Tema 8 Doença hipertensiva no ciclo gravídico-puerperal

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Tema 8 – Doença hipertensiva no ciclo gravídico-puerperal
Classificação da hipertensão na gravidez
A hipertensão na gravidez é classificada em apenas 4 categorias: (1) pré-eclâmpsia/eclâmpsia; (2) hipertensão crônica (de qualquer causa); (3) hipertensão crônica com pré-eclâmpsia superajuntada; e (4) hipertensão gestacional.
Na ausência de proteinúria, a pré-eclâmpsia grave é diagnosticada como hipertensão associada a trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100.000/mm3), alteração na função hepática (elevação das enzimas transaminases de 2 vezes a concentração normal), desenvolvimento de insuficiência renal (creatinina no soro > 1,1 mg/dℓ ou sua duplicação, inexistente outra doença renal), edema de pulmão e distúrbios cerebrais ou visuais. A hipertensão gestacional é a elevação da pressão sanguínea após 20 semanas de gestação, na ausência de proteinúria ou das alterações sistêmicas. 
A hipertensão crônica é aquela que antecede a gravidez; e, a pré-eclâmpsia superajuntada é a hipertensão crônica associada à pré-eclâmpsia.
Etiopatogenia
Doença em três estágios 
É proposto um mecanismo imune da pré-eclâmpsia em 3 estágios. A princípio haveria um estágio 0, pré-concepcional, no qual se acentua a importância do sêmen paterno. A exposição pré-concepcional ao sêmen/líquido seminal apresenta antígenos paternos ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC), induzindo a acumulação de células T regulatórias e tornando a mãe tolerante aos aloantígenos feto-paternos. A incapacidade dessa imunorregulação aumentaria o risco de pré-eclâmpsia. Essa teoria explicaria por que a pré-eclâmpsia é mais comum na primeira gravidez e por que gestações subsequentes com o mesmo parceiro oferecem proteção à doença.
O estágio 1 é o da desregulação imunológica, resposta parcial da tolerância materna ao trofoblasto. O estágio 2 caracteriza a placentação defeituosa, na qual tomariam parte, além do trofoblasto extravilositário, as células natural killer (NK) e os macrófagos. A placentação defeituosa conduz ao estresse oxidativo e à liberação aumentada na circulação materna de diversos fatores. Finalmente, o estágio 3 é o da reação inflamatória materna sistêmica exaltada e o da disfunção endotelial, que conduzem ao diagnóstico clínico da pré-eclâmpsia – hipertensão e proteinúria.
Placentação
Desenvolvimento da circulação uteroplacentária
As artérias do endométrio e do terço superficial do miométrio, que formam o suprimento final de sangue à placenta, são as artérias espiraladas. As paredes das artérias espiraladas têm constituição normal, com tecido elástico e muscular similar ao de outras artérias médias/pequenas do restante do corpo, e são vasoativas. 
Para conduzir o aumento do fluxo sanguíneo uterino 10 vezes maior que ocorre na gravidez, essas artérias são transformadas em vasos complacentes, de baixa resistência. É o que se chama de alterações vasculares fisiológicas ou remodelação vascular, fenômeno resultante da interação entre o trofoblasto extravilositário e os vasos maternos, processo fundamental para o desenvolvimento adequado da gestação. 
Esse processo de remodelação vascular fisiológica das artérias espiraladas durante a gestação envolve segmentos da decídua da zona de junção (ZJ) miometrial. A placentação profunda defeituosa, descrita primeiramente na pré-eclâmpsia e no crescimento intrauterino restrito (CIR), foi caracterizada por remodelação ausente ou incompleta do segmento da ZJ das artérias espiraladas.
Nos últimos anos, a placentação profunda defeituosa passou a ser associada a inúmeras doenças obstétricas, tais como pré-eclâmpsia, CIR, parto pré-termo, ruptura prematura das membranas pré-termo (RPMP), descolamento prematuro da placenta (DPP) e abortamento tardio, que compõem o capítulo das “Grandes Síndromes Obstétricas”.
Remodelação fisiológica das artérias espiraladas
Identificadas as alterações fisiológicas das artérias espiraladas no leito placentário, atribui-se ao trofoblasto a ação destruidora na musculatura vascular e na membrana elástica do vaso. Embora o músculo liso vascular tornese desorganizado antes da chegada do trofoblasto endovascular, essa desorganização é estimulada pelo trofoblasto intersticial. Outro aspecto relevante a se considerar é a invasão endovascular na ZJ miometrial, considerada a 2 a onda de migração trofoblástica, que ocorre 4 semanas após a 1ª. 
As cinco fases da remodelação vascular das artérias espiraladas podem ser resumidas da seguinte maneira:
· Fase 1: início da remodelação vascular com vacuolização do endotélio e tumescência das células musculares lisas 
· Fase 2: invasão do trofoblasto intersticial no estroma e no tecido perivascular, induzindo desorganização na camada vascular e fragilidade na lâmina elástica das artérias espiraladas 
· Fase 3: ondas de migração do trofoblasto endovascular que invadem o lúmen das artérias espiraladas 
· Fase 4: modificações fisiológicas caracterizadas pela incorporação das células trofoblásticas na parede vascular, juntamente com substância fibrinoide, substituindo a camada muscular e a lâmina elástica Fase 5: regeneração vascular com reendotelização e espessamento subintimal, determinado pela presença das células miointimais (miofibroblastos) alfa-actina-imunopositivas. 
A 1ªa onda de migração trofoblástica, iniciada com 8 semanas, completa-se por volta de 10 semanas da gravidez e a 2 a onda ocorre a partir 14 semanas, de maneira que o trofoblasto endovascular ativo ainda é visto na vasculatura espiralada até 24 semanas.
Placentação defeituosa 
Na pré-eclâmpsia, pouquíssimas artérias espiraladas exibem transformação completa no seu segmento miometrial, ou seja, está praticamente ausente a 2 a onda de migração trofoblástica. Além disso, especialmente na pré-eclâmpsia com CIR, muitas artérias espiraladas miometriais não transformadas exibem lesões obstrutivas de aterose aguda, levando a maior estreitamento do lúmen do vaso e a risco aumentado de trombose, com consequente infarto de áreas placentárias.
Disfunção endotelial
O 3º estágio na etiopatogênese da pré-eclâmpsia envolve resposta materna com ativação global do sistema inflamatório e disfunção da célula endotelial. A disfunção endotelial sistêmica é a causa de outras condições que caracterizam a pré-eclâmpsia, como hipertensão e proteinúria. Especificamente, o vasospasmo determina a hipertensão, o aumento da permeabilidade capilar glomerular causa a proteinúria, os distúrbios na expressão endotelial de fatores da coagulação resultam em coagulopatias, e a vasoconstrição e a isquemia da lesão endotelial podem conduzir à disfunção hepática. A biopsia renal das pacientes toxêmicas revela o edema difuso da célula endotelial glomerular conhecido como endoteliose capilar glomerular, expressão da disfunção endotelial glomerular considerada por muitos a lesão patognomônica da toxemia. 
Evidências indicam que o estresse oxidativo pode representar um ponto de convergência para diversos fatores potencialmente determinantes da disfunção endotelial. Há indícios de que a placenta seja a principal fonte das espécies reativas de oxigênio (ROS) que iniciam os eventos fisiopatológicos. 
O perfil lipídico das mulheres com pré-eclâmpsia também predispõe ao estresse oxidativo. Ácidos graxos livres, triglicerídeos e lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) estão elevados. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) na sua fração pequena (LDL-pequeno) também está aumentada, o que favorece a sua oxidação (oxLDL). 
Fatores antiangiogênicos placentários, como o FMC-like tirosinoquinase-1 solúvel (sFlt-1), estão superexpressados na toxemia. O sFlt-1 é uma variante do Flt-1, que é receptor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e do fator de crescimento placentário (PlGF). O sFlt-1, por meio de seu domínio ligante, interage com o VEGF e o PlGF na corrente sanguínea, impedindo a ligação desses fatores angiogênicos com os seus receptores de membrana do endotélio. Assim, o sFlt-1 age como antagonista dos fatores do crescimento e sua concentração encontra-se elevada 5 a 6 semanas antesdo aparecimento clínico da toxemia.
O VEGF é bem conhecido por suas propriedades pró-angiogênicas e vasodilatadoras, estando a última associada à produção aumentada de óxido nítrico (NO) e de prostaciclina (PGI2 ), moléculas de sinalização diminuídas na pré-eclâmpsia. O VEGF mantém a saúde da célula endotelial glomerulorrenal e sua diminuição explicaria a endoteliose capilar glomerular. Por isso, neutralizando VEGF e PlGF, o sFlt-1 em excesso pode contribuir para a patogênese da síndrome materna da pré-eclâmpsia. 
A endoglina solúvel (sEng) seria outro fator que poderia agir em conjunto com o sFlt-1, amplificando a disfunção endotelial ao inibir, além do VEGF, o fator de crescimento transformador b (TGF-b). 
A produção privilegiada de tromboxano A2 (TxA2) na gravidez toxêmica é tradicionalmente descrita. O TxA2 é um vasoconstritor potente, que estimula a agregação plaquetária e a contração uterina, reduzindo o fluxo sanguíneo uteroplacentário. O PGI2, por sua vez, é vasodilatador, inibidor da agregação plaquetária e da contratilidade uterina, promovendo aumento da circulação uteroplacentária. Em suma, enquanto na gravidez normal há predomínio do PGI2 em relação ao TxA2, na gravidez toxêmica a situação inverte-se. 
Por fim, é no 3 o estágio que aparecem as manifestações clínicas da síndrome da pré-eclâmpsia, que possibilitam o seu diagnóstico: hipertensão e proteinúria. Esse estágio representa a resposta sistêmica materna à placentação defeituosa gerada pela falha na invasão trofoblástica, mediada pela desregulação imunológica.
Teoria da pré-eclâmpsia focada na placentação defeituosa
Interações KIR materno (killer-cell immunoglobulin-like receptors)/HLA-C fetal (human leucocyte antigen) no local da implantação. Nesses 2 cenários, a mãe é HLA-C1 homozigota e o feto tem um alelo HLA-C2 proveniente do pai. Se a mãe tem o genótipo KIR AA, com forte KIR inibidor para HLA-C2 (KIR2DL1), a placentação será defeituosa. No entanto, se a mãe tem genótipo KIR AB ou BB, contendo KIR ativador para HLAC2 (KIR2DS1), as células natural killer (NK) são ativadas a produzir quantidades elevadas de citocinas e quimiocinas (p. ex., fator estimulador de colônias de granulócitos/macrófagos – G-CSF) que reforçam a remodelação das artérias espiraladas pelo trofoblasto.
Fisiopatologia
Alterações renais
Na gravidez normal, a taxa de filtração glomerular renal (TFG) aumenta cerca de 40 a 60% no 1 o trimestre, resultando em queda nos níveis de ureia, creatinina e ácido úrico sanguíneos. Na pré-eclâmpsia, a TFG diminui entre 30 e 40% em relação aos valores não gravídicos. 
Conforme mencionado anteriormente, a endoteliose capilar glomerular é a lesão mais característica da toxemia. A microscopia eletrônica revela acentuada tumefação das células endoteliais, praticamente obliterando o lúmen dos capilares. O citoplasma mostra deposição de fibrina que se dirige à membrana basal, resultante do lento e prolongado processo de coagulação intravascular disseminada (CID). A patogênese da proteinúria envolve essencialmente a endoteliose capilar glomerular. 
A elevação do ácido úrico (> 5,5 a 6,0 mg/dℓ) é constante a partir do 3 o trimestre, e muitos a consideram indicadora de gravidade da doença, tema ainda polêmico na literatura. 
A insuficiência renal do tipo necrose tubular aguda é rara, e quando ocorre geralmente está associada ao DPP ou à síndrome HELLP. A oligúria (< 500 mℓ/24 h) é secundária à hemoconcentração e à diminuição do fluxo sanguíneo renal.
Alterações vasculares
A principal alteração vascular é a disfunção endotelial, que condiciona o vasospasmo, provavelmente, em decorrência da menor biodisponibilidade de NO e de PGI2, outra substância vasodilatadora. Apesar dessa redução, há ainda acréscimo de TxA2, fator vasoconstritor. 
Também há registro de maior sensibilidade à angiotensina II na toxemia, ao contrário do que ocorre na gravidez normal, quando há menor reatividade a essa substância. 
O vasospasmo é o responsável pela hipertensão e leva à lesão vascular generalizada, que, junto à hipoxia, dos tecidos, conduz à necrose hemorrágica de diversos órgãos.
Alterações cardíacas
A atividade contrátil do miocárdio raramente está alterada, não obstante o achado recente de que mulheres com pré-eclâmpsia, particularmente aquelas com CIR placentário precoce associado, exibem doença vascular subclínica, caracterizada por disfunção cardíaca e endotelial. 
Nas pacientes com pré-eclâmpsia grave, a hipertensão pode se exacerbar e há risco de edema do pulmão, especialmente quando se faz administração vigorosa de líquidos intravenosos.
Alterações hepáticas
Particularmente na síndrome HELLP, caracterizada adiante, há necrose hemorrágica periporta, com depósitos de material fibrinoide nos sinusoides hepáticos e aumento das enzimas hepáticas. Raramente ocorre hemorragia intra-hepática, com hematoma subcapsular, responsável pela dor no quadrante superior do abdome, e que dificilmente se rompe.
Alterações cerebrais
Apesar de o aparecimento da convulsão ser relacionado com a gravidade do processo toxêmico, muitas mulheres têm predisposição à eclâmpsia. 
Até pouco tempo, considerava-se a convulsão da eclâmpsia algo decorrente de vasospasmo cerebral e isquemia. Atualmente, sabe-se que a causa primária da lesão cerebral é a pressão de perfusão elevada (encefalopatia hipertensiva). Esse aumento da perfusão cerebral conduz a barotrauma cerebral e edema vasogênico. 
A necropsia dos casos fatais revela, ao se analisar o cérebro, edema, necrose hemorrágica e hemorragia difusa, além de trombos plaquetários intravasculares. A hemorragia cerebral é a causa mais importante de morte materna na toxemia. 
O edema subcortical, mais bem visualizado por ressonância magnética (RM), acomete tipicamente a matéria branca dos lobos parietal e occiptal, e tem sido referido como (leuco)encefalopatia posterior reversível. Essa encefalopatia típica dos casos de eclâmpsia pode ser encontrada também em quase 20% das mulheres com préeclâmpsia grave, exigindo que toda toxêmica com sintomas neurológicos seja submetida à RM. Embora os distúrbios visuais sejam comuns na pré-eclâmpsia grave, a amaurose é rara. O descolamento da retina costuma ser unilateral e dificilmente causa perda total da visão. Tanto a amaurose como o descolamento da retina regridem espontaneamente dentro de 1 semana de pós-parto.
Alterações sanguíneas
O desenvolvimento de trombocitopenia (< 100.000/mm3) é sugestivo de síndrome HELLP, podendo acarretar hemorragia cerebral e hepática, assim como sangramento excessivo no parto, especialmente quando cesariano. Especula-se que a causa da trombocitopenia seja a deposição acentuada de plaquetas nos locais de lesão endotelial. 
Na síndrome HELLP, há ativação intravascular das plaquetas e lesão endotelial, com ativação de TxA2 e queda de PGI2. A hemólise microangiopática, marca registrada da síndrome, revela-se no esfregaço do sangue periférico. Ao atravessarem vasos com a íntima lesionada por depósitos de fibrina, as hemácias mostram alterações na sua forma, sendo então conhecidas como esquizócitos. 
Na pré-eclâmpsia a hemoconcentração é pontual; mulheres com pré-eclâmpsia não apresentam hipervolemia fisiológica da gravidez, mas contração do espaço intravascular. O hematócrito, por isso, é habitualmente elevado pela hemoconcentração, mas pode ser baixo se houver hemólise na síndrome HELLP.
Alterações hidreletrolíticas
A gestante toxêmica retém sódio e água em quantidades superiores às da grávida normal, mas a concentração sanguínea de eletrólitos não está alterada. 
Na gestação normal, é observado edema gravitacional na região perimaleolar, especialmente no final do dia, estando relacionado com o aumento da pressão venosa dos membros inferiores. O edema cessa durante a noite, quando a gestante, ao se posicionar em decúbito lateral esquerdo, faz desaparecer a compressão da veia cava inferior pelo útero grávido. 
O edema generalizado é o habitualmente associado ao processo toxêmico. Precede-o o aumento insólito de peso e é mais comum nos dedos das mãos e naface. Embora típico nas pacientes com toxemia, é visto em grávidas normais também. Estudos em mulheres não toxêmicas mostram que metade delas relata edema em alguma fase da gravidez, sendo generalizado em um terço dos casos. Por esse motivo, o edema não é mais visto como critério para a caracterização da pré-eclâmpsia.
Alterações uteroplacentárias
A circulação uteroplacentária está reduzida na toxemia de 40 a 60%, o que explica a incidência expressiva de grandes infartos placentários (> 3 cm), pequeno crescimento da placenta e seu descolamento prematuro, determinantes do sofrimento fetal crônico e da elevada mortalidade perinatal. 
Além da já mencionada ausência da 2 a onda de migração trofoblástica, a placenta na pré-eclâmpsia exibe alterações vasculares com intrigantes similaridades às da doença ateroesclerótica. No endotélio vascular das artérias espiraladas que não sofreram alterações fisiológicas, há lesões típicas conhecidas como aterose aguda, com necrose fibrinoide, disrupção do endotélio, agregação plaquetária e acúmulo de macrófagos cheios de lipídios. 
O DPP incide em 1:20 casos de pré-eclâmpsia, e em apenas 1:130 casos nas gestantes normotensas. Quanto mais intenso o processo toxêmico, maior é a possibilidade de acidente hemorrágico grave, conhecido como apoplexia uteroplacentária. 
Na pré-eclâmpsia, a atividade uterina está aumentada e é responsável pela maior incidência de parto prétermo. 
A sensibilidade do útero à ocitocina também se mostra elevada. Durante o parto, é comum a hipersistolia.
Alterações fetais
Em decorrência da redução do fluxo sanguíneo uteroplacentário ou do infarto, o feto pode apresentar CIR e sinais de sofrimento, e há registros pontuais de oligoidramnia. É maior a incidência de recém-nascido pequeno para a idade gestacional (PIG). 
A associação toxemia/CIR constitui o chamado modelo toxêmico, caracterizado por constrição das arteríolas do sistema viloso terminal, com repercussões evidentes no Doppler da artéria umbilical (diástole zero/reversa).
Diagnóstico
Ainda é válido o critério da pressão sanguínea registrado em recomendações anteriores. 
A Força-tarefa define proteinúria como a excreção de proteína ≥ 300 mg/24 h de urina ou a relação proteína/creatinina ≥ 0,3 (ambas medidas em mg/dℓ). O diagnóstico de fita da proteinúria deve ser desencorajado, a menos que não se disponha de métodos quantitativos; o ponto de corte é o de 1+. Em função de investigações recentes que evidenciam a mínima correlação entre a quantidade de proteína na urina e o prognóstico da pré-eclâmpsia, a proteína maciça (> 5 g/24 h) foi eliminada do diagnóstico da préeclâmpsia grave. O CIR também foi desconsiderado como sinal indicativo de pré-eclâmpsia grave.
Hipertensão gestacional 
O diagnóstico de hipertensão gestacional é feito em mulheres cuja pressão arterial alcança 140/90 mmHg ou mais pela primeira vez depois da metade da gestação, porém, nas quais a proteinúria não é identificada. Quase metade dessas mulheres desenvolve a pré-eclâmpsia subsequentemente, a qual inclui achados como cefaleia ou dor epigástrica, proteinúria e trombocitopenia. Ainda assim, quando a pressão arterial aumenta de maneira considerável, é perigoso para a mãe e o feto ignorar essa elevação porque a proteinúria ainda não se desenvolveu. Conforme enfatizado por Chesley, 10% das convulsões eclãmpticas se desenvolvem antes que a proteinúria seja identificada. A hipertensão gestacional é reclassificada como hipertensão transitória quando a evidência de pré-eclâmpsia não se desenvolve, voltando a pressão arterial ao normal em tomo de 12 semanas após o parto.
Pré-eclâmpsia superajuntada
Em mulheres com hipertensão crônica, o maior desafio talvez seja reconhecer a pré-eclâmpsia superajuntada, condição geralmente associada a desfechos maternos e fetais adversos. Além disso, é preciso distinguir mulheres com pré-eclâmpsia superajuntada sem sinais graves (apenas hipertensão e proteinúria), que necessitam somente de observação, daquelas com pré-eclâmpsia superajuntada grave (envolvimento sistêmico, além de hipertensão e proteinúria), nas quais está indicada a intervenção. 
São sinais que caracterizam a pré-eclâmpsia superajuntada: proteinúria, hemólise, cefaleia, escotomas, aumento das enzimas hepáticas, trombocitopenia (síndrome HELLP), Doppler das artérias uterinas anormal (incisura bilateral).
Síndrome HELLP
Trata-se de uma forma grave de pré-eclâmpsia, caracterizada por hemólise (H – hemolysis), elevação das enzimas hepáticas (EL – elevated liver) e baixa de plaquetas (LP – low platelets). 
A síndrome HELLP costuma desenvolver-se de maneira repentina durante a gravidez e em cerca de 20% dos casos de pré-eclâmpsia grave.
Quadro clínico
O quadro clínico típico é o da grávida na metade da gestação com dor epigástrica ou no quadrante superior direito, particularmente se associada a náuseas e vômitos. Hipertensão e proteinúria podem não estar presentes.
Diagnóstico 
O diagnóstico da síndrome HELLP é mais fácil em grávidas com o quadro clínico de préeclâmpsia grave que apresentem a tríade laboratorial de anormalidades sugerindo lesão eritrocitária, disfunção/dano hepático e trombocitopenia. 
O nível adotado para caracterizar a trombocitopenia é o de < 100.000/mm3. A lesão/disfunção hepática é avaliada pelo aumento no soro das transaminases hepáticas (2 vezes a concentração normal). A mais grave complicação hepática é o hematoma subcapsular do fígado, especialmente quando ocorre sua ruptura. O diagnóstico é confirmado por ultrassonografia ou tomografia computadorizada (TC). 
Por fim, a lesão eritrocitária evidenciada pela hemólise é o 3 o critério laboratorial da síndrome HELLP. O valor da desidrogenase láctica (LDH) > 600 UI/l e o esfregaço sanguíneo periférico exibindo hemácias fragmentadas, com formas bizarras (esquizócitos), caracterizam o quadro laboratorial de anemia hemolítica microangiopática.
Eclâmspia
Nos casos de eclâmpsia, além da sintomatologia descrita para a pré-eclâmpsia grave, observa-se convulsão seguida de coma. 
A incidência de eclâmpsia nos países em desenvolvimento ainda é elevada: 0,1 a 0,8% das gestações (OMS). 
Sintomas que prenunciam a convulsão são a cefaleia frontal (60 a 70%) e os distúrbios visuais (20 a 30%), como escotomas e visão turva. 
A crise convulsiva pode desencadear-se durante a gestação (50%), no decurso do parto (25%) ou do puerpério (25%). No pós-parto, após 48 h, a crise convulsiva caracteriza a eclâmpsia pós-parto tardia. Nos casos graves, com lesões hepáticas, depois da convulsão e do coma surge a icterícia, e nas pacientes com insuficiência renal aguda, despontam anúria, hematúria e hemoglobinúria. Por vezes, a paciente pode entrar direto no coma sem convulsão – eclampsia sine eclampsia.
Predição
Doppler da artéria uterina
A identificação de incisura bilateral no início da diástole, no Doppler das artérias uterinas no segundo trimestre da gestação (20 a 24 semanas), é sinal de toxemia, com valor preditivo positivo de 20% e valor preditivo negativo de quase 100%. Se for associada a relação A/B > 2,6 ou o índice de resistência (RI) > 0,58 (média das duas uterinas) à incisura bilateral, o valor preditivo positivo eleva-se para 60% e o negativo permanece o mesmo. A incisura traduz a ausência da 2 a onda de migração trofoblástica. Outros utilizam igualmente o índice pulsátil (PI) > 1,45 no segundo trimestre como preditivo de toxemia.
As artérias uterinas das grávidas com hipertensão crônica que não desenvolvem toxemia não apresentam incisura após 24 semanas, embora o RI possa estar elevado. Por outro lado, os casos de pré-eclâmpsia superajuntada exibem incisura bilateral no Doppler das artérias uterinas. 
O Doppler de uterinas no primeiro trimestre (11 a 13 semanas) tem sido o mais valorizado atualmente, por atender aos apelos da prevenção como se discutirá posteriormente. A incisura bilateral ocorre em cerca de 65% dos casos de gestações normais e não serve como sinal preditivo de toxemia. O PI da média das duas uterinas preditivo de toxemia não está bem definido, mas háindícios de que seja > 2,35 (95 o porcentil).
Dilatação fluxomediada da artéria braquial 
A dilatação fluxomediada da artéria braquial (DILA) consiste na medida do diâmetro da artéria braquial em repouso e após 5 min de compressão, com ultrassonografia de alta resolução. Cessada a compressão, ocorre hiperemia reativa, com aumento do fluxo sanguíneo local, que excita o endotélio (shear stress), e o faz liberar NO, ou outros vasodilatadores. Tem-se considerado DILA diminuída (< 10 a 15%), no 2 o trimestre da gestação, como sinal preditivo de toxemia. A DILA realizada no 1 o trimestre da gravidez e a sua importância na predição da pré-eclâmpsia merecem especial atenção. Weissgerber et al. (2016), em trabalho de revisão sistemática e metanálise sobre a DILA, mostraram que o exame esteve alterado antes da pré-eclâmpsia e derrame, assim como com 3 anos de pós-parto.
Marcadores bioquímicos
Em gestações entre 20 e 35 semanas com suspeita de pré-eclâmpsia, o PlGF < 100 pg/ml (5º porcentil) é sinal indicativo da necessidade de interrupção da gravidez dentro de 14 dias pela gravidade da toxemia. No mesmo cenário, o valor preditivo positivo da relação sFlt1/PlGF ≥ 85 para indicar a interrupcão da gravidez dentro de 2 semanas foi de 91%.
Epidemiologia (incidência e fatores de risco)
Pré-eclâmpsia
As mulheres jovens e nulíparas são particularmente vulneráveis a desenvolver pré-eclâmpsia, enquanto mulheres mais velhas têm maior risco de hipertensão crônica com pré-eclâmpsia superposta. Da mesma forma, a incidência é acentuadamente influenciada pela raça e etnia, bem como pela predisposição genética.
Os outros fatores consistem em influências ambientais, socioeconômicas e, até mesmo, sazonais.
Existem vários outros fatores de risco associados com pré -eclâmpsia, os quais incluem obesidade, gestação de múltiplos fetos, idade materna, hiper-homocisteinemia e síndrome metabólica. A relação entre peso materno e risco de pré-eclâmpsia é progressiva; aumenta de 4,3% nas mulheres com índice de massa corporal (IMC) inferior a 20 kg/m2 para 13,3% nas com IMC superior a 35 kg/m2. Nas mulheres com uma gestação gemelar em comparação com as com gestação de feto único, a incidência de hipertensão gestacional, 13 versus 6%, e a de pré-eclâmpsia, 13 versus 5%, aumentam muito. A incidência da última não está relacionada à zigosidade. 
Embora o tabagismo durante a gravidez provoque diversos resultados adversos, tem sido ironicamente associado, de maneira consistente, a um risco reduzido de hipertensão na gestação. 
As mulheres com pré-eclâmpsia na primeira gravidez estão em maior risco em uma segunda gravidez em comparação com as mulheres normotensas na primeira gravidez. Na mulher normotensa durante sua primeira gravidez, a incidência de pré-eclâmpsia em gestação subsequente é menor que para a primeira gravidez. 
Eclâmpsia 
Como é algo evitável por meio do cuidado pré-natal adequado, a incidência de eclâmpsia diminuiu com o passar dos anos em áreas em que a saúde é mais prontamente disponível. Nos países desenvolvidos, sua incidência alcança em média 1 em 2.000 partos. 
Prevenção 
É, hoje, mandatório o uso do ácido acetilsalicílico em baixa dose, 100 mg/dia à noite, antes de 12 a 16 semanas e até o parto, em mulheres de risco para pré-eclâmpsia.
O ácido acetilsalicílico foi capaz de reduzir a incidência da pré-eclâmpsia grave em 80 a 90%, mas não a da pré-eclâmpsia leve. Também houve queda de 60% na mortalidade perinatal, de 50% no CIR e de 65% no parto pré-termo. Como este fármaco age melhorando a remodelação vascular, sugere-se que seja utilizado o mais precocemente possível (entre 8 e 12 semanas). 
No grupo de alto risco para pré-eclâmpsia bastaria um critério para indicar o ácido acetilsalicílico, mas no grupo de moderado risco aconselhamos a presença de dois critérios. 
Talvez possamos indicar igualmente o ácido acetilsalicílico nas mulheres com o Doppler de uterina alterado no primeiro trimestre da gravidez ou a DILA anormal, especialmente no grupo de moderado risco. Roberge et al., em trabalho de revisão sistemática e metanálise, em mulheres que desenvolveram préeclâmpsia em gestação anterior, concluíram que a combinação de heparina de baixo peso molecular (HBPM) associada ao ácido acetilsalicílico de baixa dose, administrada no início da gravidez, foi superior ao ácido acetilsalicílico isolado para reduzir a incidência de pré-eclâmpsia precoce e de recém-nascido PIG. Em relação às mulheres com abortamento de repetição, não houve benefício em termos de incidência de pré-eclâmpsia e de PIG, quando a HBPM foi adicionada ao ácido acetilsalicílico isolado. Eles referem que o papel da HBPM associada ao ácido acetilsalicílico na pré-eclâmpsia não está definido. 
A OMS (2011) também recomenda para a prevenção da pré-eclâmpsia a suplementação com cálcio (1,5 a 2 g/dia), mas apenas em áreas de baixa ingesta desse elemento. O repouso no leito e a restrição de sódio não devem ser aconselhados, pois de nada servem e são até prejudiciais.
Prevenção de acordo com os perfis de risco para pré-eclâmpsia
São identificados cinco perfis de risco para pré-eclâmpsia no rastreamento de 1 o trimestre: pessoal, placentário, cardiovascular, metabólico e protrombótico. Os três últimos são tratáveis, mas os dois primeiros, não.
Prognóstico
Materno
O prognóstico da gestante costuma estar vinculado à crise convulsiva. Enquanto a mortalidade materna na eclâmpsia é elevada (10 a 15% em países em desenvolvimento), no decurso da pré-eclâmpsia mostra-se excepcional, a não ser quando sobrevém a síndrome HELLP. A hemorragia cerebral é a principal causa de morte na eclâmpsia (60%); a segunda causa é o edema de pulmão. 
A pré-eclâmpsia precoce (< 34 semanas) apresenta mortalidade 20 vezes maior do que a pré-eclâmpsia tardia; mulheres com essa forma da doença necessitam de tratamento em centros terciários, e um terço delas, de tratamento intensivo. 
A morbidade materna está representada por DPP, CID, insuficiência renal aguda, edema agudo do pulmão, pneumonia aspirativa e parada cardiorrespiratória. Complicações como amaurose, decorrente do descolamento da retina, e psicose puerperal cedem espontaneamente após o parto, em prazo variável. As sequelas da toxemia costumam desaparecer em 6 a 12 semanas do pós-parto.
A recorrência da pré-eclâmpsia em nova gravidez se dá em 50% das formas graves-precoces e em 20% no global. 
A pré-eclâmpsia é fator de risco para DCV futura. Esse aumento do risco varia de 2 vezes para todos os casos e de 8 a 9 vezes para mulheres com pré-eclâmpsia que deram à luz antes de 34 semanas. Mulheres com história de pré-eclâmpsia que tiveram parto pré-termo (< 37 semanas) ou com história de préeclâmpsia recorrente devem ser avaliadas anualmente para pressão sanguínea, lipídios, glicemia de jejum e índice de massa corporal (IMC).
Fetal
A mortalidade perinatal está elevada por prematuridade, DPP e CIR. 
A mortalidade perinatal está aumentada em 5 vezes no global: pré-eclâmpsia precoce-grave, 5 a 15%; síndrome HELLP, 35%; eclâmpsia, 30 a 35%.
Tratamento
Pré-eclâmpsia leve
Na pré-eclâmpsia leve (e na hipertensão gestacional), deve-se realizar tratamento conservador até o feto atingir 37 semanas. Qualquer forma clínica de toxemia com o feto a termo obriga à interrupção da gravidez. O processo toxêmico só se cura com o parto. Mesmo normalizada a PA, após o desaparecimento da proteinúria e do edema, o feto está em perigo, pois a depuração placentária é 50% inferior à normal. 
Nesse caso, devem ser adotadas as seguintes medidas:
· Tratamento ambulatorial com consultas semanais (day care) 
· Avaliação da sintomatologia materna para surpreender o agravamento da doença, dos movimentos fetais (diariamente pela paciente), mensuração da pressão sanguínea (2 vezes/semana) e contagem de plaquetas e enzimas hepáticas (semanalmente). Na hipertensão gestacional, deve-se realizar também a pesquisa de proteinúria (semanal). A ultrassonografia seriada visa diagnosticar o CIR e o Doppler da artéria umbilical, o sofrimento fetal. 
As medidas proscritasque não interferem no curso clínico da doença e podem até ser nocivas são as seguintes: 
· Repouso prolongado no leito (predispõe à trombose) 
· Diuréticos e dieta hipossódica. A grávida toxêmica é hemoconcentrada e os diuréticos podem precipitar a doença tromboembólica venosa (DTV) 
· Hipotensores orais também não devem ser utilizados, pois reduzem a perfusão uteroplacentária.
Pré-eclâmpsia grave/eclampsia
Nos casos de pré-eclâmpsia grave/eclâmpsia, qualquer que seja a idade da gravidez, está indicada a sua interrupção.
As medidas pertinentes são descritas a seguir: 
· Em caso de eclâmpsia ou síndrome HELLP, a paciente deve ser imediatamente transferida para centro de unidade intensiva. Durante ou logo após a convulsão, deve-se evitar a lesão materna (protetor de língua e contenção física) e a aspiração de vômitos (decúbito lateral), assegurar vias respiratórias livres e suprir a oxigenação (8 a 10 l de oxigênio sob máscara). Após a convulsão, a paciente passa a respirar e a oxigenação raramente constitui problema. Todavia, hipoxemia e acidose materna podem se desenvolver em mulheres com convulsões repetidas, assim como pneumonia aspirativa ou edema de pulmão. Recomenda-se evitar o monitoramento compulsivo 
· Antes de interromper a gravidez, é fundamental estabilizar o quadro clínico por 4 a 6 h com o sulfato de magnésio. 
· O sulfato de magnésio, para prevenir ou tratar a convulsão, só deve ser utilizado se houver decisão para o parto, sendo o tratamento de eleição em todo o mundo. A dose é de 4 a 6 g por via intravenosa (IV), diluída em 100 mℓ de soro glicosado a 5%, em bolus de 20 min; depois, 1 a 2 g/h, para a manutenção. É fundamental observar alguns parâmetros clínicos que, uma vez ausentes, indicam a suspensão do medicamento: 
· Reflexo tendinoso presente (embora hipoativo) 
· Diurese > 25 a 30 mℓ/h 
· Frequência respiratória ≥ 16 movimentos/minuto. 
· Em doses tóxicas, o sulfato de magnésio é um medicamento perigoso para a mãe: deprime a respiração e causa parada cardíaca. Em casos de depressão respiratória, deve-se administrar 1 a 2 g de gliconato de cálcio IV (10 mℓ de solução a 10%), em cerca de 3 min para combater os efeitos tóxicos do sulfato de magnésio 
· Cerca de 10% das mulheres com eclâmpsia têm recorrência das convulsões; se as convulsões não cederem com a administração de sulfato de magnésio, está indicado o amobarbital de sódio (250 mg IV, em 3 a 5 min) ou o diazepam, em infusão venosa (10 mg/h)
· No tratamento da crise hipertensiva (pressão arterial ≥ 160/110), podem ser utilizados a hidralazina, 5 a 10 mg intravenosa a cada 20 min (dose máxima de 30 mg) ou o nifedipino, 10 a 20 mg oral a cada 30 min (dose máxima de 50 mg em 1 h). O objetivo não é normalizar a pressão, mas mantê-la em níveis de 140 a 155/90 a 105 mmHg. Em casos raros não responsivos pode ser administrado o nitroprussiato de sódio (2 a 10 mg/kg/min) pelo menor tempo possível (até 4 h), pois a substância pode apresentar efeitos colaterais importantes à mãe e ao concepto (intoxicação pelo cianeto). 
· Em caso de edema agudo de pulmão, sugere-se o tratamento com furosemida intravenosa, sulfato de morfina intravenoso e ventilação assistida 
· A Força-tarefa (ACOG, 2013) tem considerado a possibilidade do tratamento conservador da pré-eclâmpsia grave em gestações entre 24 e 34 semanas para melhorar o prognóstico perinatal. Antes da viabilidade fetal (< 24 semanas) o tratamento conservador não está indicado, e sim a interrupção da gravidez. 
· Estudo randomizado multicêntrico, mostrou que o tratamento expectante na pré-eclâmpsia grave com < 34 semanas não trouxe nenhum benefício (mortalidade perinatal, morbidade neonatal e materna) em relação ao parto imediato (após 24 a 72 h de corticoide). Ao contrário, no grupo expectante a incidência de feto PIG foi 2 vezes maior e a de DPP, 5 vezes mais elevada 
· Nos casos de pré-eclâmpsia grave, aceita-se a interrupção da gravidez após 24 a 48 h de corticoide, em hospitais terciários 
· Síndrome HELLP 
· A mesma conduta da pré-eclâmpsia grave 
· Ultrassonografia e TC selam o diagnóstico do hematoma subcapsular hepático. O tratamento é conservador no hematoma íntegro; na sua ruptura, impõem-se transfusão maciça e laparotomia imediata 
· Em casos de pré-eclâmpsia superajuntada, devem ser seguidas as orientações gerais do tratamento da préeclâmpsia leve ou da grave, de acordo com o quadro clínico (ACOG, 2013).
Sulfato de magnésio para controlar as convulsões
Nos casos mais graves de pré-eclâmpsia e eclâmpsia, o sulfato de magnésio administrado via parenteral é um efetivo anticonvulsivo que evita a produção de depressão no sistema nervoso central na mãe ou no bebê. Ele pode ser administrado via intravenosa por infusão contínua ou via intramuscular por injeção intermitente. As dosagens para a pré -eclâmpsia grave são idênticas àquelas para a eclâmpsia. Como o trabalho de parto e o parto constituem um momento mais provável para que se desenvolvam as convulsões, as mulheres com pré-eclâmpsia-eclâmpsia comumente devem receber sulfato de magnésio durante o trabalho de parto e por 24 horas após o parto.
O sulfato de magnésio não é administrado para tratar a hipertensão.
Tratamento da hipertensão grave e Hidralazina
A hidralazina é administrada por via intravenosa com uma dose inicial de 5 mg e isto é seguido por doses de 5 a 10 mg em intervalos de 15 a 20 minutos até uma resposta satisfatória ser obtida. Alguns limitam a dose total a 30 mg por ciclo de tratamento. A resposta-alvo anteparto ou intraparto é uma diminuição na pressão arterial diastólica de 90 a 110 mmHg. Pressões diastólicas mais baixas arriscam comprometer a perfusão placentária. A hidralazina se provou excepcionalmente efetiva para prevenir a hemorragia cerebral. Seu início de ação pode ser tão rápido quanto 10 minutos. Embora a administração repetida a cada 16 a 20 minutos possa, em teoria, levar a uma hipotensão indesejada, isso não ocorreu em nossas provas quando administramos estas em incrementos de 5 a 10 mg.
Conduta
Parto
Opta-se pela operação cesariana, embora convenha lembrar que a indução pode ter bom êxito mesmo com o colo desfavorável. A cesárea é mandatória em fetos de menos de 1.500 g. Atualmente, opta-se pela anestesia neuroaxial (raquianestesia ou peridural), exceto na síndrome HELLP, quando há possibilidade de hematoma se a queda de plaquetas for inferior a 75.000/mm3, quando se recomenda a anestesia geral.
Pós-parto
O tratamento com sulfato de magnésio deve ser mantido no mínimo por 24 h após o nascimento e/ou após a última convulsão. 
Aconselha-se monitoramento da pressão sanguínea no hospital por, no mínimo, 72 h e novamente com 7 a 10 dias de pós-parto. Para mulheres com hipertensão pós-parto persistente ≥ 150/100 mmHg, indica-se a terapia anti-hipertensiva ao menos em 2 ocasiões espaçadas de 4 a 6 h. A pressão sanguínea persistente ≥ 160/110 mmHg deve ser tratada em 1h. O fármaco de escolha é o nifedipino, 10 mg 4/dia, respeitando-se a dose máxima de 120 mg/dia. 
Mulheres com pré-eclâmpsia grave de início no pós-parto devem ser medicadas com sulfato de magnésio. 
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) elevam a pressão sanguínea e, por isso, devem ser substituídos por outros analgésicos no pós-parto de mulheres toxêmicas (ACOG, 2013). As recomendações do ACOG (2015) para a crise hipertensiva são as seguintes: 
· A crise hipertensiva é definida como o início agudo de grave PA sistólica ≥ 160 mmHg e/ou grave PA diastólica ≥ 110 mmHg na gravidez ou no pós-parto 
· A hipertensão grave deve persistir por, no mínimo, 15 min quando será considerada uma emergência hipertensiva 
· O objetivo do tratamento não é normalizar a pressão sanguínea, mas situá-la na faixa de 140 a 150/90 a 100 mmHg 
· São considerados anti-hipertensivos de 1 a linha a hidralazina e o labetalol IV, assim como a nifedipino oral 
· O fármaco de eleição de 2 a linha é o nitroprussiato de sódio, que será reservado para a extrema emergência e por curto espaço de tempo, na dependência de seus graves efeitos colaterais na mãe, nofeto e no neonato 
· Inexistente entre nós o labetalol, fizemos uma adaptação do ACOG, considerando apenas a hidralazina e o nifedipino
· Uma vez atingidos os níveis tensionais desejados, a pressão sanguínea será rigorosamente aferida, a curtos intervalos, durante 4 h.
Consideração do parto 
O término da gravidez é a única cura para a pré-eclâmpsia. Cefaleia, distúrbios visuais ou dor epigástrica são indicativos de que as convulsões podem ser iminentes, sendo a oligúria outro sinal adverso. A pré-eclâmpsia grave exige anticonvulsivante e, comumente, terapia anti-hipertensiva, seguida pelo parto. O tratamento é idêntico ao descrito subsequentemente para a eclâmpsia. Os principais objetivos são conter as convulsões, evitar a hemorragia intracraniana e lesão grave de outros órgãos vitais, bem como dar à luz uma criança saudável.
Quando o feto é pré-termo, a tendência é aguardar o máximo na esperança de que algumas semanas a mais no útero venham a reduzir o risco de morte neonatal ou morbidade grave pela prematuridade. Conforme discutido, essa política certamente é justificada nos casos mais leves. As avaliações do bem-estar fetal e da função placentária devem ser realizadas, principalmente quando o feto é imaturo. Muitos recomendam frequente aplicação de diversos testes para avaliar o bem-estar fetal, que incluem o teste sem estresse (nonstress teste) ou o perfil biofísico. A medição da razão lecitina/ esfingomielina (L/S) no líquido amniótico pode fornecer evidência da maturidade pulmonar. 
Com a pré-eclâmpsia moderada ou grave que não melhora depois da hospitalização, o parto costuma ser aconselhável para o bem-estar da mãe e do feto. Isso é verdadeiro mesmo quando o colo é desfavorável. Deve-se realizar a indução do trabalho de parto, geralmente com o apagamento cervical pré-indução com uma prostaglandina ou dilatador osmótico. Sempre que se verifique que a indução quase certamente não será bem-sucedida ou quando as tentativas fracassarem, a cesariana será indicada. 
Para uma mulher próxima ao termo, com um colo amolecido e parcialmente apagado, mesmo os graus mais leves de pré-eclâmpsia provavelmente carregam mais risco para a mãe e seu feto-lactente que a indução do trabalho de parto. A decisão de dar à luz fetos pré-termo tardio não está definida. Barton e colaboradores relataram morbidade neonatal excessiva em mulheres que deram à luz antes de 38 semanas apesar de apresentarem hipertensão não proteinúrica, leve, estável. 
Cesariana eletiva 
Quando se diagnostica a pré-eclâmpsia grave, a indução do trabalho de parto e o parto vaginal têm sido tradicionalmente considerados ideais. A temporização com um feto imaturo deve ser considerada subsequentemente. Diversas preocupações, como colo desfavorável, sensação percebida de urgência por causa da gravidade da pré-eclâmpsia e necessidade de coordenar o cuidado intensivo neonatal, levaram alguns a defender a cesariana.