Imunidade inata

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Uma forma de caracterizar a imunidade 
inata é falar a respeito das suas funções. O 
que chama a atenção é que ela é a primeira 
resposta à presença de micro-organismos 
no hospedeiro, sendo suas principais 
funções prevenir e controlar o sítio de 
infecção, e eventualmente até eliminá-lo. No 
entanto, isso nem sempre funciona 100%, 
por isso a importância da atuação também 
da imunidade adaptativa (a imunidade inata 
não deixa de funcionar após a ativação da 
imunidade adaptativa). 
A imunidade inata reconhece moléculas 
microbianas, como carboidratos (resíduos de 
manose), ácidos nucleicos (maior proporção 
de pares de citosina e guanina), e sequências 
de aminoácidos (na estrutura das proteínas 
bacterianas). Além disso, ela também é 
capaz de reconhecer estruturas danificadas 
do próprio hospedeiro, como a presença de 
proteínas fetais expressas em um indivíduo 
adulto (geralmente indicativo de alguma 
neoplasia), e também a presença de DNA 
mitocondrial (indica lesão em células do 
hospedeiro). 
Os mecanismos da imunidade inata já estão 
atuando antes da entrada do patógeno no 
organismo, inclusive, numa situação fisiológica, 
eles geralmente estão associados à remoção 
de debris celulares e à própria remodelação 
tecidual, assumindo outras funções em uma 
infecção. 
Uma vez que o patógeno entra no organismo, 
os mecanismos da imunidade inata são 
prontamente ativados e ganham um outro 
nível de funcionamento, e isso é uma 
característica, a rapidez com que eles podem 
ser mobilizados. A imunidade adaptativa leva 
de 7 a 14 dias para ser ativada, e alguns dos 
seus mecanismos vão inclusive amplificar o 
funcionamento da imunidade inata. 
A imunidade inata evoluiu juntamente com os 
patógenos: os receptores da imunidade inata 
são capazes de reconhecer moléculas 
características de patógenos, particularmente 
de bactérias. 
Uma característica que indica uma origem 
evolutiva antiga é que os componentes 
moleculares da imunidade inata de 
mamíferos são muito semelhantes àqueles 
existentes em plantas e insetos, indicando 
que ela surgiu cedo na escala evolutiva, muito 
provavelmente até nas bactérias, que têm 
que lidar com as infecções de vírus 
bacteriófagos. 
Defensinas: encontrados em plantas e em 
mamíferos, apresentando a mesma estrutura 
terciária. 
Receptores semelhantes à Toll (Toll-like 
receptors). 
Do ponto de vista evolutivo, a imunidade inata 
data de 750 milhões de anos (250 milhões 
de anos depois é que vai surgir a imunidade 
adaptativa – apenas em vertebrados). 
 
Todos os seres representados nessa árvore genealógica têm 
imunidade inata. 
Os mecanismos da imunidade inata são capazes 
de reconhecer produtos microbianos que são 
essenciais para a sobrevivência dos micro-
organismos. Um exemplo é o reconhecimento 
do carboidrato manose, componente da 
parede celular de bactérias e também de 
fungos. Eles também são capazes de 
reconhecer moléculas endógenas que são 
produzidas ou liberadas por células danificadas 
ou mortas, e isso é importante para fazer 
a limpeza e a manutenção do organismo no 
seu estado fisiológico. 
Uma outra característica da imunidade inata 
é que ela usa diversos tipos de receptores 
celulares para reconhecer moléculas de 
micro-organismos e de células danificadas. 
Normalmente, os mecanismos da imunidade 
inata não são capazes de atuar contra 
células e tecidos íntegros, ou seja, eles não 
reagem contra células e tecidos normais e 
saudáveis. 
Existe uma relação entre a imunidade e a 
imunidade adaptativa: esta segunda é ativada 
pela imunidade inata, e quando isso acontece, 
ela melhora os mecanismos antimicrobianos 
da imunidade inata. Além disso, a imunidade 
adaptativa reconhece uma gama muito maior 
de substâncias, enquanto a imunidade inata 
tem um reconhecimento limitado: reconhece 
padrões, e não moléculas características de 
um dado patógeno. EXEMPLO: A imunidade 
inata consegue reconhecer moléculas 
características das bactérias gram-
negativas (como o LPS), mas a imunidade 
adaptativa consegue diferenciar entre a 
composição antigênica e a população de 
epítopos dessas diferentes bactérias. 
A imunidade inata não apresenta memória do 
encontro com o antígeno como a imunidade 
adaptativa, ou seja, ela não consegue, em um 
segundo contato, fazer uma resposta mais 
potente em termos de produção de 
componentes, mantendo sempre o mesmo 
padrão de ativação. Já a imunidade 
adaptativa tende a ser ativada mais 
rapidamente e com uma maior potência em 
um segundo encontro com o antígeno ou 
patógeno. 
A imunidade adaptativa também possui uma 
especialização dos mecanismos efetores, 
que é basicamente a produção de anticorpos 
cada vez mais direcionados para o conjunto 
dos epítopos que estão presentes nas 
superfícies dos patógenos. 
Comparação entre as imunidades inata e 
adaptativa: 
 
A imunidade inata é dita inespecífica, porque 
ela tem receptores de reconhecimento de 
moléculas que estão presentes na superfície 
de patógenos, mas ela não é capaz de fazer 
uma diferenciação entre as espécies dos 
patógenos. Por exemplo: ela tem receptor 
para LPS, componente da membrana celular 
externa de bactérias gram-negativas como 
Brucella abortus, Yersínia e Escherichia coli, 
reconhecendo-as, mas não diferenciando-as. 
Já a imunidade adaptativa é capaz de 
produzir anticorpos que possuem paratopos 
com capacidade de se ligar ao LPS, aos 
aspectos que não são reconhecidos pela 
imunidade inata, sendo possível fazer uma 
diferenciação entre as espécies de bactérias 
gram-negativas. 
Na imunidade inata, os receptores que 
reconhecem padrões moleculares (que se 
repetem nos micro-organismos) são: receptor 
de manose, receptor de N-formil-metionil 
(resíduo alterado de aminoácido presente em 
algumas proteínas na superfície de bactérias), 
e toll-like receptors (para o LPS, por exemplo). 
Já os receptores da imunidade adaptativa 
são extremamente diversos e direcionados 
para características moleculares muito 
particulares da superfície dos patógenos. 
Eles têm uma variabilidade muito grande, e 
por isso são capazes de reconhecer 
inúmeros epítopos na superfície de 
antígenos dos patógenos. O melhor exemplo 
são as imunoglobulinas e os receptores de 
linfócitos (BCRs e TCRs). 
A distribuição dos receptores da imunidade 
inata não é clonal, ou seja, esses receptores 
são iguais em todas as células da imunidade 
inata. Já os receptores da imunidade 
adaptativa são caracterizados como clonais, 
isto é, um determinado receptor só vai 
existir em uma célula e nas cópias dessa 
célula que foi proliferada após ativação (de 
linfócitos T e B nos órgãos linfoides 
secundários). 
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
Todo organismo pode ser considerado como 
parte da imunidade inata, com exceção dos 
linfócitos, que caracterizam a imunidade 
adaptativa. 
A composição da imunidade inata vai desde a 
cobertura queratinizada da pele, que impede 
a entrada fácil de antígenos como bactérias 
e vírus pela pele, até mecanismos mais 
sofisticados como a produção de peptídeos 
no intestino, que impedem o crescimento 
bacteriano, levando até mesmo à morte 
bacteriana na luz intestinal. 
Os diferentes componentes da imunidade 
inata podem ser divididos em grupos: 
➢ Defesas físicas 
A própria integridade da pele e da 
mucosa, a cobertura queratinizada da 
pele, a presença de pelos e cabelos... 
➢ Defesas químicas 
Alguns peptídeos e substâncias químicas 
como o próprio ácido clorídrico secretado 
no estômago com ação bactericida... 
➢ Barreiras epiteliais 
Decorrentes da justaposição do 
revestimento tecidual na superfície do 
corpo e das mucosas respiratória e do 
TGI... 
➢ Células 
• Fagócitos, como macrófago e neutrófilo. 
• Células NK. 
➢ Receptores de PAMP e DAMP 
Moléculas que reconhecem padrões 
moleculares associados aos patógenos e 
ao dano celular. 
➢ Proteínas circulantes 
 
Existem algumas substâncias químicas produzidas pelas 
mucosas, principalmente peptídeos com ação antibiótica, 
que levam à morte de bactériaspotencialmente 
patogênicas no interior do intestino. Também ocorre a ação 
de alguns mecanismos que são compartilhados com a 
imunidade adaptativa, como a presença de linfócitos 
intraepiteliais, mais comum no TGI. 
Representação dos receptores de PAMP: 
 
O primeiro grupo é o grupo dos TLR, ou toll-
like receptors: moléculas conservadas ao 
longo da evolução, capazes de reconhecer 
padrões moleculares, principalmente LPS, 
presente na membrana externa de bactérias 
gram-negativas. 
Existem também os receptores semelhantes 
a NOD (oligomerização nucleotídica), ou NLR: 
capazes de reconhecer componentes de 
bactérias e de vírus no ambiente intracelular. 
Um outro receptor é o RIG, que reconhece 
RNA viral. (Há uma ativação de RIG nas 
infecções por covid-19). 
Existem receptores similares à lectina do 
tipo C, que fazem o reconhecimento de 
carboidratos presentes na superfície de 
patógenos como bactérias e fungos, como 
manose e frutose. Também reconhecem um 
conjunto de carboidratos chamados de 
glucanas, presente principalmente na 
superfície de fungos. 
Um outro receptor é o receptor do tipo 
scavenger (receptor de sequestro), capazes 
de reconhecer lipídeos alterados na 
superfície de bactérias, como o diacilglicerol. 
Os receptores de PAMP e DAMP atuam no 
reconhecimento de patógenos, mas não 
reconhecem sua espécie ou linhagem, e sim 
um grupo geral, pois eles vão se ligar à 
padrões que se repetem num determinado 
grupo. Eles vão estar presentes geralmente 
na superfície de células da imunidade inata, 
principalmente em macrófagos e neutrófilos, 
mas também são encontrados em células 
dendríticas e em células epiteliais. Eles são 
codificados por genes em sua sequência 
germinativa, ou seja, esses genes não 
sofrem nenhuma modificação posteriormente 
à fecundação, como no caso dos genes que 
codificam as regiões variáveis das Igs e dos 
receptores de linfócitos T e B. 
Esses receptores são associados a vias 
intracelulares de transdução de sinal que 
ativam diversas respostas celulares, isto é, 
se esses receptores se ligam a um padrão 
molecular de um patógeno, eles vão levar um 
sinal para dentro da célula de que houve essa 
ligação, resultando na produção de citocinas, 
no aumento da capacidade de fagocitose, e 
até mesmo na alteração da expressão de 
MHC na superfície da membrana das células 
que estão expressando esses receptores 
de PAMP. 
PAMP E DAMP 
Os PAMP e DAMP são moléculas ou regiões 
de moléculas características de patógenos 
ou de células danificadas. 
Geralmente, os PAMPs são moléculas 
características de patógenos microbianos 
essenciais à sobrevivência desses micro-
organismos. No momento em que a imunidade 
inata é ativada, seus mecanismos são 
direcionados para o patógeno com o padrão 
em questão, mas também para a região do 
patógeno que contém o próprio padrão, o 
que pode inviabilizar a vida desse patógeno. 
Já os DAMPs estão associados às células 
alteradas ou danificadas, como as células 
neoplásicas. Células mortas podem liberar 
substâncias que lesam o próprio organismo, 
então é importante que haja a remoção 
imediata desses componentes endógenos 
que podem levar à alguma alteração ou 
doença. 
 
Principais PAMPs que ocorrem nos micro-organismos. 
Nos vírus, os RNAs de fita simples e de fita 
dupla, e os DNAs, são exemplos de PAMPs 
que são reconhecidos pela imunidade inata. 
Na medicina veterinária, podemos citar o 
vírus da peste suína como RNA viral, e o 
vírus da peste suína africana como DNA 
viral. 
Bactérias gram-positivas podem expressar 
vários PAMPs na sua composição, como o 
DNA, que vai ter uma proporção maior de 
pares citosina-guanina, lipopolissacarídeos e 
ácido lipoteicóico (LTA). Bactérias gram-
negativas também podem ter o seu DNA 
reconhecido, além de proteínas características 
como as flagelinas e também o LPS. 
Na composição dos fungos, existem os 
zimogênios como PAMP e o próprio DNA que 
também é reconhecido. Nos protozoários, 
são reconhecidos o DNA e algumas 
glicoproteínas de ancoragem como PAMPs. 
 
Alguns tipos de PAMPs e seus micro-organismos. 
 
Estrutura de uma bactéria gram-negativa: membranas 
externa e interna e uma parede celular não muito espessa 
formada por peptideoglicanos. Nessa bactéria, as proteínas 
flagelinas (vão compor o flagelo) podem servir de PAMP, 
assim como alguns componentes de fimbrias (relacionadas 
à aderência dessas bactérias), o DNA, LPS e a pilina (vai 
compor os pilus, relacionados à aderência mas também à 
transferência de material genético entre bactérias na 
reprodução sexuada). 
Algumas cepas de Salmonella são ricas em 
fimbrias, e por isso elas conseguem se 
aderir facilmente ao epitélio intestinal. 
Algumas ainda são capazes de parasitar os 
enterócitos na superfície do intestino 
delgado. 
 
A bactéria gram-positiva tem uma parede celular espessa 
de peptideoglicano e uma membrana celular interna. Já a 
bactéria gram-negativa tem uma membrana interna, uma 
parede fina de peptideoglicano e uma membrana externa. 
Estrutura do LPS em maiores detalhes: 
 
O LPS fica ancorado na membrana celular 
externa da bactéria gram-negativa, e ele é 
um problema quando a bactéria morre e ele 
é liberado na sua forma solúvel. Ele pode ser 
facilmente absorvido para dentro do 
organismo, onde provoca uma ativação 
intensa dos mecanismos da imunidade inata, 
principalmente dos macrófagos do fígado. 
 
Representação da molécula de LPS. 
O LPS é composto por três partes: por uma 
cadeia de polissacarídeo específica, que é o 
antígeno O (diferente entre as espécies de 
bactérias gram-negativas), pelo centro ou 
core, formado por glicolipídios, que é 
formado por um anel de oligossacarídeos 
associados ao lipídeo A. 
A membrana externa da célula gram-
negativa possui lipopolissacarídeos, lipoproteínas 
e fosfolipídeos. 
 
Três principais exemplos de DAMPs. 
O primeiro exemplo de DAMP são as 
proteínas induzidas por estresse, ou HSP 
(proteínas do choque térmico). Quando 
ocorre uma temperatura elevada ou alguma 
neoplasia, o organismo começa a produzir 
essas proteínas, e em função disso, o 
organismo entende que a célula está sendo 
danificada, o que vai levar à apoptose dessa 
célula que está produzindo HSP. 
A presença de cristais no interior de células 
do organismo também é considerado um 
DAMP. Quando esses cristais ocorrem as 
células também são removidas. Um exemplo 
são os cristais de urato, que podem ser 
facilmente produzidos quando há uma 
alteração no metabolismo de compostos 
nitrogenados dentro do organismo. 
O último DAMP é quando são detectados no 
meio extracelular proteínas nucleares, como 
HMGB1, que é uma proteína normal de um 
núcleo íntegro de uma célula íntegra, então, 
se ela começa a aparecer no meio 
extracelular, é um indicativo de que há uma 
lesão celular. A imunidade inata é ativada 
para remover essa proteína do meio 
extracelular, assim como a célula que a 
liberou. 
 
Funcionamento das proteínas do choque térmico. 
Quando há uma lesão na célula, uma das 
consequências é a ocorrência da desnaturação, 
ou seja, as proteínas em estado nativo 
funcional começam a se desnaturar, e aí o 
organismo começa a produzir HSP. 
Na imagem anterior, foram produzidas 
hipoteticamente dois tipos de proteínas do 
choque térmico, a HSP42 e a HSP26. Elas se 
ligam às proteínas que começam a se 
desnaturar e tendem a fazer com que elas 
retornem ao seu estado nativo, impedindo 
que haja desnaturação excessiva. Porém, se 
a agressão interna no organismo continuar, 
avançando com isso a desnaturação e o 
excesso de produção de HSP, pode ser 
entendido que a célula onde está ocorrendo 
a desnaturação não é mais viável, e ela é 
então induzida à apoptose. 
 
Cristais de urato derivados da ureia - substância nitrogenada. 
 
Aspectos dos cristais de urato formados na doença 
metabólica conhecida como gota, em que eles vão se 
acumular nas articulações gerando um quadro inflamatório 
extremamente doloroso. 
RECEPTORES DE PAMP E DAMP 
Como ditoanteriormente, os receptores de 
PAMP e DAMP se localizam na superfície de 
células da imunidade inata, como macrófagos 
e neutrófilos, mas também células dendríticas 
e epiteliais, e células endoteliais. Além disso, eles 
podem se encontrar na superfície de células 
que são, de alguma forma, uma primeira via 
de contato com uma possível fonte de 
infecção. 
Principais grupos de receptores de padrões 
moleculares: 
▪ Receptores de carboidratos 
 Receptor de manose 
 Receptor de dectinas* 
*Localizados principalmente no sistema 
respiratório. 
▪ Receptores scavenger 
Reconhecem carboidratos associados a 
lipídeos, e lipídeos característicos de 
patógenos (particularmente de bactérias). 
▪ Receptores N-formil-Met-Leu-Phe 
Alguns receptores reconhecem sequências 
contendo resíduos de aminoácidos do tipo 
n-formil-metionina-leucina-fenilalanina, 
sequência muito comum em proteínas 
bacterianas 
▪ Receptores semelhantes a Toll 
Alguns também se encontram no interior 
da célula, e eles sempre ocorrem de 
forma duplicada. 
▪ Receptores citosólicos de PAMP e DAMP 
Estão livres no interior do citosol, sendo 
importantes no reconhecimento tanto de 
alterações intracelulares associadas ao 
dano quanto de alterações intracelulares 
associadas à infecção. 
 Receptores semelhantes a NOD – 
reconhecem a presença de cristais 
de urato. 
 Receptores semelhantes a RIG – 
reconhecem a presença de RNA viral 
no interior do citosol, principalmente. 
 
Arranjo de duas cadeias formando o receptor Toll, e 
representação de outros receptores. 
Os receptores semelhantes a Toll 
reconhecem uma grande variedade de 
substâncias em micro-organismos. 
 
Os TLRs 3, 7 e 8 reconhecem RNA viral. O TLR9 reconhece 
DNA viral, bacteriano (gram-positivas e gram-negativas), 
fúngico e de protozoários, DNAs com uma grande 
proporção de pares citosina-guanina fosforilados. Bactérias 
gram-positivas são reconhecidas por TLRs do tipo 1, 2 e 6, e 
o ácido lipoteicóico pelo TLR2. Os PAMPs das bactérias 
gram-negativas são reconhecidos pelo TLR4 (LPS), e as 
flagelinas pelo TLR5. O zimosan e o -glucan, componentes 
de heteropolissacarídeos presentes na superfície de fungos, 
são reconhecidos pelo TLR2. As glicoproteínas de 
ancoragem dos protozoários (GPI anchors) são 
reconhecidas pelos TLRs 2 e 4. 
 
Representação esquemática do TLR. 
Os TLRs também participam da resposta a 
moléculas endógenas (dano celular). 
Algumas proteínas de choque térmico 
também são reconhecidas por TLR, bem 
como as proteínas nucleares que são 
liberadas em função de dano (proteína do 
grupo box de alta mobilidade 1 – HMGB1). 
Um modelo muito bem conhecido de ligação 
de TLRs a PAMPs é aquele no qual o toll-like 
receptor se liga ao LPS. Quando há uma 
infecção por bactérias gram-negativas e 
elas morrem, há a liberação de uma grande 
quantidade de LPS no organismo, que é 
absorvido para circulação sanguínea e vai 
parar no fígado. Lá, ele vai encontrar as 
células de Kupffer, que possuem em sua 
superfície uma grande quantidade de TLR4. 
O LPS possui cadeias de resíduos de ácidos 
graxos hidrofóbicas e grupamentos de 
carboidratos se ancorando ao chamado 
lipídeo A. Essa parte do LPS acaba se ligando 
a uma proteína presente no organismo 
chamada MD-2, e o complexo MD-2-LPS é 
que efetivamente vai se ligar à molécula de 
TLR4 ancorada na superfície de macrófagos. 
Quando ocorre essa ligação, a molécula de 
toll-like receptor é ativada e ela pode formar 
um complexo com uma outra molécula de 
TLR4 associada à proteína MD-2, que não 
precisa necessariamente estar ligada à 
outra molécula de LPS. Esse dímero de TLR4 
consegue mandar um sinal para dentro da 
célula (macrófago), e aí passam a ser 
ativadas vias de transdução de sinal cujo 
principal efeito é a ativação do fator de 
transcrição NF-. O resultado desse 
processo geralmente é a expressão de 
citocinas inflamatórias, principalmente o 
fator de necrose tumoral (TNF). 
 
As especificidades dos toll-like receptors 
também são influenciadas por diversas 
moléculas acessórias, como a proteína MD-2 
e CD-14. 
 
Representação dos tipos de TLR. 
Como observado na imagem acima, os TLR 
podem ser divididos em dois grupos, os de 
localização extracelular e os de localização 
intracelular. Todos os TLR que precisam 
reconhecer proteínas ou componentes de 
membrana, vão estar ancorados na 
membrana e voltados para o meio 
extracelular. 
Os TLR que reconhecem principalmente 
ácidos nucleicos, associados à presença de 
vírus e bactérias intracelulares, estão 
localizados no interior de vesículas 
endossomais. Existem também os chamados 
receptores de padrão molecular intracitosólicos, 
representados pelos receptores do tipo 
NOD e do tipo RIG: 
 
O NOD (NLR) consegue reconhecer indícios 
de lesão, mas ele também consegue 
reconhecer alguns componentes, como por 
exemplo, lipídeos associados à parede 
bacteriana. O receptor do tipo RIG (RLR) 
consegue reconhecer a presença de RNA 
viral livre no citosol, e é uma via de ativação 
na covid-19, levando à ativação de fatores 
de transcrição e com isso aumentando o 
processo inflamatório e a produção de 
interferon do tipo I, importante para levar 
as células vizinhas à célula infectada à 
condição de antiviral. 
 
Ação dos TLR. 
Os TLR ativam vias de transdução de sinal, 
independentemente de qual seja o 
posicionamento deles. Quando eles formam 
dímeros, eles acabam levando à ativação de 
proteínas intracelulares, sendo uma via 
comum a chamada proteína MyD88 e 
também uma outra proteína chamada TRIF, 
que são proteínas com resíduos de ativação 
associados à tirosina. O efeito da ativação 
dessas duas proteínas pelas caudas 
citoplasmáticas dos dímeros ativados de TLR 
é a ativação de fatores de transcrição NF-
 e IRFs, que vão levar à expressão de 
genes, por exemplo, de citocinas 
inflamatórias. O efeito imediato dessas 
ações geralmente é amplificar a imunidade 
inata, principalmente em relação à realização 
de fagocitose e ativação de outros 
mecanismos inflamatórios como a migração 
de células e produção de radicais livres. 
Um aspecto importante dos receptores do 
tipo NOD é que eles estão envolvidos na 
produção do inflamossomo. 
 
Formação do inflamossomo. 
O inflamossomo tem a participação 
particularmente do receptor do tipo NOD 
(domínio de oligomerização nucleotídica). Essa 
oligomerização é a formação de um 
complexo proteico que vai reconhecer 
padrões moleculares no interior do citosol. 
Quando uma bactéria, vírus, ou qualquer 
componente lança no interior da célula 
nucleotídeos exógenos, o NOD consegue 
reconhecer a presença desses nucleotídeos 
exógenos dentro do citosol, e aí ele começa 
a se complexar com um conjunto de 
proteínas, a proteína ASC e a Caspase-1 na 
sua forma inativa. Quando ocorre a 
oligomerização dessas proteínas em função 
do contato com o nucleotídeo, forma-se um 
dímero oligomérico chamado NLRP3, e a 
enzima caspase-1 que estava inativa é 
ativada, e começa a ter a capacidade de 
clivar a pró-IL-1, que é a forma menos 
ativa da IL-1, na forma IL-1, que é a forma 
extremamente ativa da IL-1, uma citocina 
inflamatória. Em função da sua intensa 
capacidade de clivar a pró-IL-1 em IL-1, o 
NLRP3 é chamado de inflamossomo. 
OBS.: Não basta somente ter a formação do 
inflamossomo, também é necessário ter um 
estímulo para a produção da pró-IL-1. 
Geralmente, o patógeno acaba levando à 
ativação do NF-, que provoca a ativação 
do gene que codifica a pró-IL-1. Existem 
outros sinais que levam a formação do 
inflamossomo, não bastando somente a 
presença do ATP (deve haver uma saída de 
potássio do interior da célula, o que diminui o 
mecanismo de controle da oligomerização, 
então fica mais fácil oligomerizar). 
Outros fatores como a presença de cristais 
no interior da célula e também a presença 
de alumínio levam a formação do 
inflamossomo, além da presença de DNA 
viral e alguns componentes da parede celular 
bacteriana. 
OBS.: Algumas vacinas possuem alguns 
componentesque contêm alumínio em sua 
composição, são os chamados adjuvantes, 
utilizados para potencializar a resposta de 
vacinas. 
É importante ter um mecanismo de controle 
na formação do inflamossomo, porque ele 
pode levar a uma hipersecreção de IL-1, o 
que pode gerar um quadro inflamatório 
extremamente agudo e até mesmo 
descontrolado (inclusive, a formação do 
inflamossomo está na gênese da formação 
da tempestade de citocinas). 
PROTEÍNAS CIRCULANTES 
Algumas dessas proteínas são referidas 
como proteínas de fase aguda, ou seja, elas 
indicam o processo inflamatório inicial 
decorrente de uma infecção ou de um 
processo de lesão tecidual, como no caso de 
um infarto do miocárdio. 
As proteínas circulantes podem ser de 5 
tipos: 
▪ Pentraxinas 
 A mais conhecida é a proteína C 
reativa, característica de processos 
inflamatórios agudos. 
▪ Colectinas 
 São produzidas nos alvéolos 
pulmonares e têm a capacidade 
de se ligar a bactérias e ativar 
a via de complemento. 
▪ Ficolinas 
 Presentes no plasma. 
▪ Proteínas do sistema de complemento 
▪ Anticorpos naturais 
 Eficientes em promover uma 
neutralização inicial, antes até 
de ocorrer uma da ativação da 
imunidade adaptativa. Eles 
estão presentes na corrente 
sanguínea antes mesmo da 
infecção, e se ligam de uma 
forma pouco intensa a 
diferentes epítopos (baixa 
afinidade, mas alta diversidade), 
não sendo capazes de distinguir 
entre epítopos do próprio 
organismo e epítopos presentes 
em bactérias. 
A função geral das proteínas circulantes 
consiste na neutralização, quimiotaxia, 
opsonização e lise de patógenos. 
Componentes como a amiloide sérica, que é 
uma pentraxina assim como a proteína C 
reativa, podem promover a ação de 
quimiotaxia supracitada. 
 
Diferentes moléculas que caracterizam as proteínas 
circulantes. 
As pentraxinas se encontram no plasma, 
sendo seu melhor exemplo a proteína C 
reativa. Elas se ligam a resíduos de 
fosforilcolina e fosfatidiletanolamina presentes 
na superfície de micróbios. 
As colectinas vão estar presentes no 
plasma e nos alvéolos pulmonares, sendo 
seus exemplos a lectina ligante de manose e 
as proteínas surfactantes SP-A e SP-D 
respectivamente. Elas vão reconhecer 
carboidratos com manose e frutose 
terminais e diversas estruturas microbianas. 
As ficolinas se encontram no plasma e vão 
se ligar a resíduos de N-acetilglicosamina e 
ácido lipoteicóico, componentes de paredes 
celulares de bactérias gram-positivas. 
As proteínas do sistema de complemento se 
encontram no plasma, e elas têm a 
capacidade de se ligar às superfícies 
microbianas. Um exemplo é a proteína C3. 
Os anticorpos naturais são produzidos pelos 
linfócitos B1, que têm a capacidade de serem 
ativados rapidamente pelo contato com o 
antígeno e não dependem da participação 
dos linfócitos T auxiliares para isso. Além 
disso, os anticorpos naturais têm sua 
produção estimulada pelos epítopos do 
próprio organismo, mas eles não têm um 
direcionamento para um determinado 
antígeno. 
As moléculas de proteína C reativa e amiloide 
P sérica são apresentadas de forma 
pentamérica, sendo 5 unidades repetitivas 
formando uma estrutura pentagonal. 
Essas proteínas são produzidas logo após o 
início da infecção e aumentam sua 
concentração no plasma em torno de 1000 
vezes em função de um estímulo infeccioso. 
Elas efetivamente favorecem o processo de 
fagocitose, elas opsonizam o patógeno, mas 
também promovem respostas no endotélio, 
principalmente facilitando o processo de 
migração de leucócitos, particularmente 
neutrófilos. 
 
Face A e face B de uma molécula de pentraxina. 
A face B dessa molécula é a que se liga ao 
antígeno, e a face A serve de alvo de ligação 
para as proteínas do sistema de complemento 
e também para os anticorpos. 
Produção da proteína C reativa nos 
hepatócitos: 
 
O primeiro passo é uma estimulação mediada 
por citocinas a partir de um processo 
inflamatório, mais especificamente da IL-6 e 
da IL-1 beta sobre os hepatócitos. 
Nos hepatócitos, vai ocorrer a ativação do 
fator de transcrição NF-, que por sua 
vez vai até o núcleo e ativa a expressão do 
gene da proteína C reativa. O resultado é a 
secreção da forma pentamérica da 
proteína, que a partir daí vai atuar como um 
componente da imunidade inata. 
A proteína C reativa atua como uma 
molécula de opsonização de bactérias, se 
ligando a elas e sendo alvo de proteínas do 
sistema de complemento. Ela também 
reconhece e se liga aos corpúsculos 
apoptóticos, facilitando o processo de 
fagocitose. Além disso, a proteína C reativa 
também serve como fator de quimiotaxia: na 
sua forma pentamérica, ela se liga à 
vascularização do tecido inflamado e passa a 
atuar como monômeros que se ligam 
diretamente ao endotélio do vaso que irriga 
o tecido inflamado, o que acaba alterando o 
metabolismo da parede vascular, que acaba 
permitindo a passagem de células 
leucocitárias, particularmente os fagócitos. 
 
Papel da PCR com o sistema de complemento, facilitando o 
processo de opsonização, mas também o processo de 
ativação do MAC. 
Existem dois tipos de amiloides bem 
conhecidos, o amiloide A e o P. Dentro do 
amiloide A existem duas isoformas que estão 
relacionadas à ocorrência de fenômenos 
inflamatórios. O amiloide faz essencialmente 
a mesma coisa que a proteína C reativa, se 
ligando às moléculas ou parte de moléculas 
de patógenos. No caso do amiloide A, ele 
acaba auxiliando na remoção de LPS do 
organismo, tendo um papel muito importante 
nas toxinfecções por bactérias gram-
negativas. 
 
Amiloide A. 
Papel do amiloide A de remover o LPS de 
dentro do organismo após uma infecção: 
 
Do lado esquerdo, é representado o pulmão 
de um organismo que não produz o amiloide 
A de forma adequada: o LPS se difunde por 
todo o organismo, podendo chegar às vias 
respiratórias. À direita está sendo 
representado o pulmão de um organismo que 
produz o amiloide A adequadamente: a 
ligação do amiloide A ao LPS acaba facilitando 
o processo de fagocitose e remoção do LPS. 
Outras proteínas circulantes da imunidade 
inata: 
 
O papel do sistema de complemento é 
promover também, em última instância, a lise 
direta de bactérias. O reconhecimento direto 
da imunidade inata de padrões moleculares 
acaba auxiliando na diminuição da infecção 
pela lise celular. 
 
Os anticorpos naturais são produzidos pelos 
linfócitos B1, que embora não sejam muito 
bem caracterizados em todas as espécies 
domésticas, estudos principalmente em aves 
e em camundongos demonstram a existência 
desse linfócito. Diferentemente dos 
linfócitos convencionais ou B2, os linfócitos 
B1 não precisam da estimulação do linfócito 
T auxiliar para poder se diferenciar, basta 
ter a estimulação pelo contato com o 
antígeno: quando ele se liga ao BCR é um sinal 
potente o suficiente para provocar a 
ativação desses linfócitos, que vão poder se 
multiplicar e se diferenciar em plasmócitos. 
Os linfócitos B1 estão localizados em locais 
diferentes também, eles não ficam em 
órgãos linfoides secundários, eles ficam em 
atividade principalmente na cavidade 
peritoneal, de onde eles vão produzindo 
anticorpos que vão sendo lançados e 
absorvidos pelos órgãos e acabam indo para 
a corrente sanguínea. 
A região dos paratopos dos anticorpos 
naturais (regiões variáveis) não tem 
mutação, talvez em virtude da menor taxa 
de multiplicação dessas células. A 
consequência é que os anticorpos naturais 
têm menos especificidade, não sofrendo 
maturação de afinidade, e por isso vão se 
ligar também de uma maneira menos intensa 
aos eventuais antígenos que entrarem no 
organismo. 
MECANISMOS DA IMUNIDADE INATA 
Existem pelo menos três mecanismos que 
devem ser destacados com relação ao 
funcionamento desse tipo de imunidade: a 
inflamação, a proteção antiviral (resposta 
antiviral mediada principalmente pelos 
interferons do tipo I), e o mecanismo de 
ativação da imunidade adaptativa (ativação 
de linfócitos T e B). 
A inflamação é uma reação tecidual, ondese 
tem alteração circulatória, na composição de 
células e proteínas em resposta a uma lesão, 
às infecções. 
A defesa antiviral é uma tentativa de evitar 
que novas células sejam infectadas a partir 
das ações mediadas pelos IFN tipo I. 
Quando ocorre uma agressão a um tecido, 
há uma migração de leucócitos e proteínas 
plasmáticas circulantes para o sítio de 
infecção. A partir da entrada do patógeno 
há um reconhecimento de padrão molecular, 
principalmente por parte dos fagócitos 
residentes como macrófagos e células 
dendríticas, há uma alteração tecidual que 
faz com que haja uma migração de 
neutrófilos para o sítio de infecção e 
também a passagem de proteínas do 
plasma, principalmente de proteínas 
circulantes. Geralmente no processo 
inflamatório, muitas vezes há a destruição 
dos agentes agressores – com a migração 
de neutrófilos o ambiente se torna hostil às 
bactérias, com uma grande quantidade de 
radical livre de oxigênio e de nitrogênio, 
fazendo com que haja uma reação ao 
próprio processo inflamatório. O organismo 
então entende que há um processo 
inflamatório, há a liberação de citocinas e 
também a migração de células que vão 
tentar regenerar o tecido lesado – 
macrófagos M2. Também há uma reação ao 
acúmulo de substâncias anormais, 
principalmente aos PAMPS e DAMPS. 
 
Inflamação local e citocinas. 
Geralmente as primeiras citocinas que são 
produzidas nessas situações são o fator de 
necrose tumoral (TNF) e a IL-1. Elas também 
vão atuar sobre fagócitos, estimulando uma 
maior produção de IL-1 (particularmente IL-1 
beta) e posteriormente de IL-6. A IL-6 
também pode ser produzida por fibroblastos 
e por células endoteliais mediante a 
estimulação pela IL-1 e pelo TNF. A IL-1 e a 
IL-6 vão atuar sobre o fígado induzindo a 
produção de proteínas de fase aguda. 
A ação das citocinas inflamatórias não se 
resume ao sítio de infecção, existem alguns 
efeitos sistêmicos: 
 
No cérebro, as citocinas TNF, IL-1 e IL-6 vão 
alterar o controle da temperatura, que se 
eleva de 1 a 2 graus ou de 3 a 4 graus em 
um processos inflamatório mais intenso, 
mediante sua ação direta sobre o hipotálamo 
– muitas enzimas presentes nos fagócitos 
desempenham uma melhor atividade em 
temperaturas mais elevadas. 
O efeito sobre o fígado é a produção de 
proteínas de fase aguda 
Na medula óssea há a estimulação para que 
ocorra a hematocitopoiese, com a produção 
principalmente de células leucocitárias - nas 
primeiras horas acontece a produção 
particularmente de neutrófilos, que migram 
então para o sítio de infecção. 
 
Efeito das citocinas sobre o fígado. 
Há o aumento das proteínas circulantes, 
particularmente das pentraxinas proteína C 
reativa e do amiloide A sérico. Mas, outras 
proteínas também são aumentadas, pois 
muitas vezes não é possível resolver o 
processo infeccioso gerador da inflamação 
apenas com a produção das pentraxinas. O 
fibrinogênio, por exemplo, é uma proteína 
que também é aumentada numa tentativa 
de, com a coagulação, evitar a disseminação 
do micro-organismo pela corrente sanguínea. 
Também há um aumento na produção de C3 
pelas células de Kupffer, aumentando-se a 
atividade do sistema de complemento, além 
da produção da haptoglobina, numa 
perspectiva de melhorar o transporte de 
alguns gases e de alguns componentes no 
sangue. 
 
Alterações circulatórias que acontecem durante um 
processo inflamatório - microcirculação. 
Muitas dessas alterações são mediadas por 
citocinas, e elas devem ser caracterizadas 
com relação ao local. Geralmente, quando há 
a instalação de um sítio de infecção no 
tecido, não só o macrófago, mas também o 
mastócito, são as primeiras células a 
perceberem a presença de PAMP – nessa 
situação, o mastócito sofre a degranulação, 
liberando para o meio extracelular 
substâncias que são vasoativas, como a 
heparina, que vai aumentar a permeabilidade 
vascular, e a histamina, que vai provocar a 
contração das células endoteliais, o que vai 
aumentar o espaço entre essas células, e 
por consequência a permeabilidade. 
Algumas substâncias que estão presentes 
dentro dos grânulos dos mastócitos têm a 
ação de quimiotaxia, então vai ocorrer a 
migração de neutrófilos em função dessas 
substâncias. 
As ações dos mastócitos vão ser percebidas 
principalmente no âmbito dos capilares, 
então a migração de neutrófilos vai ocorrer 
nesses locais. Além da passagem de 
neutrófilos para o sítio de infecção, também 
vai ocorrer a passagem de eritrócitos, e isso 
vai provocar um aumento de imunoglobulina 
no tecido conjuntivo adjacente ao sítio de 
infecção, o que vai caracterizar uma 
vermelhidão – um dos sinais característicos 
da inflamação. 
Simultaneamente, alguns fatores produzidos 
e liberados pelos mastócitos vão ativar a 
agregação plaquetária, caracterizando 
coagulação no sítio de infecção por ativação 
das plaquetas e também em resposta a 
maior produção de fibrinogênio pelo fígado. 
Mais tardiamente, há uma migração de 
linfócitos para o sítio de infecção, e também 
há um infiltrado de monócitos, que ocorre 
após 1 semana, pelo menos (as reações de 
capilares ocorrem nas primeiras 24 horas). 
Nas regiões das vênulas também pode 
ocorrer a deposição de fibrina em resposta 
a maior quantidade de fibrinogênio circulante. 
 
Laminite. 
A etiologia da laminite está relacionada a um 
aumento de LPS absorvido pelo trato 
gastrointestinal, que geralmente acontece 
em um quadro clínico conhecido como 
abdômen agudo equino, provocado por erros 
na alimentação, causando uma alteração na 
microbiota. As fazendo bactérias gram-
negativas se proliferam em excesso, e com 
isso elas acabam morrendo, fazendo com 
que seu LPS seja absorvido pelo organismo 
do animal. O LPS tende a agir no fígado, mas 
também na microcirculação, o que acaba 
ativando monócitos e macrófagos a 
produzirem grandes quantidades de 
citocinas inflamatórias. O resultado é um 
processo de coagulação nas lâminas que 
irrigam o casco e mantêm sua parte córnea 
aderida ao tecido conjuntivo, gerando 
alterações na integridade do próprio 
aparelho locomotor do animal. 
Na defesa antiviral há a migração de células 
leucocitárias para o sítio de infecção, 
principalmente de linfócitos T CD8+ e de 
células NK. Além disso, as células infectadas 
começam a produzir uma substância que 
impede as células vizinhas de permitirem a 
replicação viral. Nesse mecanismo, também 
há um aumento na susceptibilidade dos 
linfócitos à morte programada, visto que 
nessas situações eles são produzidos em 
grandes quantidades e sua população deve 
ser controlada. 
Estado antiviral mediado pelas ações 
principalmente dos interferons do tipo I: 
 
Ações dos IFNs diretamente na célula: 
 
A partir da ligação do IFN no receptor das 
células vizinhas não infectadas ocorrem três 
vias de transdução de sinal: a ativação da 
PKR (fosfoquinase R), a ativação da 2’, 5’-
oligo A sintetase, e o aumento da atividade 
da Mx GTPases. A combinação dessas três 
vias de transdução vai ter um efeito final no 
funcionamento da célula, que é a inibição da 
síntese de proteína viral, aumento da 
capacidade de degradação do RNA viral, e 
inibição da expressão gênica viral e também 
da montagem dos vírions. 
No caso da inibição da síntese de proteína 
viral, a ativação da enzima PKR vai ocorrer 
quando há o reconhecimento pelo DNA dupla 
fita. Ocorre então a fosforilação de um 
fator de transcrição chamado EIF2a, que 
leva à ativação de vias proteicas que vão 
fazer essa inibição. 
A degradação do RNA viral é feita por uma 
RNAase denominada RNAase L. Isso ocorre 
quando é identificado no interior celular um 
RNA dupla fita. 
Quando ocorre a multimerização de 
partículas virais, há a ativação das Mx 
GTPases, e há a inibição da expressão de 
genes virais e também da montagem dos 
vírions. 
Mecanismo de ativação da imunidade 
adaptativa: 
 
Essa ativação ocorre mediante a ativação 
dos linfócitos e são bem caracterizados dois 
sinais. O primeiro sinal é aquele mediado por 
receptores BCRsou TCRs – no caso dos 
linfócitos B, é o contato direto com o 
antígeno, e no caso dos linfócitos T, é o 
contato com peptídeos oriundos dos 
patógenos apresentados via moléculas de 
MHC. 
O sinal do tipo 2 é geralmente o contato com 
moléculas co-estimulatórias das células da 
imunidade inata. 
Esses dois sinais são gerados pelo 
funcionamento da imunidade inata que 
acabam levando à ativação da imunidade 
adaptativa, que é reconhecida a partir da 
proliferação e diferenciação de linfócitos.