Autoimunidade e Tolerância Imunológica

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Autoimunidade 
As doenças autoimunes são 
relativamente comuns, sendo causadas por uma 
resposta imune excessiva, de forma que o 
sistema imune passa a atacar as próprias células 
do organismo. 
Tolerância 
A autotolerância pode ser induzida em 
linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos 
linfoides geradores (tolerância central) ou em 
linfócitos maduros nos sítios periféricos 
(tolerância periférica). 
Tolerância central e periférica 
Na tolerância central, o encontro do 
linfócito com o autoantígeno pode levar a sua 
morte (apoptose) ou a edição de seus 
receptores antigênicos. 
Os receptores de antígenos de células B 
são gerados por rearranjo gênico aleatório, o 
qual continua mesmo após a ligação ao antígeno 
(no caso de linfócito B imaturo). Portanto, se o 
linfócito se liga a um autoantígeno ele seu 
receptor pode sofrer recombinação para mudar 
sua especificidade. 
Há também o desenvolvimento de 
linfócitos T regulatórios que atuam nos tecidos 
periféricos induzindo supressão imune. 
Na tolerância periférica ocorre anergia 
celular (inativação funcional da célula), 
apoptose (deleção do linfócito) ou regulação 
por receptores inibitórios de células Treg. 
Quando essas tolerâncias são quebradas, 
se tem a autoimunidade. 
Coestimulação Inibitória 
Existem moléculas coestimuladoras 
que podem bloquear a ativação de linfócitos, 
impedindo a ativação da célula, favorecendo o 
processo de anergia celular. 
Como exemplo temos o CTLA-4, o qual 
inibe a ativação das células T ao se ligar com o 
receptor B7, impedindo a ligação do B7 com a 
CD28, que culminaria na ativação da célula. 
 Ele pode atuar de forma intrínseca (as 
próprias células T expressam o CTLA-4), que 
desliga a ativação da célula T e de forma 
extrínseca (as Tregs expressam o CTLA-4). 
A célula Treg é mais importante nessa 
inativação, pois possui alta expressão de 
CTLA-4, favorecendo sua ligação com o B7, 
que deixa de se ligar com CD28. 
Mecanismo de ação do CTLA-4 
Os linfócitos T autorreativos também 
podem ser destruídos por apoptose por meio da 
ligação CD95-CD95L (FAS-FASL). 
Citocinas das Células Treg 
Outra maneira de regular a 
autoimunidade é por meio da liberação de 
citocinas inibitórias pelas células Treg. As 
citocinas liberadas são IL-10 e TGF-β, as quais 
causam imunossupressão. 
Indução de Autoimunidade 
As doenças autoimunes podem ser 
classificadas em duas categorias: resultam de 
resposta imune normal a um antígeno anormal 
ou incomum ou resultam de resposta imune 
anormal a um antígeno normal. 
Os requisitos para autoimunidade são 
predisposição genética, falha na regulação 
imunológica e fatores ambientais. 
Uma falha no controle da resposta imune 
gera uma resposta excessiva, causando 
autoimunidade e até tumor linfoide. Estudos 
indicam que a autoimunidade pode estar 
relacionada a tumores linfoides, como a artrite 
reumatoide, a qual é mais frequente em 
pacientes com tumor maligno. 
Categoria das doenças autoimunes 
As respostas imunes normais são 
causadas por diferentes antígenos que serão 
citados a seguir. 
A resposta imune anormal é causada por 
falhas na autotolerância (como no CTLA-4 ou 
na coestimulação positiva para autoantígenos) e 
por infecções virais 
Antígenos Ocultos 
Existem antígenos ocultos que se 
localizam em locais sem linfócitos circulantes, 
como no SNC (por causa da barreira 
hematoencefálica), nos testículos e no interior 
das células. 
Com um trauma os antígenos entram em 
contato com o sistema imune, podendo gerar a 
autoimunidade. 
Antígenos Gerados por 
Alterações Moleculares 
A produção de autoanticorpos pode ser 
desencadeada pelo desenvolvimento de novos 
epítopos, como o fator reumatoide e as 
imunoconglutininas. 
O fator reumatoide são autoanticorpos 
dirigidos contra outras imunoglobulinas. 
Quando um anticorpo se liga a um antígeno, o 
formato da molécula do anticorpo se altera de 
forma que novos epítopos são expostos em sua 
região Fc. Estes novos epítopos que estimulam a 
formação do fator reumatoide, o qual é gerado 
na artrite reumatoide. 
As imunoconglutininas (IKs) são 
autoanticorpos dirigidos contra componentes do 
complemento. Os epítopos que estimulam a 
formação das IKs são gerados após a ativação do 
complemento. 
Mimetismo Molecular 
A autoimunidade pode resultar do 
mimetismo molecular, ou o compartilhamento 
de epítopos entre um agente infeccioso e um 
autoantígeno. Isso leva a reações cruzadas, 
onde anticorpos estimulados contra o agente 
infeccioso reagem contra os autoantígenos. 
Mimetismo molecular 
Como exemplo, o Trypanosoma cruzi 
possui antígenos que fazem reação cruzada com 
neurônios e musculatura cardíaca de mamíferos. 
Anticorpos contra a proteína M da parede celular 
de estreptococos do grupo A fazem reação 
cruzada com a miosina cardíaca. A DNA 
polimerase do vírus Epstein-Barr faz reação 
cruzada com a proteína básica da mielina, 
causando esclerose múltipla. 
Doenças Autoimunes 
As doenças autoimunes podem ser 
órgão-específicas ao afetar um órgão ou tecido 
por uma resposta anormal a um pequeno número 
de autoantígenos ou pode ser órgão-inespecífica 
(sistêmica) ao afetar vários tecidos. 
Doenças Órgão-específicas 
Estas doenças ocorrem através de uma 
resposta imune direcionada a um órgão, 
causando sua destruição. 
Pode ocorrer por hipersensibilidade do 
tipo II, como na anemia hemolítica autoimune, 
trombocitopenia, síndrome de Goodpasture 
(glomerulonefrite e hemorragia pulmonar), 
pênfigo vulgar, febre reumática aguda, 
hipertireoidismo, miastenia gravis, etc. 
Como também pode ocorrer por 
hipersensibilidade do tipo IV, como no 
hipotireoidismo e na diabetes mellitus insulina 
dependente. 
Tais doenças ocorrem por predisposição 
genética e racial. 
 
 
Hipotireoidismo 
O hipotireoidismo (tireoidite linfocítica 
ou tireoidite de Hashimoto) é uma doença 
autoimune órgão-específica que ocorre por 
hipersensibilidade do tipo IV. 
Há a produção de autoanticorpos contra 
os hormônios T3 e T4, antígenos microssomais 
da tireoide, antinúcleo e imunocomplexos, mas 
eles não apresentam muito papel na patogênese. 
O ponto mais importante é a infiltração 
de linfócitos, os quais causam destruição 
citotóxica do epitélio da glândula. 
Os tecidos glandulares são reconhecidos 
pelas células T autorreativas, onde células T 
CD4+ liberam citocinas que ativam as células T 
CD8+, as quais destroem o epitélio, causando a 
tireoidite linfocítica. Com isso vamos ter menos 
produção de T3 e T4 (hipotireoidismo) e há 
elevação da concentração do TSH. 
Diversas raças de cães são predispostas 
à tireoidite, como os cães de raças Labrador, 
Doberman e Beagles. 
Os sinais clínicos são decorrentes da 
falta de hormônios: obesidade, alopecia 
endócrina, letargia, pelame seco, áspero e opaco, 
hiperpigmentação e hiperqueratinização. Os 
animais apresentam alopecia bilateral simétrica, 
podendo envolver a cauda (“cauda de rato”). 
Outros sintomas incluem baixa 
fertilidade e libido, intolerância ao frio, 
batimentos cardíacos lentos, fraqueza muscular 
e lipidose corneal. 
Hipertireoidismo 
O hipertireoidismo (doença de Graves) é 
uma doença autoimune causada por 
hipersensibilidade do tipo II. 
Nela, autoanticorpos vão agir no 
receptor de TSH da tireoide, aumentando assim 
a liberação de T3 e T4, causando alterações 
metabólicas no indivíduo. 
Diabetes Mellitus Insulina 
Dependente 
É uma doença causada por 
hipersensibilidade do tipo IV, onde vai haver a 
destruição das células β do pâncreas por 
células citotóxicas e autoanticorpos, acabando 
com a produção de insulina. 
A deficiência de insulina faz com que a 
glicose seja incapaz de entrar nas células, 
impedindo que os músculos e órgãos convertam 
glicose em energia. 
Temos também hiperglicemia e 
desordem de metabolismo de carboidratos, 
proteínas e gorduras. O excesso de glicose é 
levado paraa urina (glicosúria), causando 
aumento da sede e falta de energia. 
Uma das consequências da doença é a 
cetoacidose: quando a glicose não é utilizada 
como fonte de energia, o corpo utiliza gordura, 
porém seu metabolismo produz corpos 
cetônicos, complicando a doença. A cetona 
pode ser vista na urina fresca. 
Os sinais clínicos iniciais da diabetes 
são: polidipsia, poliúria e perda de peso com 
apetite normal. Os sinais clínicos tardios são 
anorexia, vômito, letargia, depressão e catarata. 
Adrenalite Autoimune 
Os cães podem sofrer de destruição do 
córtex da adrenal mediada por linfócitos e 
imunocomplexos. Os animais apresentam 
apatia, pulso fraco, bradicardia, vômito, diarreia, 
desidratação e hipotermina. 
A falta de hormônios causa perda de 
sódio e cloreto, levando à hipovolemia e 
acidose. 
Uveíte Recorrente Equina 
A uveíte recorrente equina causa lesões 
oculares infiltradas por linfócitos Th1 e 
neutrófilos, levando a cegueira do cavalo. 
O principal autoantígeno da doença é a 
proteína de ligação a retinoide do 
interfotorreceptor. 
Síndrome de Vogt-Koyanagi-
Harada 
Os cães afetados desenvolvem uveíte e 
despigmentação cutânea, embranquecimento 
dos pelos (poliose) e da pele (vitiligo). 
Podemos observar infiltração difusa da 
úvea por linfócitos, plasmócitos e macrófagos. 
Os macrófagos também destroem melanócitos. 
Alopecia Areata 
É uma doença autoimune caracterizada 
pela perda inflamatória de pelos. 
Os folículos pilosos são infiltrados por 
linfócitos T CD4+ e CD8+ e células de 
Langerhans. Há também IgG contra os folículos 
pilosos. 
A alopecia se inicia na cabeça, podendo 
se disseminar e acometer o corpo. 
 
 
 
Pênfigos 
O complexo do pênfigo é um complexo 
de enfermidades cutâneas que são 
classificadas de acordo com a localização das 
lesões, sendo uma hipersensibilidade do tipo II. 
Os autoanticorpos formados se dirigem 
contra as proteínas dos desmossomos, os quais 
são estruturas que fazem a associação das 
células epiteliais. 
O pênfigo foliáceo ocorre na camada 
superior da epiderme, sendo uma forma mais 
branda da doença. Os autoanticorpos reagem 
para a desmogleina-1 dos desmossomos, 
ocorrendo descamação do epitélio. Na 
microscopia vemos a formação de bolhas e 
células epiteliais soltas, além de infiltrados 
inflamatórios. 
O pênfigo vulgaris ocorre quando a 
lesão se encontra na base da epiderme, sendo 
uma forma mais grave e rara da doença. Os 
autoanticorpos reagem para a desmogleina-3 
dos desmossomos, causando bolhas que se 
rompem, deixando áreas desnudas e exsudativas 
que podem ser acometidas por infecções 
secundárias. Vemos separação das células da 
pele (acantólise) e muitas lesões. 
O pênfigo bolhoso ocorre quando a 
lesão se encontra na derme, com isso, as bolhas 
têm menos probabilidade de ruptura. Os 
autoanticorpos reagem contra as 
desmoplaquinas dos hemidesmossomos. 
Histologia dos pênfigos 
Nefrite Autoimune 
Equinos podem desenvolver 
autoanticorpos contra as membranas basais dos 
glomérulos, levando a glomerulonefrite e 
insuficiência renal. 
Anemia Hemolítica Autoimune 
Essa doença é ocasionada por uma 
hipersensibilidade do tipo II, onde 
autoanticorpos se dirigem contra antígenos de 
eritrócitos. Essa destruição pode resultar de 
hemólise intravascular (destruição na corrente 
sanguínea pelo complemento) ou por hemólise 
extravascular (mediada por macrófagos no 
fígado ou baço). A maioria dos eritrócitos 
sofrem a hemólise extravascular. 
Através de um HE podemos observar 
depósitos (hemossiderinas) que evidenciam a 
alta destruição eritrocitária. 
Hemólise intravascular e extravascular 
Os sinais clínicos são anemia, palidez 
das mucosas (pela perda de hemácias), fraqueza, 
letargia, intolerância ao exercício, taquipneia, 
taquicardia e anorexia. Pela alta atuação do 
fígado e baço vemos hepatoesplenomegalia, 
além de linfadenomegalia e pirexia. 
Na anemia crônica pode ocorrer alta 
icterícia, deixando os tecidos amarelados. 
Trombocitopenia Autoimune 
Ela é causada por um ataque imune 
contra as plaquetas, levando ao aparecimento 
de petéquias na pele, gengiva e outras mucosas. 
Há a formação de anticorpos contra 
antígenos plaquetários, causando destruição das 
plaquetas. 
Miastenia Grave 
É uma doença autoimune ocasionada por 
hipersensibilidade do tipo II, onde 
autoanticorpos se dirigem contra receptores 
de acetilcolina nos músculos, bloqueando a 
transmissão do impulso nervoso na junção 
neuromuscular. 
Os sinais clínicos são fadiga anormal e 
fraqueza após a realização de exercícios 
relativamente brandos. 
 
Patogenia da miastenia grave e tratamento com 
drogas anticolinesterase 
Doenças Autoimunes Sistêmicas 
As doenças autoimunes sistêmicas são 
ocasionadas por uma ampla variedade de 
antígenos, envolvendo diversos órgãos. 
Como exemplo temos o lúpus 
eritematoso sistêmico, o qual ocorre pela 
formação de anticorpos anti DNA e 
nucleoproteínas e contra vários outros tecidos, 
sendo uma hipersensibilidade do tipo III. 
Temos também a artrite reumatoide, 
onde há anticorpos IgM para porção Fc de IgG 
(fator reumatoide), sendo uma 
hipersensibilidade do tipo III e IV. 
Artrite Reumatoide 
A artrite reumatoide afeta sobretudo as 
articulações periféricas, que se apresentam 
enrijecidas e edemaciadas. 
Os agentes infecciosos somados a uma 
carga genética levam a formação de anticorpos 
anti-IgG, anti-glicosaminoglicanos e anti-
colágeno. Os anticorpos interagem com esses 
componentes, formando imunocomplexos que 
se depositam no líquido sinovial das 
articulações, causando a artrite e sinovite. Os 
autoanticorpos contra a porção Fc de IgG são 
chamados de fatores reumatoides. 
O complemento é ativado pelos 
imunocomplexos e recruta neutrófilos por meio 
de anafilotoxinas, com isso temos liberação de 
proteases que erodem a cartilagem articular e, 
em casos graves, o tecido ósseo. 
Temos também a ativação das células 
Th17, as quais secretam IL-17, que vai ativar 
osteoclastos, os quais promovem erosão óssea e 
cartiloginosa. Citocinas como TNF, IL-6 e 
quimiocinas são liberadas, atraindo mais 
neutrófilos e ativando fibroblastos sinoviais 
(causam sinovite). 
Temos também mecanismos de 
hipersensibilidade do tipo IV, pois há infiltração 
de células mononucleares no líquido sinovial. 
Como sinais clínicos, os cães possuem 
juntas das patas afetadas e a articulação dos 
dedos, podendo ter envolvimento ocasional das 
juntas intervertebrais com evolução gradual ou 
claudicação. 
Na apresentação clinica temos 
poliartrite simétrica bilateral com dor, 
redução de movimentos e leve espessamento do 
tecido. Em casos graves pode haver luxação ou 
deformidade das juntas tarsais e carpais. 
Ocasionalmente temos letargia, febre, 
anorexia, linfadenopatia, doenças respiratórias e 
gastrintestinais. 
Artrite reumatoide 
Para o diagnóstico observamos 
enrijecimento ou dor articular (especialmente 
após períodos de inatividade), edema articular 
simétrico (especialmente com múltiplas 
articulações envolvidas), fluido sinovial estéril 
com células inflamatórias, teste positivo para o 
fator reumatoide, poliartrite erosiva, rigidez, 
dor ou fragilidade no movimento de pelo menos 
uma junta, inchaço de pelo menos uma junta e 
posterior inchaço de pelo menos outra junta 
dentro de um período de 3 meses, etc. 
O fluido sinovial vai conter muitos 
neutrófilos e ausência de outros agentes 
infecciosos. Temos também leucocitose ou 
leucopenia. 
Os achados radiográficos incluem 
aumento de tecido mole periarticular com 
calcificação local, efusão sinovial, alargamento 
da junta, perda de mineral da epífise, nova 
formação óssea no periósteo, etc. 
O tratamento inclui drogas analgésicas 
e anti-inflamatórias, além de drogas 
imunossupressoras para a progressão mais 
lenta da doença. 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 
O lúpus eritematoso sistêmico é umasíndrome complexa causada por 
hipersensibilidade do tipo III. Ela apresenta 
uma grande diversidade de sintomas. 
Ocorre a formação de autoanticorpos 
contra o DNA e nucleoproteínas, culminando 
em glomerulonefrite, vasculite, eritema, etc. 
Tais autoanticorpos são denominados 
anticorpos antinucleares (ANAs). Eles se 
ligam ao núcleo de células em degeneração, 
produzindo corpos de hematoxilina, que podem 
ser fagocitados por neutrófilos, originando as 
células do lúpus eritematoso (LE). 
Células LE apontadas pelas setas 
Os anticorpos antinucleares podem 
formar imunocomplexos, os quais podem se 
depositar em diferentes locais, causando 
glomerulonefrite, dermatite e artrite. 
Podemos ter também autoanticorpos 
específicos aos órgãos, causando tireoidite, 
miosite, púrpura, anemia, trombocitopenia e 
miocardite. 
Como sinais clínicos o animal apresenta 
febre, poliartrite não erosiva simétrica, 
insuficiência renal, doença cutânea, proteinúria 
e linfadenopatia/esplenomegalia. 
A poliartrite não erosiva é causada pela 
deposição de imunocomplexos na sinóvia com 
grande número de neutrófilos. Para seu 
diagnóstico realizamos e exame do líquido 
sinovial (alto titulo de anticorpos antinúcleo e 
ausência do fator reumatoide). 
Nos equinos o lúpus se apresenta como 
uma doença cutânea generalizada com anemia 
antiglobulina-positiva. Podem ter também 
glomerulonefrite, sinovite e linfadenopatia. 
Nos cães a doença é progressiva, 
apresentando febre, poliartrite não erosiva 
simétrica e os sinais clínicos mais comuns. As 
lesões cutâneas são muito variáveis. 
O diagnóstico do lúpus ocorre pela 
apresentação de pelo menos dois desses 
critérios: lesões cutâneas características, 
poliartrite, anemia hemolítica antiglobulina-
positiva, trombocitopenia, proteinúria 
(glomerulonefrite), e/ou teste de anticorpo 
antinuclear positivo ou teste para célula do lúpus 
eritematoso positivo. 
O tratamento consiste em altas doses de 
corticosteroides, medicamentos anti-
inflamatórios ou drogas supressoras. 
Lúpus Eritematoso Discoide 
O lúpus eritematoso discoide é uma 
variante mais branda da doença. Nela vemos 
apenas lesões cutâneas faciais (principalmente 
no focinho) e células LE negativas. 
Os animais comumente apresentam 
dermatite nasal com despigmentação, eritema, 
erosão, ulceração, descamação e crostas. Os 
gatos possuem lesões quase totalmente 
confinadas aos pavilhões auriculares. 
Tratamentos 
Para o tratamento da autoimunidade 
podemos realizar transplante de medula e 
plasmaferese. Na plasmaferese filtramos os 
anticorpos do plasma do indivíduo e 
devolvemos o plasma sem os anticorpos 
autoimunes. 
Porém, o mais comum nos animais é a 
utilização de drogas imunossupressoras e 
citotóxicas.