Comunicação celular

Prévia do material em texto

Existem três principais eventos que 
acontecem na comunicação celular. O primeiro 
evento é a recepção do sinal químico por um 
receptor. O segundo evento é a mudança 
conformacional do receptor ao se conectar 
ao sinal, realizando a chamada transdução do 
sinal em outra molécula química ou eletricidade. 
– Conversão de uma informação em outra. O 
terceiro evento é a resposta celular realizada 
A cascata de sinalização celular envolve 
a captação do sinal, a transdução primária 
desse sinal em uma forma molecular que 
consegue simular uma resposta, por eventos 
moleculares. O sinal é retransmitido, do ponto 
de recepção ao ponto de ação da célula por 
vários mensageiros secundários. Depois, o 
sinal recebido é amplificado e, por fim, será 
distribuído por diferentes vias dentro da célula 
que vão culminar em respostas diferentes na 
célula. 
Cada um desses eventos pode ser 
modulado por outros sinais – inibindo, 
estimulando os eventos. 
 Uma célula tem uma capacidade limitada 
de responder a sinais, porque cada célula vai 
ter uma quantidade de receptores que vão 
receber esses sinais. Por exempli, uma única 
célula pode ter de 10 a 100.000 receptores 
diferentes. Muitos sinais agindo juntos podem 
provocar respostas celulares diferentes. É 
uma rede complexa, uma vez que a célula 
animal depende de múltiplos sinais 
extracelulares combinados. 
 
 Além disso, o mesmo sinal em 
diferentes tipos celulares induzirá a respostas 
celulares diferentes. 
Por exemplo, a recepção do 
neurotransmissor acetilcolina no cardiomiócito 
produz uma resposta de relaxamento; 
diminuição na razão e na força de contração 
desse cardiomiócito. Por outro lado, em uma 
célula muscular esquelética, a mesma 
acetilcolina interagindo com o receptor produz 
um efeito fisiológico de contração. Já na 
glândula salivar, a mesma acetilcolina, 
interagindo com o mesmo receptor do 
cardiomiócito, produz uma resposta de 
exocitose das vesículas de secreção contendo 
as proteínas a serem secretadas. 
 
 
Esses sinais podem atuar de forma 
rápida (resposta rápida ou não genômica) ou 
de forma lenta. 
 Um sinal é reconhecido pelo receptor 
na superfície celular, é transduzido, amplificado 
e é gerada uma resposta de alteração da 
função proteica. Essa alteração vai ocasionar 
uma alteração na maquinaria citoplasmática da 
célula, levando, por fim, a uma alteração no 
comportamento dessa célula. Ela é rápida 
porque não envolve a transcrição e síntese 
de proteínas para alterar a maquinaria 
citoplasmática. Essa resposta partiu de uma 
proteína pré sintetizada, que sofreu 
alterações conformacionais que gerou uma 
mudança na função dessa proteína. Está 
relacionada à liberação e produção de 
determinado hormônio. 
 
Grande parte das moléculas 
sinalizadoras terão esse tipo de resposta, 
porque induz à modificações na expressão 
gênica. 
O sinal é reconhecido na superfície 
celular, é transduzido, amplificado e atinge o 
núcleo. Esse sinal, portanto, vai induzir à 
transcrição de determinados genes, mudando 
a expressão gênica das células. Quando altera 
a expressão gênica, teremos a produção de 
novas proteínas ou a supressão de outras 
proteínas que estavam sendo traduzidas e 
não serão mais. Assim, temos a alteração da 
maquinaria citoplasmática da célula, que por 
sua vez leva a uma mudança no 
comportamento desta. 
A resposta é lenta porque envolve o 
acesso ao material genético, a transcrição e 
a tradução de proteínas para então ter a 
resposta celular em função desse perfil de 
proteínas que foi alterada pelo 
reconhecimento desse sinal. 
 
 Temos alguns tipos de sinalização 
celular por via de sinais químicos. 
 
 As células se comunicam diretamente 
por meio das junções GAP entre elas. 
 
Essas junções permitem a passagem 
de pequenas moléculas para uma atividade 
celular coordenada. Podem ser encontradas 
nos cardiomiócitos. Nas células vegetais, essas 
estruturas são chamadas de plasmodesmos. 
 
Outro tipo de comunicação celular direta 
ocorre através da conexão de dois receptores 
presentes na superfície celular. Assim, um 
receptor interage com o receptor da célula 
vizinha. Ex: receptor que induz à apoptose 
em alguns tipos celulares. 
 
 
 
 É quando uma célula emite um sinal 
(um hormônio, por exemplo) através da 
exocitose das suas vesículas. Esse sinal atuará 
em células vizinhas que possuem um receptor 
para esse sinal. 
 
 É quando a célula possui receptor para 
um sinal (ligante) e possui, dentro de si, 
vesículas com esse ligante. Quando o ligante 
sai da célula por exocitose, ele atua no próprio 
receptor da superfície da célula. O ligante se 
conecta ao seu receptor na mesma célula 
em que foi produzido. 
 
 
 
 No testículo, uma célula produtora do 
hormônio ANH realiza comunicação autócrina. 
Ao mesmo tempo, essa célula produz fatores 
de crescimento que vão atuar em células 
germinativas vizinhas (sinalização parácrina). 
 
 É um tipo de sinalização parácrina. Um 
neurônio produz os neurotransmissores no 
corpo celular. Através do citoesqueleto, as 
vesículas contendo neurotransmissores 
chegam até as terminações nervosas. 
 
Quando há a despolarização da 
membrana, as vesículas sofrem exocitose e 
esses neurotransmissores são liberados na 
fenda sináptica, permitindo com que os 
neurotransmissores possam entrar em 
contato com os receptores deles em outras 
células. 
 
Sinalização parácrina 
 
 Ocorre através de hormônios liberados 
na corrente sanguínea. Lá, eles viajarão por 
ela e se a célula alvo tiver um receptor para 
esse hormônio, ele interagirá com esse 
hormônio. 
 
Por exemplo, os hormônios hipofisários 
são produzidos por uma célula gonadotrófica 
da adenohipófise. Através do estímulo de outro 
hormônio, GNRH, produzido no hipotálamo, que 
chega à hipófise pelo sistema porta-
hipofisário, há a liberação dessas 
gonadotropinas (FSH e LH) na corrente 
sanguínea. No órgão alvo, no caso as gônadas, 
esses hormônios serão recebidos por 
receptores e isso desencadeará uma 
resposta celular. 
 
 
 
 Receptores que se conectam à 
moléculas sinalizadoras pequenas e 
hidrofóbicas o suficiente para atravessar a 
bicamada lipídica e interagir diretamente com 
receptores intracelulares presentes no 
citoplasma (intracitoplasmáticos) ou no núcleo 
(intranucleares) da célula alvo. 
 
 
 Moléculas pequenas e hidrofóbicas. 
 Exemplo: óxido nítrico (NO), sendo uma 
molécula de gás quimicamente instável, 
pequena e não carregada, atravessa 
a membrana plasmática da célula e 
seus receptores estão dentro da célula. 
Assim, em uma célula endotelial que 
possui uma terminação nervosa que 
libera acetilcolina, esse 
neurotransmissor desencadeia a 
produção de NO a partir da arginina. 
O NO rapidamente se difunde e chega 
à célula muscular lisa dos vasos 
sanguíneos. Na célula muscular lisa, o 
NO vai ter um receptor que está 
dentro do citosol. A resposta que essa 
célula terá é o relaxamento; 
consequentemente a vasodilatação. 
 Ereção peniana por vasodilatação. 
 
 
 
 
 Hormônios esteroides também se 
conectam com receptores intracelulares. 
Esses hormônios, cortisol, estradiol, 
testosterona, possuem uma estrutura muito 
similar aos anéis do colesterol – são 
hidrofóbicos. Portanto, conseguem passar 
tranquilamente pelo plano da bicamada lipídica. 
 Receptor de glicocorticóide; 
 Complexo receptor-cortisol se 
transforma em um fator de transcrição 
que no material genético irá interagir 
com a região promotora de genes, 
modulando a transcrição deles – 
ativando ou suprimindo sua transcrição. 
 Resposta lenta ou genômica. 
 Hormônios T3 e T4 da tireóide 
também atuam dessa maneira. 
 
 Moléculas que são grandes, altamente 
hidrofílicas e carregadas são recebidas por 
receptores de superfície de membrana 
plasmática. 
 
 Esses receptores estão acoplados à 
canais iônicos. Ou seja, esses canais iônicos 
vão possuir regiões ou domínios que vão 
interagir com moléculas sinalizadoras (sítios de 
ligação). Quando o receptor presente no sítiode ligação do canal iônico se associa à um 
sinal, há uma modificação conformacional do 
canal que de fechado, se abre. 
Consequentemente, íons como o sódio (Na+) 
entram, causando, por exemplo, uma 
despolarização. Nesse caso, os sinais químicos 
que chegam aos receptores são convertidos 
em sinais elétricos – mudança na polarização 
da membrana. 
 Esses receptores são a maior classe 
de famílias de receptores dentro das células. 
Encontrado na musculatura, nas sinapses 
neuronais, na imunorregulação e outros muitos 
tecidos do corpo. Os receptores associados à 
proteína G são caracterizados por passar 
sete vezes pelo plano da bicamada – uma 
vez que em sua cadeia polipeptídica, há sete 
domínios hidrofóbicos. O domínio N terminal 
fica voltado para o meio extracelular e o meio 
C terminal fica voltada para o meio 
intracelular. 
 
 Há uma alça (C3) grande voltada para 
o meio intracelular que será responsável por 
interagir com a proteína G (por isso é 
chamado de receptor associado à proteína 
G). Quando ocorre a interação do receptor 
com o sinal, ocorre uma mudança 
conformacional que atrai a proteína G. 
 
 
 
 
Quando um receptor acoplado à 
proteína G se liga à sua molécula de 
sinalização extracelular, o receptor ativado 
sinaliza para uma proteína G no lado oposto 
da membrana plasmática, a qual ativa (ou 
inibe) uma enzima (ou um canal iônico, não 
mostrado) na mesma membrana. 
Para simplificar, a proteína G é 
mostrada aqui como uma única molécula. Como 
consideramos adiante, ela é, na verdade, um 
complexo de três subunidades proteicas (alfa, 
gama e beta). Em uma situação em repouso, 
essas subunidades estão unidas. A subunidade 
alfa tem um sítio de ligação para o GTP ou 
o GDP. 
A proteína G funciona como um 
interruptor molecular, particularmente sua 
subunidade alfa. Ou seja, ela precisa ser 
ativada quando ocorre a troca do GDP pelo 
GTP na subunidade alfa. 
 
 Quando uma molécula sinalizadora se 
conecta ao receptor, há uma mudança 
conformacional que vai recrutar a proteína 
G, que vai se aproximar do receptor. O 
receptor vai trocar o GDP pelo GTP na 
subunidade alfa, ativando a proteína G. 
 
 Quando a proteína G é ativada, ela se 
dissocia em duas porções – subunidade alfa-
GTP ativada e subunidade complexo beta-
gama ativada. 
 
 
 
 
 
A subunidade alfa ativada fica 
responsável por ativar outras proteínas, 
enzimas ou canais iônicos (proteína alvo). A 
proteína alvo ativada será responsável por 
ativar outras proteínas e com isso será 
realizada uma resposta celular. Geralmente, 
essa subunidade alfa possui uma atividade 
hidrolítica do GTP em GDP, desativando essa 
subunidade alfa. Assim, ela se associa 
novamente ao complexo beta-gama, voltando à 
sua conformação trimérica. 
 O tempo que dura o sinal depende de 
quanto tempo o GTP fica ligado à subunidade 
alfa. Existem outras proteínas que estão 
envolvidas na hidrólise do GTP, diminuindo a 
duração do sinal. 
As proteínas G regulam dois tipos de 
alvos. 
 Canais iônicos, como por exemplo 
canais de potássio nas células do 
músculo esquelético. 
 Enzimas associadas à membrana, como 
por exemplo a adenylyl ciclase ou 
fosfolipases. 
 
 A acetilcolina interage com um receptor 
associado à proteína G, fazendo com que a 
subunidade alfa se ative pela troca do GDP 
pelo GTP. A subunidade alfa ativará canais 
iônicos, abrindo-os, em específico os de 
potássio. O potássio entrará na célula. 
 
Quando temos a hidrólise do GTP em 
GDP, a subunidade alfa se inativa, a proteína 
G volta para a sua constituição trimérica e o 
canal iônico é fechado. 
Esse mecanismo ocorre nos 
cardiomiócitos, em que a abertura desses 
canais de potássio diminui a amplitude da 
contração. 
 Uma proteína transmembrânica com 
domínio enzimático será ativada pela 
subunidade alfa ativada da proteína G. Essa 
proteína de membrana, acoplada à subunidade 
alfa da proteína G, promove a transformação 
de um substrato em um produto. 
 
 Geralmente, o produto dessa enzima é 
o chamado segundo mensageiro ou 
mensageiros secundários que vão 
retransmitir o sinal e amplifica-lo. 
Existem dois tipos mais comuns de enzimas 
ativadas por proteínas G. 
 Adenilato ciclase que converte ATP em 
AMP cíclico – mensageiro secundário. 
 Fosfolipase C que cliva um lipídeo 
isositol fosfolipídeo em isositol trifosfato 
(IP3) e DAG (diacilglicerol) – 
mensageiros secundários. 
 
O AMP cíclico é formado através do 
ATP pela enzima adenilato ciclase. Essa 
enzima cliva o ATP, liberando dois fosfatos 
e liga covalentemente o fosfato que sobrou 
com a hidroxila da pentose. 
 
 Outra enzima chamada de 
fosfodiesterase do AMP cíclico quebra o AMP 
cíclico em AMP. A cafeína inibe essa enzima 
fosfodiesterase do AMP cíclico. 
 A AMP cíclica vai ativar uma proteína 
kinase A (PKA), dependente de AMP cíclico. 
A PKA é formada por quatro subunidades, 
duas regulatórias e duas são catalíticas. As 
regulatórias terão dois sítios de ligação para 
o AMP cíclico. Na sua forma inativa, elas 
estão unidas. 
O AMP cíclico se associa às 
subunidades regulatórias, provocando a 
desassociação das duas proteínas catalíticas, 
ativando-as. Uma vez ativadas, elas vão ser 
responsáveis por fosforilar outras proteínas. 
 De uma forma geral, temos receptores 
associados à proteína G que recebem um 
sinal, ativando a proteína G. A subunidade alfa 
ativada provoca a ativação da adenilato ciclase, 
que por sua vez hidrolisa o ATP em AMP 
cíclico. 
O AMP cíclico, como mensageiro 
secundário, ativa a proteína PKA dependente 
de AMP cíclico. O PKA inativo se torna ativo; 
assim, ele fosforila outras proteínas, pois é 
uma kinase. Assim, ocorre a retransmissão 
do sinal e a amplificação desse sinal. 
Em suma, o sinal foi transduzido, foi 
retransmitido e amplificado. A amplificação 
será distribuída em respostas celulares. 
 
 
Outra possibilidade para a PKA ativa: Um aumento 
no AMP cíclico intracelular pode ativar a 
transcrição gênica. 
 O cálcio é um íon que está geralmente 
em baixa concentração dentro da célula, pois 
há bombas de cálcio para fora da célula e 
para dentro da mitocôndria e retículo 
endoplasmático. 
 Temos uma molécula sinalizadora que 
recebe um sinal, ativando a proteína G. A 
proteína G ativada promove a ativação de 
uma enzima chamada de fosfolipase C, que 
fica bem próxima à face citoplasmática da 
membrana. A fosfolipase ativada promove a 
quebra do fosfolipídeo inositol em duas 
porções: IP3 e DAG. 
 O DAG ativa uma outra proteína 
chamada de PKC. Para ela ser ativada, ela 
precisa do íon cálcio. O IP3 vai no retículo 
endoplasmático abrir canais de cálcio; assim, o 
cálcio é liberado, aumentando o cálcio 
citoplasmático. 
O cálcio se junta ao DAG na ativação 
da PKC. A PKC, uma vez ativada, promove a 
ativação de proteínas motoras que 
transportarão vesículas contendo hormônios, 
neurotransmissores, proteínas para a 
membrana plasmática, para sofrer exocitose. 
 No músculo estriado esquelético, temos 
também esse mecanismo de aumento da 
concentração de cálcio no citoplasma, saindo 
do retículo sarcoplasmático. Gera a contração 
muscular. 
 
Muitas 
proteínas de sinalização intracelular funcionam 
como interruptores moleculares. Essas 
proteínas podem ser ativadas – ou, em alguns 
casos, inibidas – pela adição ou remoção de 
um grupo fosfato. 
 
 Kinases fosforilam proteínas para 
ativa-las e promover a transdução e 
retransmissão do sinal; 
 Fosfatases desfosforilam proteínas 
para desativa-las. 
 
 A proteína se liga diretamente ao 
GTP, trocando o GDP por esse GTP 
para se ativar e transduzir e 
retransmitir o sinal; 
 Para inativar essa proteína, o GTP 
sofre uma hidrólise, perdendo o P e 
se transformando em GDP. 
 A segunda maior classe de receptores. 
Esses receptores atuam principalmente em 
respostas celulares que envolvem fatores de 
crescimento. Fatores de crescimento 
neuronais; derivados de plaquetas; fatores de 
crescimento epidermal e de insulina. 
 Esses receptores vão possuirum 
domínio que funcionará como enzima. Uma 
molécula sinal, que pode ser um fator de 
crescimento ou hormônio de crescimento, se 
liga no receptor transmembrânico. 
Para que esse receptor possa atuar, 
ele deve estar na forma de dímeros. Assim, 
uma molécula se liga a uma subunidade do 
receptor, mas para ele ser ativado, outra 
molécula sinal deve se conectar também na 
sua outra subunidade. As duas subunidades 
se unem, formando um dímero. 
 
 Geralmente, os ligantes também atuam 
em dímeros. 
Cada subunidade do receptor possui 
vários resíduos de tirosina e uma atividade 
kinase. Quando ocorre a dimerização – união 
das subunidades – do receptor, a atividade 
kinase é ativada. Assim, a atividade kinase 
ativada de um receptor dímero é responsável 
por fosforilar as tirosinas do receptor dímero 
vizinho – transfosforilação. Isso ocorre ao 
longo de todo receptor vizinho, de modo que 
ao final do processo de transfosforilação, 
teremos tirosinas fosforiladas. 
 
 O fato de ele possuir tirosinas 
fosforiladas provoca o recrutamento de outras 
proteínas inativas. Essas proteínas inativas vão 
se associar com os resíduos de tirosina 
fosforilada do dímero. Quando isso acontece, 
essas proteínas se tornam ativas e fosforilam 
outras proteínas, desencadeando a resposta 
celular. 
 As proteínas inativadas recrutadas 
possuem domínio SH2 que faz com que 
elas se liguem às tirosinas fosforiladas, 
se tornando ativas. 
 O domínio SH2 recebe um P e torna 
a proteína ativa. 
Uma das proteínas recrutadas é a 
proteína chamada de Ras, que diferentemente 
de outras proteínas que vão ser fosforiladas, 
ela precisa do GTP para ser ativada. Então, 
na sua forma inativa, a Ras possui o GDP. 
Quando o GDP é trocado por GTP, ela se 
torna ativa e pode fosforilar outras proteínas, 
ativando-as. 
Um ligante se associa a um receptor, que 
se dimeriza; esse receptor ativa o receptor 
adjacente ao fosforilar suas tirosinas. As 
tirosinas ativadas recrutam uma proteína 
adaptadora, que se liga a uma proteína 
ativadora de Ras. Essa proteína ativadora de 
Ras é quem vai tirar o GDP da Ras e 
adicionar o GTP, ativando essa Ras. 
A proteína Ras ativada fosforila outras 
proteínas, como as proteínas associadas à 
mitógenos (MAP kinase kinase kinase). A 
MAP kinase kinase kinase ativa uma MAP 
kinase kinase através de fosforilação. A MAP 
kinase kinase ativada fosforila uma MAP 
kinase. A MAP kinase ativada, por sua vez, 
fosforila outras proteínas. Proteínas essas 
que podem estar já produzidas – que 
sofrerão mudanças em suas atividades – ou 
podem ser proteínas associadas à fatores de 
transcrição – mudam a expressão gênica. 
 Resposta rápida e resposta lenta. 
 
O mecanismo inicial de recepção e 
transdução do sinal é o mesmo, podendo 
variar de acordo com os tipos de receptores 
associados a enzimas e os tipos de proteínas 
recrutadas. 
 Proteína que está associada a 
subunidades de receptores de citocinas. 
Ocorre, através da conexão com uma molécula 
sinalizadora, a dimerização do receptor e 
posterior ativação da JAK por 
transfosforilação. As JAK ativadas fosforilam 
os resíduos de tirosina. Esses resíduos de 
tirosina ativados atraem proteínas inativadas 
STAT 1 e 2 através de seu domínio SH2. 
 Uma vez fosforiladas, as STAT 1 e 2 
se unem e vão para o núcleo. No núcleo, a 
STAT regula a transcrição dos genes. Essa 
sinalização ocorre no hormônio de crescimento 
prolactina.