Receptores metabotropicos resumo 1

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Receptores metabotrópicos/ acoplados a proteína G
Diferente de um receptor ionotrópico que abre a partir de um estímulo,o receptor
metabotrópico não abre mas muda sua conformação e ativa uma proteína G.Essa proteína
G pode ser uma proteína G estimulatória ou inibitória. A proteína G estimulatória pode ativar
enzimas que aumentarão os níveis intracelulares de segundos mensageiros o AMP
cíclico,inositol trifosfato e o diacilglicerol são os segundos mensageiros. Um passo muito
importante que amplia o sinal através de ativação de cascatas de eventos intracelulares que
são mediadas por segundos mensageiros. A proteína G também pode abrir e fechar canais
ou seja também pode modular a excitabilidade neuronal.Então existe proteínas G
estimulatórias e inibitórios que mudam a abertura de canais ou ativação de enzimas.
Segundos mensageiros ativarão enzimas que fazem fosforilação.
Estimulatório ativa enzimas pode ser uma enzima que aumenta AMP cíclico como
adenilciclase uma enzima que aumenta IP3 que é a fosfolipase C. A estimulatório ativa
enzima e inibitória inibe enzima. Temos vários segundos mensageiros no célula e podem
estar mais acumulados ou menos acumulados, as enzimas vão modular concentração
deles. Então no AMP cíclico vai ter um monte disponível na célula e se for lá ativar a enzima
vai fazer ainda mais e vai descanbar a via e direcionar a via para a via do AMP cíclico.
Exemplo da adrenalina ou epinefrina
Se estou numa situação de luta ou fuga/ estresse tem uma glândula em cima do rim
chamada suprarrenal que vai liberar cortisol que vai liberar cortisol que é um hormônio que
tem efeitos importantes chamado de hormônio do estresse que vai liberar também
adrenalina que vai atuar em diversos tecidos e vai fazer funções diferentes nos olhos vai
aumentar o campo visual, o pulmão vai aumentar a capacidade respiratória, nos meus
músculos vai no glicogênio e vai quebrar para formar glicose. Para cada tecido vou ter uma
resposta diferente se for uma glândula vai causar secreção glandular por exemplo na
glândula salivar vai ter inervações simpáticas que liberam noradrenalina e parassimpáticas
liberam acetilcolina tanto a noradrenalina quanto a acetilcolina causam o aumento da
secreção salivar.
Como vai aumentar a força de contração? O receptor que aumenta a força de contração no
ritmo cardíaco é justamente o receptor beta de noradrenalina do coração que é justamente
esse que vai apresentar.
O que é um receptor metabotrópico ou acoplado a proteína G ou sete alças
transmembrana?
● (1) sete alças transmembranares que passam 7 vez ao longo da membrana como
uma região amino terminal (+NH3) e outra carboxiterminal (-COOH) e do lado
extracelular (E) tem um sítio ortostérico que está dedicado a receber um sinal por
exemplo a adrenalina mas podia ser outros neurotransmissores até a luz consegue
ativar esse tipo de receptor é um tipo de receptor metabotrópico que tem na retina
chamada opsina não é ativada por agonistas endógenos e sim por onda
eletromagnéticas
● Acoplado a proteína G que é trimérica ou seja tem 3 subunidade alfa beta e gama
que estão juntas fisicamente e estão fisicamente acopladas ao receptor
metabotrópico
● Quando a noradrenalina se liga ao receptor metabotrópico esse receptor muda sua
conformação e essa mudança conformacional é percebida pela proteína trimérica G
acoplada a ele e acaba sendo ativada. Na subunidade alfa tem um gdp ligado e
quando a proteína G perceber a mudança conformacional que foi ocasionada o GDP
perde afinidade pelo seu sítio de ligação na subunidade alfa e sai do sítio de ligação
e esse sítio acaba sendo ocupada por uma molécula de GTP muito presentes no
citoplasma da célula então quando a subunidade alfa troca de GDP por GTP ela
dissocia se da subunidade beta gama e consegue ativar uma enzima chamada
adenilciclase. A adenilciclase tem a função de aumentar um segundo mensageiro
chamado AMP cíclico (que é formado a partir do ATP) (ATP precursor do AMP
cíclico) que é formado pela enzima adenilciclase a partir do ATP e começa a se
acumular e ativa uma cinase (proteína que fosforila) PKA (no caso da imagem que é
da via do AMP cíclico mas poderia ser outra cinase) . Essa cinase tem quatro
subunidades duas subunidades são chamadas de regulatórias e é o local que será
ocupado pelo AMP cíclico. Então 2 AMP cíclicos se ligam na subunidades
regulatórias e fazem com que as subunidades catalíticas ( ou seja as subunidades
que transferem o grupamento fosfato) forsforilem alvos e aí a fosforilação da
proteína em questão será o efeito final (inibir/ativar uma enzima,abrir/fechar canal)
ESSA É CHAMADA DE VIA CANÔNICA DO AMP CÍCLICO.
(obs:GS é a estimulatória ativa adenilciclase aumenta os níveis intracel de AMPc e GI a
inibitória inibe a adenilciclase e diminui os níveis intracel de AMPc que é um segundo
mensageiro ou seja ativa uma cinase)
Pra acabar/terminar/diminuir com essa sinalização existem umas 4 formas de fazer isso.As
duas principais:
-É preciso quebrar o segundo mensageiro,degradar o AMP cíclico então eu tenho uma
enzima fosfodiesterase que quebra o AMP cíclico em 5'-AMP (ps: essa enzima é alvo de
medicamentos como o Viagra que atua como inibidor da fosfodiesterase) .O 5'- AMP não
consegue ativar o PKA porque a afinidade dos sítios regulatórios são apenas para o AMP
cíclico então o 5'- AMP não consegue se ligar dessa forma não terá mais fosforilação dos
alvos.
- As enzimas que já estão fosforiladas podem ser desfosforiladas pela ação de fosfatases
(que desfosforilam os alvos).
A proteína G precisa voltar a
sua configuração original que é
o trímero.
-Essa proteína G percebe a
mudança conformacional do
receptor e o GDP sai da
subunidade alfa da proteína G e
quem ocupa esse espaço é o
GTP. Essa troca de GDP por
GTP gera energia suficiente
para permitir a dissociação da
subunidade alfa que vai se
difundir no plano de membrana
plasmática para atingir alvos
protéicos. E a subunidade alfa
da proteína G pode ativar/inibir
uma enzima, ativar/fechar um canal.
- Para juntar as 3 partes da proteína G não vai ser por troca de GDP por GTP, a própria
subunidade alfa tem a capacidade de retirar um fosfato inorgânico do GTP transformando
ele em GDP e quando o GDP está presente na subunidade alfa eu tenho uma busca por um
estado energético favorável que seria a união das 3 subunidades e ela volta então para sua
posição não ativa.
CONCLUSÃO: na ativação existe uma troca de GDP por GTP mas quando existe a
transformação de GTP em GDP de volta é a própria subunidade alfa que tem uma atividade
gtpásica intrínseca, ela mesma consegue remover um grupamento fosfato inorgânico do
GTP e transformar em GDP permitindo a união das 3 subunidades.
ISSO FOI A VIA DO AMP CÍCLICO
REGULAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO PELO AMPc
Quando estamos em situação de alerta o corpo precisa recrutar energia e pode fazer isso
por 3 formas:
Aumento da lipólise ( quebra de ácidos graxos da gordura)
A redução da síntese de glicogênio
Aumento da quebra de glicogênio
E como célula sabe disso? Pois um sinal extracelular foi liberado no caso da imagem a
adrenalina que vai ativar o receptor metabotrópico que está acoplado a uma proteína G e a
subunidade Alfa ativando adenilciclase que vai fazer a conversão do ATP em AMPc e vai
ativar uma proteína quinase que tem a função de fosforilar e no quadro tem vários exemplos
de enzimas que fosforiladas funcionam
Quadro 1 cinza: é a lipase que fosforilada se torna ativa e quebra os lipídios
Quadro 2 cinza: é a glicogênio sintase que fosforilada se torna inativa inibindo a síntese de
glicogênio.
Quadro 3 cinza: e de maneira contrário vai ter que ativar processos de fosforilação uma
enzima chamada fosforilase que vai transformar o glicogênio em glicose.
Então esse é o passo-a-passo de processos que regulam o metabolismo energético através
de fosforilações mediadas pelos AMP cíclico
Como o sinal extracelular consegue mandar mensagem pra dentro do núcleo? é sinal que
está fora da célula o receptor que não está fora da células que está acoplado membrana
plasmática e ele podedesencadear vias de sinalização
que atingem o núcleo da células.Os exemplos anteriores foram canais iônicos enzimas
envolvidas no metabolismo e agora ampliando o cenário mostrando que a proteína cinase A
(pka) pode ativar fatores de transcrição que promove a transcrição gênica e síntese
protéica e o material genético pra isso está justamente no núcleo da célula enrolado e é
preciso abrir a fita de DNA. Então a a proteína cinase A (pka) fosforila o fator de transcrição
chamado CREB (elemento resposivel ao AMPc) que quando fosforilado tem a capacidade
de iniciar o processo de transcrição gênica ou seja nesse exemplo uma via de sinalização
extracelular consegue ativar a transcrição gênica nesse caso a via de AMPc ativando uma
pka que em sequência fosforila a CREB e o CREB fosforilado tem a capacidade de
promover a síntese protéica. Qual a proteína em questão?depende.Essa via do CREB é
muito conhecida como a via da sobrevivência celular então se alguma célula. O CREB não
é específico pra uma proteína existe uma família de proteínas que podem ser sintetizadas a
partir da ativação por fosforilação de CREB. Então respondendo a pergunta: a partir da
ativação do fator de transcrição CREB.
O íon cálcio também é um segundo mensageiro pode ativar uma proteína chamada
calmodulina pode ativar uma quinase de cálcio que fosforila CREB.
Cálcio pode ativar enzimas como a adenilciclase entre outros:
Segundos mensageiros estudados : AMPc,IP3 e DAG e Cálcio e a via da Ras Raf ( ou via
da MEK)
Via do iP2 e dag
Uma uma molécula sinalizadora como hormônio se liga ao sítio do receptor metabotrópico
vai mudar sua conformação vai ser percebida por uma proteína g que ativada troca GDP
por GTP para ativar a subunidade alfa que ativa a enzima fosfolipase c que usa o lipídio de
membrana fosfatidilinositol 4,5 -bifosfato como substrato e o utiliza para quebrar o IP2 em
IP3 (agonista de canais de cálcio) e DAG. A IP3 se difundi no citosol e abre um canal de
cálcio e esse cálcio sai a favor do gradiente e ativa uma cinase chamada de cinase c (PKC)
e com a ajuda do DAG (localizado membrana plasmática) que também se liga a ela.