusive do grupo chamado de substratos do receptor de insulina (IRS)
Efeitos finais da estimulação da insulina:
1. As membranas celulares (80% das células) aumentam acentuadamente a captação de glicose.
a. Em especial células musculares e adiposas. Exceto neurônios do encéfalo.
2. ↑ da permeabilidade da membrana celular para aminoácidos, K+ e PO4- → ↑ do transporte de
substâncias
3. Alteração do estado de fosforilação de enzimas (de 10 a 15 minutos)
4. Variação da velocidade de tradução dos mRNAs
Efeito da Insulina sobre os Carboidratos:
• Imediatamente após refeição rica em carboidratos, a glicose absorvida para o sangue causa secreção
rápida de insulina.
• A insulina causa a pronta captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os
tecidos do organismo → músculos, tecido adiposo e fígado.
Insulina – captação e metabolismo da glicose nos músculos:
• Tecido muscular depende de glicose e de ácidos graxos como fonte de energia.
• A membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável à glicose, exceto quando a fibra
muscular é estimulada pela insulina;
• Os músculos, em repouso, não usam a glicose porque a quantidade de insulina secretada é pouca e
insuficiente para promover essa entrada de glicose nas células.
• Os músculos utilizam grande quantidade de insulina em duas situações:
o Realização de exercícios moderados ou intensos:
não há necessidade da insulina porque as fibras musculares em exercício são mais permeáveis à
glicose, mesmo sem insulina (contração muscular)
o Poucas horas após a refeição: ↑ [glicose] no sangue e ↑ secreção de insulina pelo pâncreas o que
provoca o transporte rápido da glicose para as células
▪ Uso da glicose diretamente dos ácidos graxos.
Armazenamento de Glicogênio no Músculo:
• Se após a refeição os músculos estão em repouso, e a glicose for transportada abundantemente para
as células, a maior parte dela é armazenada em glicogênio muscular.
• O glicogênio pode ser usado depois em energia pelo músculo.
o Útil durante períodos curtos de uso energético extremo pelos músculos.
o Fornece pico de energia anaeróbica durante alguns minutos, por meio da conversão glicolítica do
glicogênio em ácido lático (pode ocorrer sem O2)
Efeito quantitativo da Insulina/transporte de Glicose pela membrana muscular
• Na ausência de insulina (controle), a [ ] intracelular de glicose permanece próximo de zero, apesar
das elevadas das [ ] extracelulares.
Armazenamento e captação da glicose pela Insulina
• Principal ação da insulina: fazer com que a glicose absorvida após a refeição seja absorvida, quase
que imediatamente, em glicogênio, no fígado.
• Entre as refeições, quando há poucas comidas:
o Glicose ↓ no sangue
o ↓ insulina
o Glicogênio hepático → glicose (feedback negativo)
Mecanismo de captação e armazenamento da glicose no fígado pela insulina:
1. Insulina inativa a fosforilase hepática (enzima que quebra glicogênio hepático em glicose).
a. Impede a clivagem do glicogênio armazenado
2. Insulina causa ↑ da captação de glicose no sangue pelas células hepáticas:
a. ↑ da atividade da enzima glicocinase (fosforila inicialmente a glicose das células hepáticas)
b. Depois de fosforilada, a glicose é retida nas células hepáticas por não poder se difundir de volta,
pela membrana
3. Insulina ↑ aumenta as atividades das enzimas que promovem a síntese de glicogênio
a. Glicogênio sintase: enzima que polimeriza os monossacarídeos para formar glicogênio.
Glicose liberada do fígado entre as refeições:
• Efeito de feedback para conservar o metabolismo
1. ↓ glicose → pâncreas ↓ insulina
2. ↓ insulina → reverte o armazenamento de glicogênio → interrompe a síntese de glicogênio →
impede a captação de glicose do sangue pelo fígado
3. ↓ insulina (↑ glucagon) → ativa a enzima fosforilase que causa a clivagem do glicogênio em glicose
fosfato
4. A glicose fosfatase, inibida pela insulina, é ativada pela ausência de insulina e retira o radical
fosfato (PO4-) da glicose
a. Difusão da glicose para o sangue• O fígado remove a glicose do sangue só quando ela está presente excessivamente. (após refeição)
• O fígado devolve a glicose para o sangue, quando a [glicose] ↓ entre as refeições.
• 60% da glicose da refeição é armazenada no fígado.
Conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibição da gliconeogênese no fígado pela
insulina:
• Quando tem muita glicose no fígado, mais do que ele pode armazenar, a insulina converte toda essa
glicose em ácido graxo(barriga em excesso)
o Os ácidos graxos são empacotados em triglicerídeos e em lipoproteínas de densidade baixa →
transportado pelo o sangue para o tecido adiposo e depositados em forma de gordura
• A insulina inibe a gliconeogênese:
o ↓ das atividades que as enzimas precisam para o gliconeogênese
o A insulina ↓ a liberação de aminoácidos de tecidos extra-hepáticos → ↓ a disponibilidade de
precursores da gliconeogênese.
Utilização da glicose pelo cérebro:
• A insulina apresenta pouco efeito na captação da glicose pelo cérebro.
• Ao contrário das outras células, a maioria das células neurais é permeável à glicose e pode utilizá-la
sem a intermediação da insulina.
• Os neurônios utilizam apenas glicose como fonte de energia e empregam outros substratos
(gorduras) com dificuldade.
• É preciso que o nível de glicose seja superior no cérebro – sistema de controle da glicose sérica
• Choque hipoglicêmico: ocorre quando o nível da glicose cai muito (20 a 50mg/100ml)
o Irritabilidade nervosa e progressiva
o Perda da consciência
o Convulsões
o Coma
O efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos em outras células:
• Insulina ↑ o transporte e a utilização da glicose pela maioria das outras células do organismo (exceto
neurônios)
• O transporte de glicose para as células adiposas fornece substrato para porção glicerol da molécula
de gordura.
o Indiretamente a insulina promove a deposição da gordura nessas células.
Efeito da Insulina sobre as gorduras:
• O efeito a longo prazo da falta de insulina provoca aterosclerose extrema que pode levar a ataques
cardíacos, AVC e acidentes vasculares.
Insulina promove a síntese e o armazenamento das gorduras:
• Insulina é um “poupador de gorduras “: Insulina ↑ a utilização da glicose pela maioria dos tecidos do
corpo → ↓ a utilização de gordura
• Insulina promove a síntese de ácidos graxos: é quando ocorre ingestão excessiva de carboidratos.
• A síntese de ácidos graxos ocorre nas células hepáticas
• Os ácidos graxos são transportados do fígado pelas lipoproteínas plasmáticas para serem
armazenadas em células adiposas.
Fatores que levam ao aumento da síntese dos ácidos graxos pelo fígado:
1. Insulina ↑ o transporte da glicose para as células hepáticas:
a. depois que essa glicose chega a uma [ ] ≥ 5% ou 6% ocorrem inibição da gliconeogênese
b. toda a glicose que entra excessivamente vira gordura.
c. a glicose para de ser transformada em piruvato e passa a virar acetilcoenzima A (acetil-CoA)
(substrato para gordura)
2. O ciclo de Krebs produz quantidade excessiva de íon citrato e isocitrato quando tem muita glicose.
a. Esses íons ativam a enzima acetil-CoA carboxilase, formando malonil-CoA para formar ácido
graxo.
3. A maior parte dos ácidos graxos são formados no fígado e utilizado para formar triglicerídeo
a. A insulina ativa a lipoproteína lipase na parede dos capilares que quebram triglicerídeos,
formando de novo, ácido graxo para o depósito no tecido adiposo.
O papel da insulina no armazenamento das gorduras nas células adiposas:
1. Insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível: enzima que provoca hidrólise dos triglicerídeos
nas células adiposas
a. Inibe a liberação dos ácidos graxos para o sangue
2. Insulina promove transporte da glicose através da membrana celular para as células adiposas
a. Glicose usada para formar ácidos graxos e glicerol
Deficiência de insulina: aumento do uso de gorduras
• Na ausência da insulina a lipólise e o uso de gorduras como fonte de energia fica aumentado
Causam:
• Lipólise das gorduras e liberação de ácidos graxos:
o Enzima lipase hormônio-sensível fica ativada
o Ocorre quebra de triglicerídeos armazenados liberando grande quantidade de ácidos graxos e
glicerol no sangue
• Aumento das [ ] de colesterol e de fosfolipídios plasmáticos:
o Os triglicerídeos em excesso no sangue levam a formação de colesterol e fosfolipídios
plasmáticos
o Ocorre elevada taxa de lipídeos (colesterol) causando aterosclerose
• Cetose e Acidose na utilização excessiva de gorduras:
o Formação do ácido acetoacético devido à ausência de insulina
o E presença em excesso de ácidos graxos.
Efeito da insulina nas proteínas e no Crescimento:
• A insulina promove formação de proteínas e impede sua degradação.
A insulina promove síntese e armazenamento de proteínas:
• Quando há bastante alimento disponível no sangue (proteína, carboidrato, gordura), é necessário a
ação da insulina para o armazenamento.
1. A insulina estimula o transporte de muitos aminoácidos para as células
a. Valina
b. Leucina
c. Isoleucina
d. Tirosina
e. Fenilamina
2. A insulina aumenta os processos de tradução do RNAm formando novas proteínas.
a. Na ausência de insulina os ribossomos param de trabalhar.
3. A insulina aumenta a transcrição de sequências genéticas selecionadas do DNA no núcleo
a. Forma ↑ RNA e ↑ síntese proteica.
4. Insulina inibe o catabolismo das proteínas .: ↓ a liberação de aminoácidos das células
5. No fígado, a insulina deprime a gliconeogênese
a. ↓ das atividades enzimáticas
Deficiência da insulina para as proteínas:
• Causa depleção das proteínas
• Causa aumento dos aminoácidos
• Ocorre ↑ do catabolismo das proteínas;
• A síntese proteica cessa → grande quantidade de aminoácidos vai para o plasma
• ↑ [aminoácidos] no plasma → uso desses aminoácidos como reserva energética e substrato para
gliconeogênese
• A degradação de aminoácidos causa o aumento da excreção da ureia na urina.
• O consumo de proteínas, no caso da ausência da insulina (Diabetes Mellitus) pode levar à
fraqueza extrema.
Insulina e o GH interagem:
• Se a insulina é importante para realização da síntese proteica, é importante para o crescimento.
• A injeção de GH ou da insulina, isoladamente, não causam efeito algum de crescimento – o efeito
dos dois juntos causa crescimento.
• Tanto o GH quanto a insulina promovem a captação celular de seleção de diferentes aminoácidos.
Mecanismo de secreção de insulina:
• Mecanismo básico para secreção de insulina pelas células β-pancreáticas pelo ↑ [glicose]
• As células β contém ↑ número de transportadores de glicose (GLUT 2)
o Permite o influxo de glicose proporcional à concentração plasmática na faixa fisiológica.
• Mecanismo sensor de glicose:
Depois de estar nas células, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6-fosfato
o Glicose-6-fosfato é oxidada e forma ATP que inibe os canais de K+ da célula
o O fechamento dos canais de K+ despolariza a membrana celular, abrindo os canais de Ca2+ →
o influxo de cálcio → estimula a fusão das vesículas que contêm insulinas
o Secreção da insulina no LEC pela exocitose.
• Aminoácidos podem ser metabolizados pelas células beta, liberando insulina porque aumenta os
níveis intracelulares de ATP.
• O glucagon, o peptídeo inibidor gástrico e acetilcolina aumentam os níveis de Ca+ no LIC e
aumenta o efeito da glicose.
• A somatostatina e a norepinefrina inibem a exocitose da insulina.
1 FARMACOLOGIA
Controle da secreção de Insulina:
• Os aminoácidos desempenham papéis no controle da insulina.
1 Os fármacos do tipo sulfonilureia estimulam a secreção da insulina por meio da ligação com os canais de K+
sensíveis ao ATP, bloqueando sua atividade. Então, ocorre uma despolarização que desencadeia a secreção de
insulina.
Mecanismo de Feedback:
• Ocorre entre a [glicose sanguínea] e a secreção de insulina.
• Insulina e [glicose] são diretamente proporcionais.
• O início da secreção de insulina pelo estímulo da glicose é dramático, tanto na sua velocidade como
no grau de aumento do nível de secreção atingido.
• A interrupçãoda secreção de insulina é abrupta, com sua redução entre 3 a 5 minutos, após a
diminuição de glicose.
• ↑ Secreção de insulina → ↓ da [glicose]
Glucagon:
Definição:
• Hormônio Sílvio Santos
• Também chamado de hormônio hiperglicêmico
• Grande polipeptídio (3.486 g/mol) e composto por 29 aminoácidos.
• É um hormônio secretado pelas células α-pancreáticas das ilhotas de Langherans.
Funções:
• Age quando ocorre ↑ [glicose].
• Tem funções opostas à insulina.
• O glucagon aumenta a [glicose] sanguínea (efeito oposto à insulina).
• Resulta em um efeito hiperglicêmico.
Efeitos do Glucagon na glicose:
1. Quebra de glicogênio hepático (glicogenólise)
• Glucagon ativa a adenilil ciclase na membrana da célula hepática
• Essa ativação leva a formação de monofosfato cíclico de adenosina
• Ativa a proteína reguladora da proteinocinase
• Ativa a proteinocinase
• Ativa a fosforilase cinase b
• Converte a fosforilase b em fosforilase a
• Promove a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato
• Desfosforilação → glicose é liberada das células hepáticas.
2. Aumento da gliconeogênese no fígado
• Após o consumo de todo glicogênio hepático pelo glucagon, ocorre a continuação da infusão desse
hormônio levando à hiperglicemia continuada.
• O glucagon, então, aumenta a captação de aminoácidos pelas células hepáticas e, então, converte
muitos dos aminoácidos em glicose por gliconeogênese.
o Ativação de enzimas necessárias para o transporte de aminoácidos
o Ativação do sistema enzimático para conversão de piruvato.
Outros efeitos do glucagon:
• Esses efeitos só ocorrem quando existe uma ↑ [glucagon], acima do normal. São esses efeitos:
1. Ativação da lipase das células diposas
2. Inibição do armazenamento de triglicérides no fígado (o que impede o órgão de remover ácido
graxo no sangue)
3. Aumenta a força do coração
4. ↑ do fluxo sanguíneo para alguns tecidos (rins)
5. ↑ a secreção da bile
6. Inibe a secreção de ácido graxo.
Regulação da secreção de Glucagon:
A ↑ [glicose] inibe o Glucagon:
• O efeito da [glicose] sanguínea sobre a secreção de glucagon se encontra em direção oposta do efeito
da glicose sobre a secreção de insulina.
• A ↓ da [glicose] para níveis hipoglicêmicos é capaz de ↑ por várias vezes a [glucagon].
• O ↑ da [glicose] para níveis hipoglicêmicos é capaz de ↓ por várias vezes a [glucagon].
• Na hipoglicemia, o glucagon é secretado em grande quantidade e ↑ o débito hepático de glicose,
corrigindo, desse modo, a hipoglicemia.
O ↑ [aminoácido no sangue] estimula o Glucagon
• ↑ concentração de aminoácidos (alanina e argina) estimulam a secreção do glucagon → ocorre o
mesmo com a insulina.
• O glucagon promove a conversão rápida dos aminoácidos em glicose.
Exercício estimula o Glucagon:
• Em alguns exercícios exaustivos, a [plasmática de glucagon] aumenta de 4 a 5x para levar mais
energia para os músculos e células.
Regulação da Glicose Sanguínea:
• Os sistemas de feedback para controle da glicose sanguínea restabelecem os níveis de controle, em
geral, dentro de 2h após a última absorção de carboidratos.
• Na ausência de refeições, a função da gliconeogênese do fígado produz a glicose necessária para
manter o nível sérico de glicose em jejum.
1. Fígado funciona como importante sistema tampão da glicose sanguínea.
2. Tanto a insulina como o glucagon funcionam como importantes sistemas de controle por feedback
para manter a [glicose] sanguínea normal.
3. Na hipoglicemia grave, o efeito dos ↓ níveis de glicose sanguínea no hipotálamo estimula o SNS.
a. Epinefrina (secretada pelas células adrenais) ↑ a liberação de glicose pelo fígado.
4. Em jejum, tanto o GH quanto o cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia, ↓ a necessidade
do uso da glicose por várias células do corpo.
a. Aumenta o uso de gorduras como fonte de energia.
Diabetes Mellitus:
• É a síndrome do metabolismo defeituoso de carboidratos, lipídios e proteínas, causando ausência ou
diminuição da sensibilidade à insulina.
• Ocorre ↑ [glicose] e a utilização de lipídios e proteínas aumenta.
Diabete Tipo I (diabete mellitus dependente de insulina DMID):
• Ausência da secreção de insulina – lesão das células β
• Infecções virais ou distúrbios autoimunes (lesam as células β)
• hereditariedade
• Diabetes mellitus juvenil (14 anos)
o Mas pode ocorrer em qualquer idade.
• Desenvolvimento dos sintomas abruptamente.
Diabete Tipo II (diabete mellitus não dependente de insulina DMNID):
• ↓ da sensibilidade à insulina pelos tecidos – resistência insulínica.
• É mais comum.
• Ocorre após os 30 anos – desenvolve gradualmente.
• Diabetes mellitus do adulto.
GT2: MUITA GLICOSE E POUCA ENERGIA
Diabetes Mellitus
Definição:
• É um grupo heterogêneo de síndromes multifatoriais e poligênicas, caracterizada por elevação da
glicemia em jejum, causada por deficiência relativa ou absoluta de insulina.
• Diabetes melito é a principal causa da cegueira e amputação no adulto;
• Importante causa de
o falha renal;
o dano renal;
o AVC
o Ataques cardíacos
• Diabetes Mellitus Tipo I: corresponde a diabete dependente de insulina.
Diabetes TIPO I
• Deficiência absoluta, causada por ataque autoimune às células β do pâncreas.
• As ilhotas de Langherans tornam-se infiltradas com linfócitos I ativados, levando a insulite.
• Ao longo dos anos, o ataque autoimune leva à depleção gradual da população das células β.
• Os sintomas só aparecem quando 80 a 90% das células β foram destruídas.
o Pâncreas falha em sua resposta à ingestão de glicose.
• Tratamento: terapia com inuslina.
• Destruição das células β
o Por estímulo ambiental:infecção viral, determinante genético
o As células β passam a ser reconhecidas como estranhas.
Diagnóstico:
• O diagnóstico ocorre na infância ou puberdade.
• Sintomas não se desenvolvem rapidamente.
• O diagnóstico é confirmado por glicemia no jejum ≥ a 126mg/dL, comumente acompanhada por
cetoses.
• O jejum: ausência de ingestão calórica por pelo menos oito horas.
• Quando diagnóstico tipo 1 é incerto pela apresentação clínica, recomenda-se teste de anticorpo para
as células das ilhotas.
Sintomatologia:
• Aparecimento abrupto de :
o poliúria: (micção frequente),
o polidipsia: (sede excessiva);
o polifagia: (fome excessiva), com frequência desencadeados por estresse ou por uma doença.
Alterações Metabólicas:
• As anormalidades metabólicas são resultantes da deficiência de insulina
o Afeta de forma marcante
o fígado, músculo e tecido adiposo.
Hiperglicemia e cetoacidose:
• Níveis elevados de glicose e cetonas no sangue.
• Hiperglicemia: devido ao ↑ da produção hepática de glicose, combinada com a ↓ de sua utilização
periférica
o Músculos e tecidos adiposos tem o GLUT-4 sensível à insulina.
• Cetose: resulta da mobilização aumentada de ácidos graxos no fígado
o combinada com β-oxidação acelerada de ácidos graxos no fígado
o ↑ na síntese de 3-hidroxibrutirato e aceto acetato.
• A cetoacidose diabética ocorre em 25 a 40% dos casos de diabete tipo 1 e pode ocorrer se o paciente
adoece (infecções)
• Tratamento da cetoacidose diabética
- reposição de fluidos e eletrólitos, juntamente com a administração de doses baixas de insulina
de ação rápida de curta duração, para corrigir a hiperglicemia sem causar hipoglicemia.
Hipertriacilglicerolemia:
• corresponde ao excesso de ácidos graxos que chegam ao fígado e não podem ser oxidados ou
utilizados na síntese de corpos cetônicos.
• O excesso é convertido em triacilgliceróis, que são empacotados e secretados em lipoproteínas de
densidade muito baixa.
• Os quilomicra são sintetizados a partir dos lipídeos da dieta, pelas células da mucosa intestinal após
a refeição.
o A degradação das liproproteínas catalisada pela lipase proteína nos capilares dos músculos e
tecido adiposo é baixa nos diabéticos
o A síntese de enzima é ↓ quando os níveis de insulina estão baixos, os níveis plasmáticos de
VLDL se ↑ → hipertriaglicerolemia.
Tratamento do diabetes tipo 1:
• Os pacientes dependem de insulina exógena injetada subcutaneamente para controlar a hiperglicemia
e a cetoacidose.
Tratamentopadrão vs. Tratamento intensivo:
• Tratamento padrão:
o Uma ou duas injeções diárias de insulina humana recombinante.
o Em geral, os níveis médios de glicose sanguínea obtidos com esse tratamento estão na faixa
de 225 a 275 mg/dl, com nível de hemoglobina A de A1c A10) 8 a 9% do total de hemoglobina.
• Tratamento intensivo:
o Visa normalizar a glicose sanguínea por meio de um monitoramento mais frequente e de
subsequentes injeções de insulina
o Três ou mais vezes ao dia.
o Níveis médios de glicose sanguínea de 150 mg/dl podem ser alcançados com HbA10 de
aproximadamente 7% do total da hemoglobina
o O paciente apresenta redução de 50% ou mais nas complicações microvasculares a logo prazo do
de diabetes.
• As complicações do diabetes estão relacionadas à elevação da glicose plasmática.
Hipoglicemia no diabetes tipo 1:
• A dosagem de insulina é difícil de alcançar, de modo que as vezes, ao concertar uma hiperglicemia
eu causo uma hipoglicemia.
• A hipoglicemia causada pelo excesso de insulina é a complicação mais comum dessa terapia,
ocorrendo em mais de 90% dos pacientes.
• Em pacientes normais, a hipoglicemia desencadeia secreção compensatória de hormônios
contrarreguladores que promovem a produção hepática de glicose.
o Glucagon
o Adrenalina
• os diabéticos tipo 1 desenvolvem deficiência na secreção o glucagon → problema presente em quase
todos os casos 4 anos após o diagnóstico.
• Os pacientes dependem da secreção de adrenalina para prevenir uma hipoglicemia grave.
• É comum os pacientes apresentam neuropatia diabética autonômica (neurovegetativa) e ↓ na
secreção de adrenalina em resposta à hipoglicemia.
• Pacientes com diabetes a longo prazo são vulneráveis à hipoglicemia.
o Exercício intenso: promove a captação de glicose pelo músculo e ↓ a necessidade de insulina
exógena.
• Pacientes devem averiguar os níveis de glicose sanguínea antes ou após o exercício intenso para
prevenir ou conter a ocorrência de hipoglicemia.
Corpos cetônicos:
• O acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos graxos pode
o Entrar no ciclo do ácido cítrico
o Sofrer conversão a “corpos cetônicos” para exportação a outros tecidos.
• Acetona (propanona) é produzida em < quantidade.
• Aceto-acetato e d-β- hidroxibutirato: são transportados para o fígado (tecidos extra-hepático)
o Convertidos a acetil-CoA e oxidados o ciclo do ácido cítrico.
o Fornece energia necessária para tecidos como o músculo esquelético e cardíaco e o córtex renal.
Formação do acetoacetato:
• Condensação enzimática de 2 moléculas de acetil-CoA, catalisada pela tilolase.
o Acetoacetil-CoA se condessa com acetil-Coa formando neta-hidroxibeta-metilglutaril-CoA
clivando a acetoacetato libre e acetil-Coa.
o O acetoacetato é reversivelmente reduzido a D-beta-hidroxibutirato pela D-β-hidroxibutirato-
desidrogenase
▪ Enzima mitocondrial
• Quando a acetil-CoA se acumula, a tiolase catalisa a condensação de 2 moléculas de acetil-CoA em
acetoacetil-CoA, o composto que origina os três corpos cetônicos. Essas reações ocorrem na matriz
das mitocôndrias do fígado. O composto de seis carbonos b- hidroxi-b-metilglutaril-CoA (HMG-
CoA) também é um intermediário da biossíntese de esteróis, mas a enzima que forma HMG-CoA
naquela via é citosólica. A HMG-CoA-liase está presente somente na matriz mitocondrial.
Em pessoas saudáveis, a acetona é formada em quantidade muito pequena a partir de
acetoacetato, que é facilmente descarboxilado espontaneamente ou pela ação da
acetoacetato-descarboxilase. Diabéticos não tratados produzem grandes quantidades de
acetoacetato, seu sangue contém quantidades significativas de acetona, que é tóxica.
• A acetona é volátil e provoca um odor característico ao hálito
• Em tecidos extra-hepáticos, o D-β-hidroxibutirato é oxidadado a acetoacetato pela D-beta-
hidroxibutirato- desidrogenase.
• O acetoacetato é ativado ao seu éster de coenzima A pela transferência da CoA do succinil- CoA,
intermediário do ciclo do ácido cítrico, em uma reação catalisada pela β-cetoacil-CoA- transferase,
também chamada tioforase.
• O acetoacetil-CoA é então clivado pela tiolase→ 2 acetil- CoAs, que entram no ciclo do ácido
cítrico.
● Os corpos cetônicos são usados como combustível em todos os tecidos, exceto o fígado, que carece
de tioforase.
• O D-β-Hidroxibutirato, sintetizado no fígado, passa para o sangue→ tecidos, onde é convertido a
acetil-CoA
1) oxidado a acetoacetato, que é ativado com acoenzima A doada pela succinil-CoA
2) Clivado pela tiolase.
• Quando os intermediários do ciclo do ácido cítrico são desviados para a síntese de glicose pela
gliconeogênese a oxidação dos intermediários do ciclo desacelera – bem como a oxidação de
acetil-CoA.
• O fígado contém apenas uma quantidade limitada de coenzima A, e quando a maior parte está
comprometida com acetil-CoA, a β-oxidação desacelera esperando por coenzima livre.
• A produção e a exportação de corpos cetônicos liberam a coenzima A, permitindo a contínua
oxidação dos ácidos graxos
Produção em excesso no diabetes e jejum:
• Durante o jejum, a gliconeogênese consome os intermediários do ciclo do ácido cítrico, desviando
acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos.
• No diabetes não tratado, quando o nível de insulina é insuficiente, os tecidos extra-hepáticos não
podem captar a glicose do sangue de maneira eficiente, para combustível ou para conservação como
gordura.
• Os níveis de malonil-CoA (o material de início para a síntese de ácidos graxos) caem, a inibição da
carnitina- aciltransferase I é aliviada, e os ácidos graxos entram na mitocôndria para ser degradado a
acetil-CoA – que não pode passar pelo ciclo do ácido cítrico, já que os intermediários do ciclo foram
drenados para uso como substrato na gliconeogênese.
• O acúmulo resultante de acetil- CoA acelera a formação de corpos cetônicos além da capacidade de
oxidação dos tecidos extra-hepáticos.
• O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-b- hidroxibutirato diminui o pH do sangue,
causando a condição conhecida como acidose.
Acidose
• Em casos extremos pode levar ao coma.
• Os corpos cetônicos no sangue e na urina de indivíduos com diabetes não tratado pode alcançar
níveis extraordinários e excreção urinária
o Concentração sanguínea de 90mg/mL (comparado com o nível normal de 3mg/100mL
o Excreção de 5.000 mg/24h (comparado com uma taxa normal de < 125mg/24h)
o Forma a cetose
• Indivíduos em diretas hipocalóricas, utilizando as gorduras armazenadas no tecido adiposo como sua
principal fonte de energia, também têm níveis elevados de 6 corpos cetônicos no sangue e na urina
o Esses níveis devem ser monitorados para evitar os riscos da acidose e da cetose (cetoacidose).
GT3: ESTRESSE E GLICOSE
Anatomia das Glândulas Adrenais:
• As duas glândulas, cada uma pesa 4g.
• Estão nos polos superiores dos rins.
• Composta por:
o medula adrenal: 20% centrais da glândula – sistema nervoso simpático; secreta epinefrina e
norepinefrina
o córtex adrenal: secretam corticosteroides; sintetizados a partir do colesterol esteroide.
O Cortisol:
Definição:
• É um hormônio do tipo esteroide, derivados do colesterol, produzido no córtex adrenal.
• Pode ter papel tanto de mineralocorticoides(atividade fraca, mas secretado em grande quantidade)
como papéis glicocorticoides (forte; responsável por 95% das atividades)
• Cortisol = hidrocortisona →. Atividade produzida na corticosterona
Efeito do Cortisol nos Carboidratos:
Estímulo da Gliconeogênese:
Corresponde a formação de carboidratos a partir de proteínas e outros substratos, pelo fígado.
1. O cortisol ↑ enzimas para conversão de aminoácidos em glicose (no fígado): ativação da transcrição
do DNA e formação de RNAm
2. Cortisol mobiliza aminoácidos pelos tecidos extra-hepáticos (músculos): aumenta a disponibilidade
de aminoácidos no plasma para entrar no processo de gliconeogênese
• A gliconeogênese causará o aumento das reservas de glicogênio pelas células hepáticas.
o O cortisol permite que outros hormônios (epinefrina e glucagon) mobiliza glicose em momentos de
necessidade,como entre as refeições.
Redução da utilização celular de glicose:
• O cortisol retarda diretamente a velocidade de utilização de glicose em algum ponto (não definido).
Entre:
o Entrada na célula
o Degradação final.
• Os glicocorticoides reduzem a oxidação do NADH para formação de NAD+.
• Como é preciso oxidação de NADH para permitir a glicólise, esse efeito diminui a utilização de
glicose pelas células.
Elevação da [glicose] no sangue – “diabetes adrenal”
• Os dois fatores anteriores elevam a [glicose] no sangue → estimulação da insulina.
• ↑ níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de tecidos, como o músculo esquelético e o
tecido adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina sobre a captação e utilização da glicose.
• Quando o cortisol está alto, diminui o efeito da insulina (captação de glicose) em tecidos adiposos e
esqueléticos.
• Os ↑ níveis de ácido graxos (glicocorticoides) pode prejudicar ação da insulina → problemas de
crescimento.
• Diabetes adrenal: corresponde a esse aumento da [glicose] no sangue – 50% que o normal.
Efeito do Cortisol nas Proteínas:
Redução das proteínas celulares:
• Reduz os depósitos de proteínas em quase todas as células corporais, exceto o fígado.
• Reduz a síntese de proteínas e ocorre catabolismo das proteínas já presentes nas células.
• Reduz, então, o transporte de aminoácidos para os tecidos extra-hepáticos.
• Cortisol também reduz a formação de RNA → ↓ da síntese proteica.
o Tecidos musculares
o Tecidos linfoides.
• Excesso de cortisol pode:
o deixar músculos fracos (indivíduo não consegue levantar-se de um agachamento)
o reduzir as funções imunológicas dos tecidos linfoides.
Aumento das [proteínas] no plasma e no fígado:
• Ao mesmo tempo que as proteínas de todo o corpo são reduzidas, as proteínas do fígado serão
aumentadas.
• As proteínas plasmáticas, que são produzidas pelo fígado e liberado para circulação, também se
elevam;
Aumento dos aminoácidos sanguíneos
• Cortisol mobiliza aminoácidos nos tecidos não hepáticos, reduzindo as reservas teciduais de
proteínas.
Como:
o ↓ do transporte de aminoácidos para células extra-hepáticas → ↓ [aminoácidos] no LIC → ↓
síntese proteica.
• O catabolismo proteico continua liberando aminoácidos das proteínas já existentes e essas difundem
para fora das células, ↑ [aminoácidos] plasmática.
• A ↑ [aminoácido] plasmática e seu transporte aumentado para o fígado, pelo cortisol, causam:
1. Maior desaminação de aminoácidos pelo fígado
2. Aumento da síntese proteica no fígado
3. Maior formação de proteínas plasmáticas pelo fígado
4. Aumento da conversão de aminoácidos em glicose – gliconeogênese.
Efeito do Cortisol NOS LIPÍDIOS:
Mobilização dos ácidos graxos:
• Cortisol mobiliza ácidos graxos para o tecido adiposo, devido o menor transporte de glicose para os
adipócitos.
• eleva a [ácidos graxos] livres no plasma → aumenta sua utilização para geração de energia
• cortisol pode ter efeito direto no aumento da oxidação de ácidos graxos nas células.
• α-glicerofosfato derivado da glicose é necessário para deposição e para manutenção de triglicerídeos
nos adipócitos.
o Em sua ausência, as células adiposas começam a liberar ácidos graxos.
• A célula substitui a glicose por ácidos graxos para geração de energia, nos momentos de jejum →
motivo
o Maior mobilização de gordura pelo cortisol
o Maior oxidação de ácidos graxos nas células
• Esse resultado não é tão rápido e nem tão potente quanto o efeito da ↓ da insulina.
Obesidade causada por excesso de cortisol:
• Pessoas com excesso da secreção de cortisol desenvolvem obesidade, com deposição excessiva de
gordura no tórax e cabeça
o “giba de búfalo”
o “face em lua cheia”
o Receptores nesses locais
• Obesidade resulta do estímulo excessivo à ingestão de alimentos, de modo que a gordura seja gerada
em alguns tecidos mais rapidamente do que é mobilizada e oxidada.
Resistência ao estresse e à inflamação – cortisol:
Tipos de estresses que aumentam a liberação de cortisol:
1. Trauma (qualquer tipo)
2. Infecção
3. Calor ou frio intensos
4. Injeção de norepinefrina e outros fármacos simpatomiméticos
5. Cirurgia
6. Injeção de substâncias necrosantes sob a pele
7. Restrição dos movimentos do animal
8. Praticamente qualquer doença debilitante.
• Os glicocorticoides causam rápida mobilização de aminoácidos e gorduras, a partir de suas reservas
celulares, tornando-os disponíveis para geração de ATP e síntese de novos compostos (glicose).
• O cortisol não mobiliza as proteínas funcionais básicas (proteínas musculares contrateis e de
neurônios) até que todas as demais proteínas tenham sido liberadas → sobrevivência.
Efeitos anti-inflamatórios dos altos níveis de cortisol:
• Tecidos lesados por trauma ficam inflamados.
• A administração de cortisol pode bloquear a inflamação ou reverter seus efeitos.
ESTÁGIOS DA INFLAMAÇÃO:
1. Liberação de fatores inflamatórios
a. Histamina
b. Bradicinina
c. Enzimas proteolíticas
d. Prostaglandinas
e. leucotrienos
2. aumento do FS na área inflamada – eritema
3. extravasamento de plasma puro dos capilares para as áreas lesadas (↑ a permeabilidade célula).
a. Coagulação do líquido tecidual
b. Edema não deprimivel.
4. Infiltração de leucócitos
5. Crescimento do tecido fibroso – regenerativo (após dias ou semanas)
• O cortisol estimula dos efeitos anti-inflamatórios básicos:
1. Bloqueio dos estágios iniciais do processo inflamatório, antes mesmo da inflamação
2. Se a inflamação já iniciou, causa a rápida resolução da inflamação e o aumento da velocidade da
regeneração.
Cortisol estabiliza lisossomos impedindo inflamação:
1. Cortisol estabiliza as membranas dos lisossomos: ele deixa mais difícil a ruptura das membranas
dos lisossomos, aí, as enzimas proteolíticas liberadas pela lesão são liberadas em quantidade ↓
2. O cortisol reduz a permeabilidade dos capilares: impede a perda de plasma para os tecidos
3. O cortisol ↓ a migração de leucócitos para as áreas: porque diminui a formação de prostaglandina e
leucotrienos (vasodilatadores) e que aumentam a permeabilidade sanguínea e mobilidade dos
leucócitos.
4. O cortisol suprime o sistema imune, reduzindo a reprodução de linfócitos: suprem os linfócitos T e
anticorpos, reduzindo as reações teciduais que promoveriam o processo inflamatório.
5. O cortisol atenua a febre: reduz a liberação da IL-1 a partir dos leucócitos; a diminuição da
temperatura ↓ a vasodilatação.
Cortisol resolve a inflamação:
• Bloqueio dos fatores inflamatórios.
• Aumento da regeneração.
• Resulta da:
(1) da mobilização de aminoácidos e do uso destes ácidos para reparar os tecidos lesados;
(2) do estímulo da gliconeogênese que disponibiliza maior quantidade de glicose nos sistemas
metabólicos essenciais;
(3) da maior disponibilidade de ácidos graxos para a produção de energia celular; ou
(4) de algum outro efeito do cortisol na inativação ou remoção de produtos inflamatórios
• Cortisol tem importância no combate a doenças como artrite reumatoide, febre reumática e
glomerulonefrite aguda.
o Intensa inflamação local.
Ação Celular do cortisol
• Interage com receptores intracelulares nas células alvos.
• É lipossolúvel → difunde facilmente pela membrana celular.
• o cortisol liga-se a seu receptor proteico no citoplasma, indo para o núcleo, e o complexo hormônio-
receptor interage, então, com sequências regulatórias específicas do DNA, chamadas elementos de
resposta a glicocorticoides, induzindo ou reprimindo a transcrição gênica.
• Proteínas celulares (fatores de transcrição), são necessárias para ativação do complexo
hormônio-receptor.
• Os glicocorticoides aumentam e diminuem a transcrição de muitos genes, alterando a síntese de
mRNA.
Regulação do cortisol pelo ACTH
O que o ACTH:
• É o hormônio adrenocorticotrófico.
• É um grande polipeptídio, com 39 aminoácidos.
O ACTH estimula a secreção de cortisol:
• A secreção de cortisol é controlada quase inteiramente pelo ACTH secretado pela hipófise anterior.
• ACTH = corticotrofina; adrenocorticotrófica, também estimula a produção de androgênios adrenais.
Inibição docortisol no hipotálamo e na hipófise reduz o ACTH
• O cortisol apresenta efeitos de feedback negativo direto
(1) no hipotálamo: ↓ a formação de FLC
(2) na hipófise anterior: ↓ a formação de ACTH
• ajudam na regulação da concentração plasmática do cortisol.
• Quando a concentração de cortisol fica muito elevada, os processos de feedback reduzem o ACTH.
• estímulos de estresse são preponderantes; eles sempre podem se impor ao feedback inibitório direto
do cortisol, provocando exacerbações periódicas de sua secreção em múltiplos momentos ao longo do
dia ou sua secreção prolongada em situações de estresse crônico
Sistema Controle do Cortisol
• O controle do cortisol é feito com base na estimulação do hipotálamo por diferentes tipos de
estresse.
• O estresse ativa todo o sistema de controle, provocando rápida liberação de cortisol.
• O cortisol então, inicia efeitos metabólicos para aliviar a natureza lesiva causadora do estresse.
GT4: AMÔNIA EM EXCESSO
Visão geral:
• Os aminoácidos não são armazenados pelo organismo.
• Os aminoácidos obtidos na direta são sintetizados ou produzidos pela degradação proteica.
• Aminoácidos em excesso: são rapidamente degradados.
• Catabolismo dos aminoácidos:
1. Remoção dos grupos α- amino
a. Transaminação
b. Desaminação oxidativa
2. Formação de amônia (NH3) e o α-cetoácido.
3. Amônia livre é excretada na urina e usada na síntese de ureia.
Metabolismo do nitrogênio:
• O catabolismo dos aminoácidos é parte do metabolismo dos compostos nitrogenados.
• O nitrogênio (N2) deixa o organismo na forma de ureia, amônia e outros produtos .
Princípios da bioenergética:
• Proteínas são quebradas porque só absorvemos aminoácidos.
• O catabolismo de proteínas endógenas também forma aminoácidos para proteólise e protogênese →
estrutura corporal
Fontes aminoácidos:
• Dieta
• Músculos
• Tecidos
• Nosso organismo é feito de proteína (órgãos e tecidos).
o Exceto o tecido adiposo que é composto por lipídeo.
Digestão das proteínas da dieta:
• As proteínas são grandes demais para serem absorvidas pelo intestino.
o Exceção de recém-nascidos: podem absorver anticorpos maternos presentes no leite, quando
amentados.
• As proteínas devem ser hidrolisadas, produzindo di e tri peptídeo, além de aminoácidos livre.
• As enzimas proteolíticas responsáveis pela degradação das proteínas são produzidas no estômago,
pâncreas e intestino delgado.
Estômago
• A digestão das proteínas começa no estômago, que secreta suco gástrico – uma solução ímpar, HCL
e a proenzima pepsinogênio.
1. Ácido clorídrico (HCl): bastante diluído (pH 2 a 3) que hidrolisa proteínas.
a. Secretado pelas células parietais.
b. Mata algumas bactérias
c. Desnatura proteínas (para hidrólise por proteases)
2. Pepsina: endopeptidase estável em meio ácido.
a. Secretada pelas células principais (na forma proenzima → pepsinogênio).
b. Pepsinogênio é ativado em pepsina
c. Pepsina libera peptídeos e poucos aminoácidos livres a partir das proteínas da dieta.
• Pepsina é convertida em pepsinogênio através da gastrina.
o Gastrina é produzida nas células gástricas.
Pâncreas – Agem no Intestino
• Os grandes polipeptídios produzidos no estômago pela ação da pepsina são clivados por um grupo
de proteases pancreáticas, resultando em oligo peptídeos e aminoácidos.
1. Enzimas:
a. Tripsina
b. Quimiotripsina
c. Elastase
d. Carboxipeptidase
2. Especificidade: cada enzima apresenta uma especificidade diferente para quebrar uma ligação
peptídica.
3. Liberação de zimogênios: são pepsinogênios.
a. Liberação mediada pela secreção de colecistocinina e de secretina
4. Ativação dos zimogênios: a enteropeptidase converte zimogênio → tripsina
a. Remoção de um hexapeptídeo da extremidade -NH2 do tripsinogênio.
b. Tripsina converte tripsinogênio em tripsina
5. Anormalidades na digestão de proteínas:
a. Deficiência de secreções pancreáticas: a digestão e absorção de proteínas são incompletas.
b. Quando proteínas não são digeridas ela passa pelo intestino grosso e são eliminadas nas fezes.
- Fezes secas (muita proteína) → descem rápido na água comum.
Intestino Delgado:
• A superfície luminal do intestino contém a aminopeptidase – uma exopeptidase que cliva
repetidamente o resíduo N- terminal dos oligopeptídeos, produzindo aminoácidos menos.
• Enzimas:
o Enteropeptidase
o Aminopeptidase
o Tripeptidase
o Dipeptidases
Absorção de aminoácidos e pequenos peptídeos:
• Os aminoácidos livres são captados pelos enterócitos por meio de um sistema de transporte
secundário ligado ao Na+ da membrana apical
• Os dipeptídeos e tripeptídeos são captados por um sistema de transporte ligado a H+.
• Peptídeos são hidrolisados no citosol, produzindo aminoácidos, antes de irem para o sistema porta.
• Apenas aminoácidos livres são encontrados na veia porta.
o Metabolizados pelo fígado
o Liberados na circulação geral.
Transporte de aminoácido para o interior das células:
• Tem mais aminoácido no LEC do que no LIC, devido ao mecanismo de transporte ativo.
o Hidrólise ATP
• O intestino delgado e os túbulos proximais dos rins apresentam cisternas de transporte em comum
para captação de aminoácidos.
o Sistema de transporte responsável pela captação da cistina, ornitina, arginina e lisina: na
cistinúria, o sistema não funciona, então, os 4 aminoácidos aparecem na urina.
Remoção do nitrogênio dos aminoácidos:
• A presença do grupo α-amino mantém os aminoácidos a salvo da de gradação oxidativa.
• A remoção do grupo α-amino é um passo obrigatório no catabolismo de todos os aminoácidos.
Depois da remoção:
o Nitrogênio é incorporado em outros compostos ou excretados.
o O esqueleto carbonado é metabolizado.
Transaminação: o afunilamento dos grupos amino em direção à síntese de glutamato
• Ocorre a transferência dos grupos α- amino para o α-cetoglutarato →formam α-cetoácido e o
glutamato.
• α-cetoácido: transforma os grupos amino em glutamato.
• Glutamato: pode ser desaminado oxidativamente ou utilizado como doador do grupo amino na
síntese de aminoácidos.
• A transferência de grupo amino para outro é catalisada por aminotransferases:
o Estão no citosol e na mitocôndria (rim, fígado, intestino e músculo)
• Todos os aminoácidos, com exceção da lisina e da treosina, participam em transaminações em algum
ponto do catabolismo.
• Sobre as aminotransferases:
1. Especificidade quanto a seus substratos: cada aminotransferases é específica para algum doador de
grupo amino. Reações importantes são catalisadas por:
a. Alanina-aminotransferase (ALT)
b. Aspartato-aminotransferase (AST)
2. Mecanismo de ação: requerem a coenzima piridoxal-fosfato; atua transferindo o grupo amino de
um aminoácido para porção piridoxal da coenzima.
3. Equilíbrio das reações de transaminação:
a. degradação do aminoácido pela remoção do grupo a-amino
b. biossíntese pela adição de grupos amino a esqueletos carbonados de a- cetoácidos
Glutamato-desidrogenase: a desaminação
oxidativa dos aminoácidos
• Resulta na liberação do grupo amino
como amônia livre (NH3).
• Reações ocorrem no fígado e no rim.
• Fornecem:
o α-cetoácidos que podem entrar nas vias centrais do metabolismo energético.
o Amônia: fonte de nitrogênio na síntese da ureia (xixi)
1. Glutamato-desidrogenase: o glutamato é o único aminoácido que sofre rápida desaminação
oxidativa, que fornecerá uma via por meio da qual os grupos amino podem ser liberados como
amônia. (amino → NH3)
a. Usa tanto NAD quanto NADP como coenzima. NAD é usado na desaminação oxidativa e o NADP
na animação redutora.
b. O sentido das reações depende da [glutamato, αcetoglutarato e amônia]
c. Reguladores alostéricos.
Transporte de NH3 para o fígado
• Dois transportes são utilizados:
1. Usa-se a glutamina-sintetase para combinar NH3 com glutamato e formar glutamina (não tóxica de
transporte de amônia).
a. Glutamina é transportada no sangue para o fígado → clivada em glutaminase → glutamato.
2. Transaminação do piruvato para formar alanina (músculos):
a. Alanina transportada pelo sangue para o fígado → Piruvato
b. Alanina → piruvato (transaminação)
O Ciclo da Ureia:
•Ureia → eliminação dos grupos amino oriundo de aminoácidos.
• Ureia perfaz 90% dos componentes nitrogenados da urina.
• UREIA - CH4N2O
o Nitrogênio: 1 átomo vem do NH3 e o outro do aspartato.
o Carbono e oxigênio: derivados do CO2
• Ciclo ocorre no fígado.
• Ureia é produzida no fígado, transportada do sangue até os rins para ser excretada.
• Transfere glutamato e glutamina para ornitina.
• Objetivo do ciclo: eliminar ureia (tóxica)
• A ureia é o metabólico final do catabolismo oriunda da dieta
• Excesso de nitrogênio → prejudica o organismo.
• Excesso de ureia no xixi → excesso de proteína no metabolismo.
Reações do ciclo:
• As duas primeiras etapas ocorrem na mitocôndria.
• As demais etapas ocorrem no citosol.
1. Formação do carbamoil-fosfato:
ocorre pela enzima carbarnoil-fosfato-sintase I → impulsionada pela clivagem de 2 moléculas de
ATP.
a. Amônia incorpora na carbarnoil-fosfato pela desaminação oxidativa do glutamato
2. Formação da citrulina: porção carbamoila vai para a ornitina pela ornitina
transcarbamoilase (OTC)
a. Hidrolização de uma ligação fosfato
b. A citrulina é transportada até o citosol
c. ornitina e a citrulina são aminoácidos básicos que participam do ciclo da ureia,
- movem-se através da membrana mitocondrial interna via um Co transportador.
d. A ornitina é regenerada a cada volta do ciclo da ureia, de modo bastante semelhante à regeneração
do oxalacetato pelas reações do ciclo do ácido cítrico
3. Síntese de arginossucinato: a citrulina condensa-se com o aspartato pela enzima arginossuccinato
sintetase →arginosuccinato.
a. O grupo α-amino do aspartato fornece o 2o nitrogênio para ureia.
4. Clivagem do arginossucinato: ação da argininossucinato liase, produzindo arginina e fumarato
5. Clivagem da arginina → ornitina e ureia
6. Destino da ureia: sai do fígado, vai para os rins. Nos rins é filtrada e excretada pela urina.
a. Urease bacteriana: cliva a ureia em CO2 e NH3
Estequiometria geral do ciclo da ureia:
Aspartato + NH3 + CO2 + 3ATP + H20 → ureia + fumarato + 2 ADP + AMP + 2Pi + PPi
Regulação do ciclo da ureia:
• O N-acetil-glutamato é um ativador essencial da carbamoil-fosfato-sintetase 1- o passo limitante da
velocidade para o ciclo da ureia.
o Sintetizado a partir da acetil-coenzima A e do glutamato pela N-acetil- glutamato-sintase
o Reação ativada pela arginina.
• a concentração intra-hepática de N-acetil glutamato aumenta após a ingestão de uma refeição
rica em proteína.
o Fornece substrato (glutamato) e o regulador da síntese de N acetil-glutamato.
o aumento na velocidade de síntese de ureia.
Metabolismo da amônia:
• produzidas por todos os tecidos do metabolismo e eliminada pela ureia.
• O nível de amônia no sangue deve ser baixo pois são tóxicas para o SNC – mecanismo regulatório.
Fontes de amônia:
• Glutamina:
o Produção feita nos rins.
o Ocorre pela ação da glutaminase renal e da glutamato- desidrogenase.
o NH3 excretada na urina como NH4+
o Hidrólise da glutamina → glutaminase intestinal
• Pela ação bacteriana no intestino: a partir da urease bacteriana no lúmen intestinal.
o Absorvida pelo intestino
o Atinge a veia porta
o Removida pelo fígado, convertida em ureia.
• A partir de aminas: pela direta
• A partir de purinas e pirimidinas: catabolismo das bases nitrogenadas – o grupo amino ligado aos
anéis são liberados como NH3
Transporte da amônia na circulação:
• A amônia está presente em níveis
muito baixos no sangue.
• Isso acontece devido à rápida remoção da amônia do sangue pelo fígado e ao fato de que muitos
tecidos (em especial o músculo) liberam o nitrogênio dos aminoácidos na forma de glutamina ou
alanina, em vez de liberá-lo como amônia livre.
1. Ureia: a formação da ureia é uma via para eliminação da amônia. A ureia circula no fígado para os
rins → filtração → excreção.
2. Glutamina: armazena e transporta não tóxicos para a amônia.
Hiperamonemia:
• ↑ [NH3] ≥ 1.000 umol/L
• Emergência médica, pois a amônia apresenta efeito neuro tóxico no SNC.
o Intoxicação por amônia: tremores, discurso inarticulado, sonolência, edema , vômito e visão
borrada.
1. Hiperamonemia adquirida:
a. Adultos.
b. Causas: Hepatite viral ou hepatotoxinas (álcool).
c. Cirrose hepática
2. Hiperamonemia hereditária:
a. Genético
b. Deficiência da ornitina- transcarbamoilase ligada ao X
c. Falha em sintetizar à ureia leva hiperamonemia durante as primeiras semanas após o nascimento.
d. Tratamento: limitação da proteína na dieta
e. A administração de compostos que se ligam covalentemente a aminoácidos, produzindo moléculas
com nitrogênio que são excretadas na urina, tem aumentado a sobrevida dos pacientes.
- O fenilbutirato administrado oralmente é convertido em fenilacetato. Este se condensa com a
glutamina, formando fenilacetil-glutamina, que é excretada.
GT5: COLESTEROL
Visão Geral:
• Corresponde ao esteroide dos tecidos animais,desempenhando várias funções.
o Componente das membranas plasmáticas.
▪ Regulação de fluidez
o Precursor de ácidos biliares
o Precursor dos hormônios esteroides.
o Precursor da vitamina D
• Para manutenção do colesterol no organismoexistem:
o Sistema de transporte de biossíntese
o Mecanismo de regulação (fígado)
Estrutura química:
• Composto hidrofóbico.
• Possui 4 anéis hidrocarbonados (A,B,C,D) fundidos → “núcleos esteroide”.
• Cadeia hidrocarbonada ramificada, ligada ao carbono 17.
Esteróis:
• São esteroides de 8 a 10 átomos de carbonos na cadeia lateral ligada ao carbono 17.
• O colesterol é o principal esterol dos tecidos animais.
Ésteres de colesterol:
• São ácidos graxos ligado ao carbono 3.
• A maior parte do colesterol plasmático está na forma de éster.
• O éster de colesterol é uma molécula ainda mais hidrofóbica que o colesterol livre (OH)
• Não é encontrado nas membranas celulares (existem quem pequenas quantidades)
• São transportados por lipoproteínas, devido sua solubilidade.
Síntese de colesterol:
• Sintetizado por quase todos os tecidos humanos.
• Produzidos, de forma endógena, em grande, quantidade por:
o Fígado
o Intestino
o Córtex adrenal
o Tecidos reprodutivos: ovários, placenta, testículos.
• A formação do colesterol ocorre por algumas etapas, oriundas do ciclo de Krebs.
o Todos os átomos de carbono do colesterol são derivados do acetato e
o NADPH é doador dos equivalentes redutores.
• A rota de síntese do colesterol é endergônica
o Energia é pela hidrólise de ligação tio
éster da acetil-coenzima A e dos fosfatos terminais da ATP.
Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
1. AcetilCoA + AcetilCoA → AcetoacetilCoA
a. A união das duas acetil-coa é feita pela enzima 3-cetotiolase
2. AcetoacetilCoA +acetilCoA = HMG −CoA
• Esses efeitos ocorrem nos hepatócitos, que possuem 2 isoformas de HMG-CoA-sintase.
o Enzima citosólica: síntese de colesterol
o Enzima mitocondrial: cetogênese.
Síntese de ácido mevalônico (mevalonato)
• Etapa que ocorre no citosol
• Usa-se 2 NADPH como agente redutor, liberando coa
o Ação irreversível
3. Redução da HMG-CoA → ácido mevalônico
a. Catalisada pela HMG-CoA-redutase
b. Etapa limitante da velocidade
c. Passo regulador da síntese de colesterol.
HMG CoA + 2NADPH + 3H + → Mevalonato +2NADP + CoA
Síntese do Colesterol:
1. Mevalonato → 5 − pirofosfomevalonato
a. Reação ocorre em 2 etapas
b. Transferência do grupo fosfato doado pelo ATP
2. 5 −pirofosfomevalonato → isopentenil − pirofosfato (IPP)
a. Forma-se pela descarboxilação do 5-pirofosfomelavonato
- Reação que requer ATP
3. O IPP é isomerizado a 3,3,-dimetilalil-pirofosfato (DPP).
4. IPP + DPP → GPP
a. Uma molécula de IPP condensa-se com uma de DPP, para formar o composto de geranil-pirofosfato
(GPP)
5. IPP + GPP → farnesil −pirofosfato (FPP)
6. 2FPP → condensam − se → reduzem − se → esqualeno
a. Liberação de pirofosfato
b. Formam o esqualeno
7. esqualeno → esterol lanosterol
a. Esqualeno é convertido no esterol lanosterol em uma sequência de reações catalisadas por enzimas
associadas ao RE, que usam oxigênio molecular e NADPH.
8. lanosterol → colesterol
a. Reações que diminuem a cadeia carbono de 30 para 2 carbonos.
b. Reaçõescatalisadas por enzimas associadas ao RE
Regulação da síntese de colesterol:
• É realizada pela reação da HMG-CoA- redutase.
o enzima limitante da velocidade;
o principal ponto de controle da biossíntese do colesterol
o está sujeita a diversos tipos de controles metabólicos.
• Os tipos de controle metabólicos da HMG-CoA-redutase são:
1. Regulação da expressão gênica por esteróis
2. Aceleração da degradação enzimática dependente de esterol
3. Fosforilação/desfosforilação independente de esteróis
4. Regulação hormonal
5. Inibição por fármacos.
Regulação da expressão gênica por esteróis:
• Controlado pelo fator de transcrição PLERE-2 que se liga ao DNA.
• A PLERE é uma proteína integral da membrana do RE
• A PLERE associa-se a uma 2a proteína da membrana do RE, PAC (proteína ativadora da clivagem
do PLERE.
• ↓ níveis de esteróis celulares: o complexo PAC- PLERE vai para o Golgi → aumento da HMG-
CoA-redutase → ↑ da síntese de colesterol.
• ↑ níveis de colesterol: ligam-se a um domínio sensível a esteróis da PAC e induzem sua ligação às
proteínas insigs do RE. O complexo PC-PLERE fica retido no RE, impedindo a ativação da PLERE
→ ↓ da síntese de colesterol
Aceleração da degradação enzimática dependente de esterol
• Em altos níveis celulares de esteróis, a redutase se liga a proteína insigs → ubiquitização e à
degradação proteossomal da redutase
Fosforilação/desfosforilação independente de esteróis
• A atividade da HMG-CoA-redutase é controlada por modificações covalentes produzidas pela ação
da proteína-cinase ativada por monofosfato de adenosina (AMP) ou AMPK e por uma
fosfoproteína-fosfatase
o Enzima fosforilada: inativada
o Enzima desfosforilada: ativada
Regulação hormonal
• A quantidade/atividade da HMG-CoA-redutase é controlada por hormônios.
• ↑ [insulina e tiroxina T4] → favorece o ↑ da expressão do gene HMG-CoA-redutase.
• ↑ [insulina e glicocorticoides] → inibem o ↑ da expressão do gene HMG-CoA-redutase
Inibição por fármacos.
• As estatinas são análogos estruturais do HMG-CoA e são inibidores competitivos e reversíveis da
HMG-CoA-redutase.
• Esses fármacos são usados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol em pacientes com
hipercolesterolemia.
o Exemplos: Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina.
Degradação do colesterol:
• Em humanos, a estrutura cíclica do colesterol não pode ser degradada até CO2 e H2O.
• O núcleo esteroide é eliminado intacto pela conversão em ácidos e sais biliares
o São excretados nas fezes (pela secreção de colesterol na bile que transporta até o intestino)
• No intestino, parte do colesterol é modificado por bactérias antes da excreção.
• Os principais compostos formados são os isômeros coprostanol e colestanol, derivados reduzidos do
colesterol.
Lipoproteínas plasmáticas:
• São complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (Apolipoproteína ou
apo proteínas)
Classificação:
• Diferenciam-se na composição lipídica e proteica, tamanho e densidade, bem como local de origem.
• São classificadas em:
o Quilomicra (Q)
o Lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL)
o As lipoproteínas de densidade baixa (LDL)
o Lipoproteínas de densidade alta (HDL)
Funções:
• Manter solúveis seus componentes lipídicos no plasma
• Promover um eficiente mecanismo de transporte de lipídeos entre os tecidos.
o Em humanos, esse transporte é menos eficiente do que em outros animais.
▪ Depósito gradual de lipídeos (colesterol) → potencial de risco
▪ Aterosclerose
Composição das lipoproteínas plasmáticas:
• Núcleo de lipídeos neutros
o contém triglicerídeos TAG e ésteres de colesterol CE circundados por uma camada anfipática
• camada anfipática é composta de:
o apoliproteínas
o fosfolipídios
o colesterol livre (não esterificado)
• os compostos anfipáticos tornam a partícula solúvel em meio aquoso
• os TAG’s e o colesterol carregados pelas lipoproteínas são obtidas da dieta (fonte exógena) ou da
síntese de novo (fonte endógena)
1. Tamanho e densidade das lipoproteínas (LPP):
2. Apolipoproteína: são associadas às LPP com funções diversas
a. Fornecem sítios de reconhecimento para receptores nas superfícies celulares
b. Ativadoras ou coenzimas para enzimas do metabolismo lipoproteica.
c. Componentes estruturais essenciais
da LPP e não podem ser removidas
d. São subdividas em classes
i. Apo I
ii. Apo II
Metabolismo dos quilomicra
• São formados nos enterócitos
o Células da mucosa intestinal
• Transportam TAG, colesterol, vitaminas lipossolúveis e CE da dieta para os tecidos periféricos.
1. Síntese das apoliproteínas:
a. B-38 é exclusiva da quilomicra → identidade
b. Síntese no RER → RE → Complexo de Golgi
2. Montagem dos quilomicra:
a. Proteína microssomal transferidora de TAG carrega a APO-48, que ajuda na ajuda na organização
das apoliproteínas e lipídeos.
b. Transição do RE para o Golgi
3. Modificação dos quilomicra nascentes:
a. A quilomicra nascente entra na linfa e será incorporada apo C-II e apo-E
b. Se torna madura.
4. Degradação dos TAG pela lipase lipoproteica (LPL):
a. Enzima incorporada a heparan sulfato, na parede dos capilares (predomínio no tecido adiposo e
músculos)
b. Fígado adulto não tem essa enzima, tem a lipase hepática.
c. Essa enzima tem ação na degradação dos TAG dos quilomicra e VLDL
d. É importante no metabolismo do HDL
e. Ação: hidrolisa TAG, formando ácidos graxos (AG) e glicerol.
i. AG armazenados (no adipócito)
ii. AG usados como energia (músculos)
iii. Glicerol vai para o fígado, para síntese de lipídeos.
5. Regulação da lipase proteica:
a. Estimulada pela insulina
6. Formação dos remanescentes de quilomicra:
a. A medida que os TAG dos quilomicras são de gradados pela LPP, ela ↓ seu tamanho ↑ a densidade
i. As APO C (mas não a apo E) retornam para o HDL que tem vesículas próprias
ii. A quilomicra remanescente é removida do sangue pelo fígado, por endocitose.
Mecanismo das VLDL
• Produzidas no fígado
• Compostas de TAG endógenos (60%)
• Função: carregar lipídeo do fígado (local de síntese) para os tecidos periféricos, onde os TAG são
degradados pela LPL
1. Liberação das VLDL:
a. secretadas pelo fígado no sangue como VLDL nascentes, com apoB- 100
i. apo B-100 é a proteína identificadora (é o CPF da VLDL)
b. contém apo C-II e apo E da HDL circulante
i. C-II ativa a LPL
2. Modificações da VLDL circulantes:
a. No sangue, os TAG da VLDL são degradados pela LPL
b. Viram partículas menores e mais densas → LDL
c. Apo C e Apo E são retiradas e retornam para o HDL (que contém vesículas)
d. A apo B-100 permanece (o “CPF”)
e. Os TAG são transferidos da VLDL
para as HDL e CE saem das HDL e
vão para VLDL
i. Através da PTEC (proteína
transferidora de ésteres de
colesterol)
3. Produção de LDL a partir de VLDL no
plasma:
a. No sangue, VLDL vira LDL
b. Há partículas de IDL (intermediário)
ou “remanescentes” de VLDL.
c. IDL são captadas pelas células, por endocitose, mediada pelo apo E
d.
Metabolismo das LDL:
• As LDL contêm menos TAG que as VLDL e ↑ [colesterol e CE].
1. Endocitose mediada por receptores:
a. LDL promove colesterol para os tecidos periféricos ou o retorna para o fígado.
b. LDL ligam-se aos receptores na membrana celular específicos para LDL, que reconhece a apo
B-100 (mas não a apo B-48)
2. Efeitos do colesterol na homeostasia:
a. HMG-CoA-redutase é inibida por altos níveis de colesterol → redução da síntese de novo colesterol
b. A síntese de novos receptores de LDL é reduzida (↓ expressividade do gene LDL)
c. A entrada de colesterol LDL nas células é limitada
d. Se não existe necessidade imediata de colesterol, ele é esterificado pela acil-CoA ACAT
3. Captação das LDL modificadas pelos “scavanger” nos macrófagos:
a. Macrófagos possuem removedores classe A que intermedia a endocitose das LDL modificadas, que
as apos B estão oxidados.
b. A expressão dos “scavanger” não é regulada pelo aumento dos níveis intracelulares de colesterol
c. Os ésteres de colesterol se acumulam nos macrófagos → transformação em “células espumosas –
participam da formação da placa ateroscleróticaMetabolismo das HDL
• Lipoproteínas com metabolismo complexo, de alta densidade
• São formadas no sangue pela adição de lipídeos à apo A-1
• A apo A-1 perfaz cerca de 70% das apo proteínas da HDL
• Desemprenham muitas funções:
1. As HDL são um reservatório de
Apolipoproteína:
a. contém sacos que armazenam apo C-II e apo E
2. Captação de colesterol não esterificado (colesterol livre -OH) pelas HDL:
a. HDL nascentes tem forma de disco (tem fosfolipídio, apo A, C e E)
b. Recém colesterol dos tecidos extra- hepáticos e transportam para o fígado.
3. Esterificação do colesterol:
a. Colesterol livre é captado pelo HDL
b. É esterificado pela LCAT/PCAT
c. LCAT liga-se ao HDL nascentes e é ativada pelo apo A-1
GT6: METABOLISMO ENERGÉTICO
Motivação:
Conceito:
• Pode ser muito abstrata ou concreta.
• É definida como a força que compele um comportamento a ocorrer.
• A motivação pode ser necessária para que um certo comportamento ocorra, mas ela não garante que
o mesmo aconteça.
Hipotálamo, homeostasia e comportamento motivado:
• Homeostasia: processo que mantém o ambiente interno do organismo dentro de estreitos limites
fisiológicos.
Regulação Hipotalâmica:
• O hipotálamo tem um papel-chave na regulação:
o Da temperatura corporal;
o Do equilíbrio de fluidos
o Do balanço energético.
• A regulação hipotalâmica da homeostasia começa com a transdução sensorial.
o Neurônios especializados captam o estímulo
o Desvios dos limites ótimos são detectados por neurônios concentrados na região periventricular
do hipotálamo.
• Neurônios articulam uma resposta integrada para trazer o parâmetro em questão de volta ao seu
valor ótimo.
A resposta é composta por:
1. Resposta humoral: os neurônios hipotalâmicos respondem a sinais sensoriais, estimulando ou
inibindo a liberação de hormônios hipofisários na corrente sanguínea.
2. Resposta visceromotora: os neuronios hipotalamicos respondem a sinais sensoriais, ajustando o
equilíbrio das atividades do sistema nervoso simpático e parassimpático.
3. Resposta somatomotora: os neurônios hipotalâmicos, sobretudo no hipotálamo lateral, respondem
a sinais sensoriais, estimulando uma resposta somatomotora para gerar um comportamento
apropriado.
Regulação a longo prazo do comportamento alimentar:
• As necessidades do sistema nervoso por alimento na forma de glicose são urgentes;
• Apenas alguns minutos de privação de glicose já levam à perda da consciência, eventualmente
seguida por morte, se o suprimento de glicose não for restaurado.
• A disponibilidade de comida é limitada (não pego no ar, como o caso do gás oxigênio), o desse
modo, meu corpo desenvolve mecanismos regulatórios internos para armazenar energia.
• Razão primária que somos motivados a comer: manutenção da reserva energética corporal, em nível
suficiente para assegurar que não haverá uma falta de abastecimento energético.
Balanço energético:
Estado brandial:
• É a condição na qual o sangue está carregado de nutrientes.
• As reservas energéticas corporais são respostas durante e imediatamente após o consumo de uma
refeição.
• A energia é armazenada de duas formas:
o Glicogênio: limitadas; estão no:
▪ Fígado
▪ Musculo esquelético.
o Triacilgliceróis (TAG): são ilimitadas; estão no tecido adiposo (gordura).
• Anabolismo: é a síntese de macromoléculas, a partir de precursores simples.
Estado pós-absortivo:
• É a condição de jejum entre as refeições;
• Catabolismo: quebra do glicogênio e dos TAG para fornecer ao corpo um suprimento contínuo das
moléculas utilizadas como combustível para o metabolismo celular.
• Equilíbrio adequado: reservas energéticas são respostas na mesma velocidade média em que são
gastas.
• Obesidade: corresponde a ingestão e o armazenamento de energia que excede a utilização.
• Inanição: ingestão de energia falha e alcança as demandas corporais, perdendo tecido adiposo.
Regulação Hormonal e Hipotalâmica da Gordura corporal e da Ingestão de alimentos:
• Hipotálamo periventricular: neurônios estimulam a ingestão de alimentos quando detectam uma
queda nos níveis de um hormônio liberado pelos adipócitos.
• Hipotálamo lateral: neurônios estimulam comportamento alimentar.
Gordura Corporal e Consumo de Alimentos:
• O peso corporal é bem estável. No período em jejum ele é perdido, mas, rapidamente é resposto
quando exposto à ingestão de comida à vontade.
• Hipótese hipostática: um indivíduo pode ser induzido a perder gordura corporal por restrição grave
da ingestão calórica e, uma vez que o acesso ao alimento é liberado, o indivíduo comerá uma
quantidade maior, até retornar ao nível original de cordura corporal. Isso também funciona no sentido
oposto.
• A conexão entra gordura corporal e comportamento alimentar sugere que deve haver uma
comunicação entre o tecido adiposo e o encéfalo.
• Gene ob: seria o hormônio (leptina) encarregado de dizer ao cérebro que as reservas de gordura
estão normais.
o Em indivíduos que não possuem a leptina, o sistema nervoso conclui que as reservas de gordura
estão baixas.
o Os indivíduos são, anormalmente, motivados a comer.
• Leptina:
o Seu tratamento com indivíduos obesos reverte completamente a obesidade e
o distúrbio alimentar.
o É liberada por adipócitos.
o Regula a massa corpora, atuando diretamente em neurônios do hipotálamo que diminuem o apetite e
aumentam o gasto energético.
o Sua diminuição pode ajudar a combater a inanição.
o Sua deficiência
▪ estimula o apetite e o comportamento alimentar;
▪ suprime o gasto de ATP
▪ inibe capacidade reprodutora.
O hipotálamo e a ingestão de alimentos:
• pequenas lesões em ambos os lados do hipotálamo podem levar a enormes efeitos sobre o
comportamento alimentar subsequente e sobre a adiposidade.
• Lesões bilaterais do hipotálamo lateral causam anorexia (redução do apetite) → síndrome
hipotalâmica lateral.
• Lesões bilaterais do hipotálamo ventromedial causam um aumento na ingestão de alimento,
tornando o indivíduo obeso (síndrome hipotalâmica ventromedial)
• Hipotálamo lateral → centro da fome
• Hipotálamo ventromedial → centro da saciedade
• Dependência direta na leptina no processo de fome e saciedade.
Efeitos de níveis elevados de Leptina sobre o hipotálamo:
• Momentos de banquete: As moléculas de leptina circulantes, liberadas na corrente sanguínea pelos
adipócitos, ativam receptores de leptina em neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo
o Estes são ativados os por um aumento dos níveis sanguíneos de leptina;
o Contêm neurotransmissores peptídicos, que tem seus níveis variados no cérebro, na proporção
dos níveis de leptina no sangue.
▪ a-MSH → alfa-estimulador de melanócitos) e
▪ CART → peptídeo cuja transcrição é regulada por cocaína e anfetamina.
o Chamados de peptídeos anoréticos.
• Reposta humoral: aumenta a secreção de TSH (hormônio estimulador da tireoide) e ACTH
(hormônio adrenocorticotrófico), que atuam na tireoide e nas glândulas suprarrenais e têm o efeito de
aumentar a taxa metabólica no organismo todo.
• Resposta visceromotora: aumenta o tônus simpático, que também aumenta a taxa metabólica, em
parte pelo aumento da temperatura corporal.
• Resposta somatomotora: diminui o comportamento alimentar. Os neurônios a-MSH/CART do
núcleo arqueado projetam seus axônios diretamente para regiões do sistema nervoso que orquestram
essa resposta coordenada pela ativação de neurônios do núcleo para-ventricular do hipotálamo, o que
causa a liberação de hormônios hipofiseotróficos, que regulam a secreção de TSH e ACTH pela
adeno-hipófise.
• O núcleo para-ventricular também controla a atividade simpática por meio de axônios que se
projetam diretamente para neurônios da porção inferior do tronco encefálico e para neurônios
pré-ganglionares da medula espinhal.
• Via direita para o controle da resposta simpática por neurônios do núcleo arqueado:
o Neurônios a-MSH e CART projetam axônios diretamente para a região intermédio lateral da
substância cinzenta da medula espinhal. O comportamento alimentar é inibido por meio de conexões
de neurônios do núcleo arqueado com células do hipotálamo lateral e a administração intracerebralde
a-MSH ou CART mimetiza a resposta a níveis elevados de leptina
Os Efeitos de Níveis Reduzidos de Leptina sobre o Hipotálamo:
• Uma queda dos níveis de leptina estimula o NPY (neuropeptídeo Y) e AgRP(peptídeo relacionado
com o gene agouti), que também estão no núcleo arqueado.
• Os NPY e AgRP são peptídeos orexigênios, que inibem a secreção de TSH e ACTH: o ativam o
sistema nervoso parassimpático;
o Estimulam comportamento alimentar
o Tem conexões com o núcleo para-ventricular e com o hipotálamo lateral.
o AgRP e a-MSH são antagônicos: Ambos se ligam ao receptor MC4 em neurônios pós-sinápticos no
hipotálamo
▪ Enquanto o a-MSH ativa esse receptor, o AgRP inibe-o.
• A ativação de receptores MC4 em neurônios do hipotálamo lateral inibe a ingestão de alimentos.
O Controle da Ingestão de Alimentos por Peptídeos do Hipotálamo Lateral:
• Os neurônios intrínsecos do hipotálamo lateral e os axônios passando através do hipotálamo lateral,
contribuem para a motivação do comportamento alimentar (te manda comer).
• O sistema MCH (hormônio concentrador de melanina) está em uma posição estratégica para
informar o córtex sobre os níveis circulantes de leptina e pode contribuir significativamente para a
motivação da busca por comida.
o A injeção intracerebral de MCH estimula o comportamento alimentar.
• A orexia (ou hipocretina) é um peptídeo orexigênico (estimula o comportamento alimentar).
o Os níveis de MCH e orexina aumentam no encéfalo quando os níveis de leptina no sangue
diminuem → ações complementares e não redundantes.
o A orexina tem papel importante na regulação da vigília que, quando leva a falta de sua sinalização,
ocorre a sonolência excessiva durante o dia.
o Em sua falta de sinalização, leva à perda de peso.
A regulação a curto prazo do comportamento alimentar:
• A motivação para comer depende de quanto tempo faz desde a última refeição e de quanto nós
comemos, então.
o A motivação para continuar comendo depende de quanto e de que tipo de comida foi ingerido.
• No período prandial, o estímulo para comer, que pode variar lentamente com o aumento ou a
diminuição dos níveis de leptina, é aumentado por sinais orexigênicos gerados em resposta a um
período de jejum e inibido por sinais de saciedade, que ocorrem quando comemos e o processo de
digestão é iniciado.
• Durante o período pós-absortivo (jejum), os sinais de saciedade vagarosamente se dissipam, e os
sinais orexigênicos aumentam, até que o estímulo para comer novamente se sobressai.
Apetite, ingestão, digestão e saciedade
• Fase cefálica: a visão e o aroma do alimento disparam diversos processos fisiológicos que
antecipam a chegada do desjejum.
o As divisões parassimpáticas e entéricas são ativadas, causando a secreção de saliva em sua boca e de
suco gástrico em seu estômago
• Fase gástrica: as respostas tornam-se muito mais intensas quando você começa a comer,
mastigando, engolindo e enchendo o seu estômago com alimento
• Fases de substrato: à medida que seu estômago se enche e o alimento parcialmente digerido se
move para os seus intestinos, os nutrientes começam a ser absorvidos chegam à corrente sanguínea.
Hormônios envolvidos no apetite:
• Peptídeo Grelina:
o estimula a liberação do HG
o se encontra altamente concentrada no estômago;
o é liberada na corrente sanguínea quando
o estômago está vazio → “estomago ronca e libera grelina”
o Estimula fortemente o apetite e o consumo de alimentos por meio da ativação de neurônios do
núcleo arqueado contendo NPY e AgRP
• Distensão gástrica:
- o estiramento das paredes do estômago é um sinal poderoso de saciedade, já que é ricamente
inervada por axônios mecanossensoriais, e a maior parte deles acende para o encéfalo através
do nervo vago.
o Os axônios sensoriais do vago ativam neurônios do núcleo do trato solitário, localizando bulbo.
Esses sinais inibem o comportamento alimentar
• Colecistocinina (CCK):
o reduz frequência da ingestão e a quantidade ingerida nas refeições;
o está presente em algumas das células que revestem o intestino e alguns dos neurônios do sistema
nervoso entérico.
o É liberado em resposta à estimulação do intestino por lipídeos e atua sinergicamente com a
distensão gástrica, inibindo o comportamento alimentar
• Insulina:
o Liberada na corrente sanguínea pelas células β do pâncreas, sendo o transporte da glicose para
diversas outras células do corpo.
o A glicose é transportada, para fins de armazenamento, para dentro do fígado, do músculo
esquelético e das células adiposas, ou para o metabolismo catabólico, durante o qual a glicose é
captada por outras células do organismo para ser utilizada como combustível.
o Os níveis de insulina e glicose são inversamente proporcionais.
o Fase cefálica: a inervação simpática do pâncreas estimula as células β a liberarem insulina. Em
resposta, os níveis de glicose sanguínea caem ligeiramente, e essa queda, detectada por neurônios no
encéfalo, aumenta seu estímulo a comer.
o Fase gástrica: quando o alimento entra em seu estômago, a secreção de insulina é também
estimulada por hormônios gastrointestinais, como a CCK.
o Fase de substrato: a liberação de insulina é máxima quando o alimento é absorvido pelo intestino e
os níveis de glicose no sangue aumentam. Esse aumento na insulina, juntamente com o aumento da
glicemia, é um sinal de saciedade e fará você parar de comer.