Imunidade Inata

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Imunidade Inata 
 O sistema imune inato consiste em muitos tipos 
celulares e moléculas solúveis nos tecidos e no sangue 
que constantemente previnem microrganismos de 
entrarem e estabelecerem infecções. Se os 
microrganismos se estabelecerem, as respostas imunes 
inatas fornecem a defesa inicial, antes que as respostas 
imunes adaptativas possam se desenvolver. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Funções e Reações das Respostas Imunes Inatas 
 A imunidade inata desempenha três funções 
essenciais que nos protegem contra microrganismos e 
lesões teciduais: 
 
•A imunidade inata é a resposta inicial aos 
microrganismos que previne, controla ou elimina a 
infecção do hospedeiro por muitos patógenos. A 
importância da imunidade inata na defesa do 
hospedeiro é ilustrada por observações clínicas e 
estudos experimentais que mostram que deficiências, 
inibição ou eliminação de quaisquer dos mecanismos da 
imunidade inata marcadamente aumentam a 
suscetibilidade a infecções, mesmo quando o sistema 
imune adaptativo está intacto ou funcional. Muitos 
microrganismos patogênicos desenvolveram 
estratégias para resistir à imunidade inata. As respostas 
imunes inatas a esses microrganismos podem manter a 
infecção sob controle até que as respostas imunes 
adaptativas mais especializadas sejam ativadas. As 
respostas imunes adaptativas, com frequência mais 
potentes e especializadas, são capazes de eliminar os 
microrganismos que resistem aos mecanismos de 
defesa da imunidade inata. 
•Os mecanismos imunes inatos eliminam células 
danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual. 
Esses mecanismos reconhecem e respondem às 
moléculas do hospedeiro que são produzidas pelas, ou 
liberadas, ou acumuladas em células mortas do 
hospedeiro, estressadas e danificadas. A lesão que inicia 
essas respostas inatas pode ocorrer no contexto de 
infecção e célula estéril e dano tecidual na ausência de 
infecção. 
•A imunidade inata estimula as respostas imunes 
adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas 
adaptativas para torná-las otimamente efetivas contra 
diferentes tipos de microrganismos. Assim, a imunidade 
inata não atua somente em funções defensivas logo 
após a infecção, mas também fornece sinais que 
alertam o sistema imune adaptativo para responder. 
 
 Os dois principais tipos de respostas do sistema 
imune inato que protegem contra microrganismos são a 
defesa inflamatória e a antiviral. A inflamação é o 
processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas 
plasmáticas são trazidos para os locais de infecção nos 
tecidos e são ativados para destruir e eliminar os 
agentes agressores. A inflamação também é a principal 
reação às células danificadas ou mortas e aos acúmulos 
de substâncias anormais nas células e nos tecidos. A 
defesa antiviral consiste em alterações nas células que 
previnem a replicação viral e aumentam a 
suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando, 
assim, os reservatórios de infecção viral. 
 Em adição à inflamação ativa e resposta antiviral às 
infecções, o sistema imune inato inclui defesas físicas e 
químicas em barreiras epiteliais tais como a pele e 
cobertura dos tratos gastrintestinal e respiratório, que 
atuam todo o tempo para bloquear a entrada 
microbiana. Além disso, o sistema imune inato abrange 
várias células circulantes, como neutrófilos, e proteínas, 
como complemento, que podem eliminar os 
microrganismos do sangue. 
 
Características Comparativas das Imunidades 
Inata e Adaptativa 
 Para a compreensão de como as imunidades inata e 
adaptativa se complementam para proteção contra 
Principais componentes da imunidade inata 
 
•Barreiras físicas e mecânicas: Retardam/impedem 
a entrada de moléculas e agentes infecciosos (pele, 
trato respiratório, membranas, mucosas, fluidos 
corporais, tosse, espirro). 
•Barreiras fisiológicas: Inibem/eliminam o 
crescimento de microrganismos patogênicos devido 
à temperatura corporal e à acidez do trato 
gastrointestinal; rompem as paredes celulares e 
lisam (rompem) células patogênicas através 
de mediadores químicos (lisozimas, interferon, 
sistema complemento); 
•Barreiras celulares: Endocitam/fagocitam as 
partículas e microrganismos estranhos, eliminando-
os (linfócitos natural killer e leucócitos fagocíticos 
– neutrófilos, monócitos e macrófagos); 
•Barreira inflamatória: Reação a infecções com 
danos tecidulares; induzem células fagocitárias para 
a área afetada. 
 
 A resposta imune inata é capaz de prevenir e 
controlar diversas infecções, e ainda pode otimizar 
as respostas imunes adaptativas contra diferentes 
tipos de microrganismos. É ela que avisa sobre a 
presença de uma infecção, acionando assim os 
mecanismos de imunidade adaptativa contra os 
microrganismos causadores de doenças que 
conseguem ultrapassar as defesas imunitárias 
inatas. 
 
https://www.infoescola.com/histologia/mucosa/
https://www.infoescola.com/fisiologia/tosse/
https://www.infoescola.com/fisiologia/espirro/
https://www.infoescola.com/fisiologia/temperatura-corporal/
https://www.infoescola.com/bioquimica/mediadores-quimicos/
https://www.infoescola.com/sistema-imunologico/interferon/
https://www.infoescola.com/citologia/endocitose/
https://www.infoescola.com/biologia/fagocitose/
https://www.infoescola.com/citologia/linfocitos/
https://www.infoescola.com/citologia/celulas-natural-killer/
https://www.infoescola.com/citologia/leucocitos/
https://www.infoescola.com/citologia/neutrofilos/
https://www.infoescola.com/citologia/monocitos/
https://www.infoescola.com/citologia/macrofagos/
patógenos, é instrutivo ressaltar suas importantes 
diferenças: 
 
•As respostas imunes inatas aos microrganismos são 
imediatas e não necessitam de uma primeira exposição 
ao microrganismo. Em outras palavras, as células e 
moléculas efetoras imunes inatas estão completamente 
funcionais mesmo antes da infecção ou são 
rapidamente ativadas pelos microrganismos para 
prevenir, controlar ou eliminar infecções. Em 
contrapartida, as respostas imunes adaptativas efetivas 
a um microrganismo recentemente introduzido se 
desenvolvem ao longo de vários dias como clones de 
linfócitos, se expandem e se diferenciam em células 
efetoras funcionais. 
•Não há alteração considerável na qualidade ou 
magnitude da resposta imune inata ao microrganismo 
após exposição repetida, ou seja, existe pouca ou 
nenhuma memória. Em contrapartida, a exposição 
repetida a um microrganismo aumenta a rapidez, 
magnitude e efetividade das respostas imunes 
adaptativas. 
•A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento 
de um quadro relativamente limitado de estruturas 
moleculares que são produtos dos microrganismos ou 
são expressas por células do hospedeiro que estão 
mortas ou lesionadas. É estimado que o sistema imune 
inato reconheça somente cerca de 1.000 produtos de 
microrganismos ou células danificadas. Em 
contrapartida, o sistema imune adaptativo 
potencialmente pode reconhecer milhões de diferentes 
estruturas moleculares de microrganismos e, também, 
antígenos ambientais não microbianos, assim com os 
próprios antígenos que normalmente estão presentes 
em tecidos saudáveis. 
 
Evolução da Imunidade Inata 
 A imunidade inata, a primeira linha de defesa contra 
as infecções, é filogeneticamente a parte mais antiga do 
sistema inato. Ela evoluiu com os microrganismos para 
proteger todos os organismos celulares contra 
infecções. Alguns componentes do sistema imune inato 
de mamíferos são marcadamente similares aos 
componentes de plantas e insetos, sugerindo que 
surgiram em ancestrais comuns muito tempo atrás na 
evolução. Um sistema imune adaptativo, em 
contrapartida, é claramente reconhecido somente em 
vertebrados que surgiram cerca de 350 a 500 milhões 
de anos atrás. 
 
➢ Reconhecimento de microrganismos e os próprios 
danificados pelo sistema imune inato 
 
 
 
 O sistemaimune inato reconhece estruturas 
moleculares que são produzidas pelos patógenos 
microbianos. As substâncias microbianas que estimulam 
a imunidade inata frequentemente são compartilhadas 
por classes de microrganismos e são chamadas de 
padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). 
Diferentes tipos de microrganismos (ex. vírus, bactérias 
Gram-negativas, bactérias Gram-positivas, fungos) 
expressam diferentes PAMPs. Essas estruturas incluem 
ácidos nucleicos que são exclusivos dos 
microrganismos, tais como RNA de fita dupla 
encontrado em vírus em replicação e sequências de 
DNA CpG não metiladas encontradas em bactérias; 
características de proteínas que são encontradas em 
microrganismos, tais como iniciação por N-
formilmetionina, que é típica de proteínas bacterianas; 
e lipídios complexos e carboidratos que são sintetizados 
pelos microrganismos, mas não por células de 
mamíferos, tais como lipopolissacarídios (LPS) em 
bactérias Gram-negativas e ácido lipoteicoico em 
bactérias Gram-positivas. Enquanto o sistema imune 
inato evoluiu para reconhecer somente um número 
limitado de moléculas que são únicas aos 
microrganismos, o sistema imune adaptativo é capaz de 
reconhecer muitas substâncias estranhas diferentes 
sendo ou não produtos dos microrganismos. 
 
 
 O sistema imune inato reconhece produtos 
microbianos que frequentemente são essenciais para a 
sobrevivência dos microrganismos. Essa característica 
do reconhecimento imune inato é importante porque 
garante que os alvos da imunidade inata não possam ser 
descartados pelos microrganismos em um esforço para 
evadir ao reconhecimento pelo hospedeiro. Em 
contrapartida, os microrganismos podem sofrer 
mutação ou perder muitos dos antígenos que são 
reconhecidos pelo sistema imune adaptativo, 
permitindo, assim, que os microrganismos escapem da 
defesa do hospedeiro sem comprometer sua própria 
sobrevivência. 
 O sistema imune inato também reconhece 
moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas 
de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são 
chamadas de padrões moleculares associados ao dano 
(DAMPs). Os DAMPs podem ser produzidos como 
resultado de dano celular causado por infecções, mas 
eles também podem indicar lesão estéril às células 
causada por qualquer das inúmeras razões, tais como 
toxinas químicas, queimaduras, trauma ou redução no 
suprimento sanguíneo. Os DAMPs geralmente não são 
liberados de células que estão em processo de 
apoptose. Em alguns casos, células saudáveis do 
sistema imune são estimuladas a produzir e liberar 
certos DAMPs, algumas vezes chamados de alarminas, 
que aumentam a resposta imune inata às infecções. 
 O sistema imune inato usa vários tipos de 
receptores celulares, presentes em diferentes 
localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue 
e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. 
As moléculas de reconhecimento associadas à célula, do 
sistema imune inato, são expressas por fagócitos 
(primariamente macrófagos e neutrófilos), células 
dendríticas, células epiteliais que formam a interface da 
barreira entre o corpo e o meio ambiente externo e 
muitos outros tipos de células que ocupam tecidos e 
órgãos. Esses receptores celulares para patógenos e 
moléculas associadas a dano frequentemente são 
chamados de receptores de reconhecimento de 
padrão. Eles são expressos na superfície, em vesículas 
fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares, todos 
sendo localizações onde os microrganismos podem 
estar presentes. Quando esses receptores de 
reconhecimento de padrão associados a célula se ligam 
aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal 
que promovem as funções antimicrobianas e pró-
inflamatórias das células nas quais eles são expressos. 
 
 
 
 Os receptores do sistema imune inato são 
codificados por genes herdados, enquanto os genes que 
codificam receptores da imunidade adaptativa são 
gerados por recombinação somática de segmentos de 
genes em precursores de linfócitos maduros. Como 
resultado, a diversidade dos receptores do sistema 
imune inato e a variação de suas especificidades são 
pequenas quando comparadas àquelas das células B e T 
do sistema imune adaptativo. Além disso, enquanto o 
sistema imune adaptativo pode distinguir entre 
antígenos de diferentes microrganismos de mesma 
classe e mesmo diferentes antígenos de um 
microrganismo, a imunidade inata pode distinguir 
somente classes de microrganismos, ou somente células 
danificadas de células saudáveis, mas não espécies 
particulares de microrganismos ou tipos celulares. 
 
➢ Receptores de reconhecimento de padrão 
associados à célula e sensores da imunidade inata 
 A maioria das células expressa receptores de 
reconhecimento de padrão, sendo, assim, capaz de 
atuar nas respostas imunes inatas. Fagócitos, incluindo 
neutrófilos e macrófagos, e células dendríticas 
expressam a maior variedade e maior número destes 
receptores. 
 
✓ Receptores do Tipo Toll 
 Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família 
conservada evolucionariamente de receptores de 
reconhecimento de padrão em muitos tipos celulares 
que reconhecem produtos de uma grande variedade de 
microrganismos, assim como moléculas expressas ou 
liberadas por células estressadas ou em processo de 
morte. Existem nove diferentes TLRs funcionais em 
humanos, denominados TLR1 até TLR9. Os TLRs são um 
tipo de glicoproteínas integrais, de tipo I, de membrana 
que contêm repetições ricas em leucina flanqueadas por 
locais ricos em cisteína em suas regiões extracelulares, 
que estão envolvidas na ligação ao ligante, e um 
domínio de homologia do receptor Toll/IL-1 (TIR) em 
suas caudas citoplasmáticas, que é essencial para a 
sinalização. Os domínios TIR também são encontrados 
nas caudas citoplasmáticas dos receptores para as 
citocinas IL-1 e IL-18, e vias de sinalização similares são 
disparadas pelos TLRs, IL-1 e IL-18. 
 Os TLRs de mamíferos estão envolvidos em 
respostas a uma grande variedade de moléculas que são 
expressas pelos microrganismos, mas não por células 
saudáveis de mamíferos. Os ligantes que os diferentes 
TLRs reconhecem são estruturalmente diversos e 
incluem produtos de todas as classes de 
microrganismos. Exemplos de produtos bacterianos que 
se ligam aos TLRs incluem LPS e ácido lipoteitoico. 
Exemplos de ácidos nucleicos que são ligantes do TLR 
incluem RNAs de fita dupla, que formam os genomas de 
alguns vírus e são gerados durante o ciclo de vida da 
maioria dos RNA dos vírus, mas não são produzidos 
pelas células eucarióticas; RNAs de fita simples, que são 
distintos dos RNAs de fita simples dos citoplasmas 
celulares transcritos por suas localizações dentro dos 
endossomas e pelos seus grandes conteúdos de 
guanosina e uridina; e dinucleotídios CpG não 
metilados, que são comuns nos procariotos, mas raros 
nos genomas de vertebrados. 
 Os TLRs também estão envolvidos na resposta a 
moléculas endógenas cuja expressão ou localização 
indicam dano celular. Exemplos de moléculas do 
hospedeiro que se ligam aos TLRs incluem proteínas de 
choque térmico (HSPs), que são chaperonas induzidas 
em resposta a vários agentes estressantes celulares. 
 As bases estruturais das especificidades dos TLRs 
residem nos múltiplos módulos extracelulares ricos em 
leucina destes receptores, que se ligam diretamente aos 
PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos 
PAMPs. Existem entre 16 e 28 repetições ricas em 
leucina nos TLRs, e cada um destes módulos é composto 
de 20 a 30 aminoácidos que incluem motivos 
conservados LxxLxLxxN (onde L é leucina, x é qualquer 
aminoácido e N é a asparagina) e resíduos de 
aminoácidos que variam entre diferentes TLRs. A ligação 
do ligante aos domínios ricos em leucina causa 
interações físicas entre as moléculas do TLR e a 
formação de dímerosde TLR. O repertório de 
especificidades do sistema TLR é estendido pela 
habilidade dos TLRs de heterodimerizar um com o 
outro. Por exemplo, dímeros de TLR2 e TLR6 são 
necessários para respostas ao peptidoglicano. 
 Especificidades dos TLRs também são influenciadas 
por várias moléculas não TLR acessórias. Isso é mais bem 
definido para a resposta do TLR4 ao LPS. O LPS primeiro 
se liga à proteína solúvel de ligação do LPS no sangue ou 
fluido extracelular, e este complexo serve para facilitar 
a distribuição do LPS para a superfície da célula 
respondedora. Uma proteína extracelular denominada 
MD2 (do inglês myeloid differentiation protein 2) se liga 
ao componente lipídio A do LPS, formando um 
complexo que, então, interage com o TLR4 e inicia a 
sinalização. Outra proteína denominada CD14 também 
é necessária para uma sinalização eficiente induzida 
pelo LPS. O CD14 é expresso pela maioria das células 
(exceto células endoteliais) como uma proteína solúvel 
ou uma proteína de membrana ligada ao 
glicofosfatidilinositol. Ambos CD14 e MD2 também 
podem se associar a outros TLRs. Assim, combinações 
diferentes de moléculas acessórias nos complexos TLR 
podem servir para ampliar a quantidade de produtos 
microbianos que podem induzir respostas imunes 
inatas. 
 Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas 
membranas intracelulares e são, então, capazes de 
reconhecer microrganismos em diferentes localizações 
celulares. Os TLRs 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos na 
membrana plasmática, onde eles reconhecem vários 
PAMPs no meio ambiente extracelular. Alguns dos 
estímulos microbianos mais potentes para as respostas 
imunes inatas se ligam a esses TLRs da membrana 
plasmática, tais como LPS bacteriano e ácido 
lipoteitoico, que são reconhecidos pelos TLRs 4 e 2, 
respectivamente. Em contrapartida, os TLRs 3, 7, 8 e 9 
são expressos principalmente dentro das células no 
retículo endoplasmático e nas membranas 
endossomais, onde eles detectam vários ligantes ácidos 
nucleicos diferentes que são típicos dos 
microrganismos, mas não mamíferos. 
 O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo 
TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e, 
por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a 
expressão de genes cujos produtos são importantes 
para respostas inflamatórias e antivirais. As vias de 
sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR 
na superfície celular ou no retículo endoplasmático ou 
endossomas, levando à dimerização das proteínas do 
TLR. A dimerização do TLR induzida pelo ligante 
aproxima os domínios TIR das caudas citoplasmáticas de 
cada proteína para próximo uma das outras. Isso é 
seguido pelo recrutamento do domínio TIR contendo as 
proteínas adaptadoras, o que facilita o recrutamento e 
ativação de várias proteinoquinases, levando à ativação 
de diferentes fatores de transcrição. Os principais 
fatores de transcrição que são ativados pelas vias de 
sinalização do TLR incluem fator nuclear κB (NF-κB), 
ativação da proteína 1 (AP-1), fator 3 de resposta do 
interferon (IRF3) e IRF7. NF-κB e AP-1 estimulam a 
expressão de genes que codificam muitas moléculas 
necessárias para as respostas inflamatórias, incluindo 
citocinas inflamatórias (ex. TNF e IL-1), quimiocinas (ex. 
CCL2 e CXCL8) e moléculas de adesão endotelial (ex. E-
selectina). IRF3 e IRF7 promovem a produção de 
interferons tipo I (IFN-α e IFN-β), que são importantes 
para as respostas imunes inatas antivirais. 
 
✓ Receptores Citosólicos para PAMPs e DAMPs 
 Em adição aos TLRs ligados na membrana, que 
sentem os patógenos fora das células ou nos 
endossomas, o sistema imune inato evoluiu para 
equipar as células com receptores de padrão de 
reconhecimento que detectam infecção ou célula 
danificada no citosol. Três classes principais destes 
receptores citosólicos são receptores do tipo NOD, 
receptores do tipo RIG e sensores citosólicos de DNA. 
Esses receptores citosólicos, similares aos TLRs, são 
ligados às vias de transdução de sinal que promovem 
inflamação ou produção de interferon tipo I. A 
habilidade do sistema imune inato em detectar infecção 
no citosol é importante porque partes dos ciclos de vida 
normais de alguns microrganismos, tais como 
translação de gene viral e montagem de partícula viral, 
ocorrem no citosol. Algumas bactérias e parasitas têm 
mecanismos que permitem que eles escapem de 
vesículas fagocíticas no citosol. Microrganismos podem 
produzir toxinas que criam poros nas membranas 
plasmáticas da célula do hospedeiro, incluindo 
membranas endossomais, através das quais as 
moléculas microbianas podem entrar no citosol. Esses 
poros também podem resultar em alterações na 
concentração de moléculas endógenas, tais como íons, 
no citoplasma, que são sinais confiáveis de infecção e 
dano e são detectados pelos receptores citosólicos. 
 
o Receptores do Tipo NOD 
 Os receptores do tipo NOD (NLRs) são uma família 
de mais de 20 proteínas citosólicas diferentes, algumas 
das quais reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam 
outras proteínas para formar complexos de sinalização 
que promovem inflamação. Esta família de proteínas é 
chamada de NOD (domínio de oligomerização de 
nucleotídio contendo proteína). 
 Proteínas típicas de NLR contêm pelo menos três 
diferentes domínios com estruturas e funções distintas. 
Estes incluem um domínio repetido rico em leucina que 
“sente” a presença do ligante, similar às repetições ricas 
em leucina dos TLRs; um domínio NACHT (proteína 
inibitória da apoptose neuronal [NAIP], CIITA, HET-E e 
TP1), que permite que NLRs se liguem um ao outro e 
formem oligômeros; e um domínio efetor, que recruta 
outras proteínas para formar complexos de sinalização. 
Existem três subfamílias de NLR, cujos membros usam 
diferentes domínios efetores para iniciar a sinalização. 
Os três domínios efetores são chamados de CARD 
(domínio caspase de recrutamento), domínio Pyrin e 
domínio BIR. Os NLRs são encontrados em uma grande 
variedade de tipos celulares, embora alguns NLRs 
tenham distribuição tecidual restrita. Alguns dos NLRs 
mais bem estudados são encontrados em células 
imunes e inflamatórias e em barreiras de células 
epiteliais. 
 O NOD1 e NOD2, membros da subfamília NOD 
contendo domínios CARD dos NLRs, são expressos no 
citosol de vários tipos celulares, incluindo células 
epiteliais de mucosa e fagócitos, e eles respondem aos 
peptidoglicanos da parede celular bacteriana. NOD2 é 
altamente expresso nas células intestinais de Paneth no 
intestino, onde estimula a expressão de substâncias 
antimicrobianas denominadas defensinas em resposta 
aos patógenos. NOD1 reconhece o ácido 
diaminopimélico (DAP) derivado principalmente do 
peptidoglicano de bactérias Gram-negativas, ao passo 
que NOD2 reconhece uma molécula distinta 
denominada dipeptídio muramil derivada de ambos 
peptidoglicanos Gram-negativos e Gram-positivos. 
Esses peptídios são liberados de bactérias intra ou 
extracelulares; no último caso, sua presença no citosol 
necessita de mecanismos bacterianos especializados 
para distribuição de peptídios para as células do 
hospedeiro. Esses mecanismos incluem sistemas de 
secreção dos tipos III e IV, que evoluíram em bactéria 
patogênica como meios de distribuição de toxinas para 
as células do hospedeiro. Quando os oligômeros dos 
NODs reconhecem seus ligantes peptídicos, incluindo 
toxinas bacterianas, uma mudança conformacional 
ocorre e permite que os domínios do efetor CARD das 
proteínas NOD recrutem múltiplas cópias da quinase 
RPI2, formando um complexo de sinalização que foi 
chamado de sinalosoma NOD. As quinases RIP2 destes 
complexos ativam o NK-κB, o que promove a expressão 
de genes inflamatórios, similares aos TLRs que sinalizam 
através de MyD88. 
 Ambos NOD1 e NOD2 parecem ser importantes nas 
respostas imunes inatasaos patógenos bacterianos no 
trato gastrintestinal, como Helicobacter pylori e Listeria 
monocytogenes. 
 A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD 
respondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos com 
formação de complexos de sinalização chamados de 
inflamassomas, que geram formas ativas das citocinas 
inflamatórias IL-1 e IL18. Existem 14 NRLPs (família NLR, 
proteínas contendo domínio pirina), a maioria dos quais 
compartilha um domínio efetor de pirina, denominado 
assim em razão da raiz grega piro, que significa “calor”, 
porque foi primeiro identificado em um gene mutado 
que está associado a uma doença febril herdada. Os 
inflamassomas que contêm três desses NLRPs – 
IPAF/NLRC4, NLRP3 (também chamado de criopirina) e 
NLRP1 – têm sido bem estudados. Quando esses NLRPs 
são ativados pela presença de produtos microbianos ou 
mudanças na quantidade de moléculas endógenas ou 
íons no citosol, eles se ligam a outras proteínas por meio 
de interações homotípicas entre os domínios estruturais 
compartilhados, formando, assim, o complexo do 
inflamassoma. 
 As respostas NLRP-inflamassoma são induzidas por 
uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos que 
frequentemente são associados a infecções e estresse 
celular, incluindo produtos microbianos, cristais 
ambientalmente e endogenamente derivados e 
redução nas concentrações citosólica de íon potássio 
(K+). Os produtos microbianos que ativam NLRP-
inflamassoma incluem moléculas bacterianas, tais como 
flagelina, muramil dipeptídio, LPS e toxinas formadoras 
de poro, bem como RNA bacteriano e viral. Substâncias 
cristalinas também são potentes ativadores dos 
inflamassomas, e esses cristais podem ser derivados do 
meio ambiente, como asbestos e sílica, ou podem ser 
endogenamente derivados, como urato monosódio, 
pirofosfato de cálcio di-hidrato e colesterol. Outros 
estímulos endógenos da ativação do inflamassoma 
incluem o ATP extracelular, talvez liberado de células 
mortas e transportado para o citoplasma da célula 
respondedora. 
 A diversidade estrutural dos agentes que ativam o 
inflamassoma sugere que eles não se ligam diretamente 
às proteínas NLRP, mas podem agir induzindo um 
conjunto de alterações nas condições citoplasmáticas 
endógenas que ativam os NLRPs. As concentrações 
citoplasmáticas reduzidas de íon potássio podem ser o 
mecanismo comum porque as reduções no K+ celular 
induzidas por algumas toxinas bacterianas formadoras 
de poros podem ativar os inflamassomas e muitos 
outros ativadores conhecidos de inflamassoma podem 
aumentar o e fluxo de K+ das células. Outro mecanismo 
comum envolvido na ativação do inflamassoma é a 
geração de espécies reativas de oxigênio, que são 
radicais livres tóxicos de oxigênio frequentemente 
produzidos durante a lesão celular. 
 A ativação da caspase-1 pelo inflamassoma também 
pode causar uma forma de morte celular programada 
chamada de piroptose, caracterizada por inchaço das 
células, perda da integridade da membrana plasmática 
e liberação de mediadores inflamatórios. A piroptose 
resulta em morte de certos microrganismos que têm 
acesso ao citosol e aumenta a liberação de IL-1 β gerada 
pelo inflamassoma, que perde a sequência líder 
hidrofóbica necessária para a secreção convencional de 
proteínas pelas células. Em adição à piroptose 
dependente de caspase-1, a via da piroptose 
dependente de caspase-11 é necessária para a proteção 
contra certas bactérias que prontamente ganham 
acesso ao citosol das células do hospedeiro, mas os 
estímulos inatos que ativam esta via ainda são 
desconhecidos. 
 A ativação desregulada do inflamassoma 
decorrente de mutações autossômicas de ganho de 
função em um ou outro componente proteico leva a 
disparo inapropriado e excesso de produção de IL-1. O 
resultado são ataques recorrentes de febre e 
inflamação localizada, mais comumente nas 
articulações e nos intestinos. Esses distúrbios são 
chamados de síndromes periódicas associadas à 
criopirina (CAPS) e consistem em um subgrupo de um 
grande grupo de síndromes febris periódicas com 
sintomas similares causados pela produção excessiva ou 
resposta às citocinas inflamatórias. Esses distúrbios 
também são chamados de síndromes 
autoinflamatórias, pois são caracterizadas por 
inflamação espontânea sem um agente disparador. Tais 
doenças são distintas das dos distúrbios, que são 
distúrbios da imunidade adaptativa causados por 
anticorpos e/ou células T reativas aos próprios 
antígenos. Os pacientes com CAPS podem ser tratados 
de maneira bem-sucedida com antagonistas para IL1. 
 Um grande interesse nos inflamassomas foi gerado 
por achados de que ele pode ser ativado por 
quantidades excessivas de substâncias endógenas 
depositadas nos tecidos. Essas substâncias incluem 
cristais de colesterol na aterosclerose, ácidos graxos 
livres e lipídios na síndrome metabólica associada à 
obesidade e na doença de Alzheimer β-amiloide. Em 
todas essas situações, a ativação do inflamassoma leva 
à produção de IL-1 e inflamação, o que pode contribuir 
para a patogênese da doença. Esses achados 
estimularam estudos clínicos para aliviar algumas destas 
doenças (doença cardíaca aterosclerótica, diabetes tipo 
2 associado à obesidade) com antagonistas de IL-1. 
 
o Receptores do Tipo RIG 
 Os receptores do tipo RIG (RLRs) são sensores 
citosólicos do RNA viral que respondem aos ácidos 
nucleicos virais induzindo a produção de interferons 
tipo I antivirais. Os RLRs podem reconhecer RNA de 
dupla fita e heteroduplos RNADNA, que incluem os 
genomas de RNA de vírus e o RNA transcrito de RNA e 
DNA de vírus. Os dois RLRs mais bem caracterizados são 
o RIG-I (gene I induzido por ácido retinoico) e o MDA5 
(gene 5 associado à diferenciação de melanoma). 
Ambas proteínas contêm domínios de recrutamento de 
duas caspases N-terminais que interagem com outras 
proteínas de sinalização, um domínio RNA-helicase e um 
domínio C-terminal, estas duas últimas estando 
envolvidas no reconhecimento do RNA. RIG-I e MDA5 
reconhecem diferentes grupos de RNAs virais que são 
característicos de vírus diversos, parcialmente baseados 
no comprimento do ligante do RNA. Os RLRs também 
podem distinguir RNA viral de fita simples de transcritos 
de RNA de fita simples de células normais. Por exemplo, 
RIG-I somente reconhecerá RNA com um ambiente 
5’trifosfato, que não está presente no RNA citosólico de 
células. 
 Os RLRs são expressos em uma grande variedade de 
tipos celulares, incluindo leucócitos derivados da 
medula óssea e várias células teciduais. Portanto, esses 
receptores permitem que muitos tipos celulares 
suscetíveis à infecção pelo RNA de vírus atuem nas 
respostas imunes inatas a esses vírus. Na ligação do RNA 
viral, os RLRs iniciam os eventos de sinalização que 
levam à fosforilação e ativação de IRF3 e IRF7, bem 
como NF-κB, e esses fatores de transcrição induzem a 
produção de interferon tipo I. 
 
o Sensores Citosólicos de DNA e a Via STING 
 Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são 
moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam vias 
de sinalização que iniciam as respostas antimicrobianas, 
incluindo produção de interferon tipo I e autofagia. O 
DNA pode ser liberado dentro do citosol por vários 
microrganismos intracelulares mediante diversos 
mecanismos. Diferentes moléculas e vias sensoras de 
DNA foram caracterizadas, incluindo as seguintes: 
 
•Avia STING (estimuladora dos genes IFN) é o principal 
mecanismo de ativação induzida por DNA das respostas 
de interferon tipo I. STING é uma proteína 
transmembranar localizada no retículo endoplasmático, 
que é indiretamente ativada pelo DNA microbiano no 
citosol. A STING também estimula a autofagia, um 
mecanismo pelo qual as células degradam suas próprias 
organelas, tais como a mitocôndria, sequestrando-as 
dentro de vesículas ligadas à membrana efundindo as 
vesículas com os lisossomas. Na imunidade inata, a 
autofagia é um mecanismo de distribuição de 
microrganismos citosólicos para o lisossoma, onde eles 
são mortos pelas enzimas proteolíticas. 
•O ativador dependente de DNA dos fatores 
regulatórios de IFN (DAI) se liga ao DNA de várias fontes 
microbianas e ativa IRF3, levando a uma resposta do 
tipo TFN I. O DAI também ativa a via do NF-κB. 
•ARNA polimerase se liga ao DNAmicrobiano, 
transcreve-o em RNA e o RNA ativa a via RIG levando à 
expressão de interferon tipo I, como descrito 
anteriormente. 
•AIM2 (ausente no melanoma-2) é outro CDS que 
reconhece dsDNA citosólico. Ele forma um 
inflamassoma contendo caspase-1 que processa pró-IL-
1β e pró-IL-18. 
 
➢ Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão 
 
✓ Associados à Célula 
 Vários outros tipos de receptores de membrana 
plasmática e citoplasmáticos transmitem sinais de 
ativação similares aos TLRs que promovem respostas 
inflamatórias e aumentam a morte de microrganismos 
ou participam principalmente na captação dos 
microrganismos para os fagócitos. 
 
o Receptores para Carboidratos 
 Receptores que reconhecem carboidratos na 
superfície dos microrganismos facilitam a fagocitose dos 
microrganismos e a secreção de citocinas que 
promovem subsequentes respostas imunes 
adaptativas. Esses receptores pertencem à família de 
lectinas do tipo C, assim denominada porque eles se 
ligam aos carboidratos (por isso, lectinas) de maneira 
Ca++ dependente (por isso, tipo C) e foram chamados 
de CLRs (receptores de lectina do tipo C) para fazer um 
paralelo com a nomenclatura de TLRs e outros 
receptores. 
 Algumas das lectinas são proteínas solúveis 
encontradas no sangue e nos fluidos extracelulares 
(discutidos anteriormente); outras são proteínas 
integrais de membrana situadas nas superfícies de 
macrófagos, células dendríticas e algumas células 
teciduais. Todas essas moléculas contêm um domínio de 
reconhecimento conservado de carboidrato. Existem 
vários tipos de lectinas do tipo C na membrana 
plasmática com especificidades para diferentes 
carboidratos, incluindo manose, fucose, 
Nacetilglucosamina e β-glicanos. Em geral, essas 
lectinas da superfície celular reconhecem estruturas de 
carboidratos encontradas nas paredes celulares de 
microrganismos, mas não em células de mamíferos. 
Alguns receptores lectina de tipo C atuam na fagocitose 
de microrganismos, ao passo que outros têm funções de 
sinalização que induzem respostas protetoras das 
células do hospedeiro aos microrganismos. 
 
•Uma das lectinas de membrana do tipo C mais 
estudadas é o receptor de manose (CD206), que está 
envolvido na fagocitose de microrganismos. Esse 
receptor reconhece certos açúcares terminais nos 
carboidratos da superfície microbiana, incluindo D-
manose, L-fucose e N-acetil-Dglucosamina. Esses 
açúcares terminais estão frequentemente presentes na 
superfície dos microrganismos, ao passo que os 
carboidratos da célula eucariótica são mais comumente 
terminados por galactose e ácido siálico. Assim, os 
açúcares terminais nos microrganismos podem ser 
considerados PAMPs. 
•Dectinas. A dectina-1 (lectina-1 de tipo C associada à 
célula dendrítica) e a dectina-2 são receptores de célula 
dendrítica que servem como receptores de 
reconhecimento de padrão para dois estágios do ciclo 
de vida de organismos fúngicos. A dectina-1 se liga ao β-
glicano, que é o principal componente da parede celular 
da levedura de Candida albicans, um fungo ambíguo 
mas potencialmente patogênico. A dectina-2 reconhece 
oligossacarídios de alta manose na forma de hifa da 
Candida. Os ligantes carboidratos das dectinas também 
são expressos em algumas bactérias e outros 
microrganismos. Em resposta à ligação aos seus 
ligantes, ambas as dectinas induzem eventos de 
sinalização nas células dendríticas que estimulam a 
produção de citocinas e outras proteínas que 
promovem inflamação e aumentam as respostas 
imunes adaptativas. A estimulação da dectina das 
células dendríticas induz a produção de algumas 
citocinas que promovem a diferenciação de células T 
CD4+ imaturas a um tipo de célula T chamada de TH17, 
que é particularmente efetiva na defesa contra 
infecções fúngicas e algumas bacterianas. 
•Outros receptores de carboidrato de célula dendrítica 
incluem a langerina (CD207), expressa principalmente 
pelas células de Langerhans epidermais, e a DC-SIGN 
(CD209), expressa na maioria das células dendríticas. 
ADC-SIGN pode ter um papel patogênico na promoção 
da infecção por HIV-1 de células T. A glicoproteína do 
envelope gp120 do HIV-1 se liga à DC-SIGN nas células 
dendríticas em tecidos mucosos, as células dendríticas 
carreiam os vírus através dos linfáticos para os 
linfonodos e os vírus são, então, transferidos e infectam 
as células T CD4+. 
 
o Receptores Scavenger 
 Compreendem uma coleção de proteínas da 
superfície celular estrutural e funcionalmente diversas 
que foram originalmente agrupadas com base na 
característica comum de mediar a captação de 
lipoproteínas oxidadas para as células. Alguns desses 
receptores scavenger, incluindo SR-A e CD36, são 
expressos nos macrófagos que medeiam a fagocitose de 
microrganismos. Em adição, o CD36 atua como um 
correceptor no reconhecimento de TLR2/6 e na 
resposta ao ácido lipoteitoico e lipopeptídios diacilados 
derivados de bactérias. Existe um grande grupo de 
estruturas moleculares que se ligam a cada um dos 
receptores scavenger, incluindo LPS, ácido lipoteitoico, 
ácidos nucleicos, β-glicano e proteínas. 
 O significado dos receptores scavenger na 
imunidade inata é destacado pela observação de que 
vários patógenos microbianos expressam fatores de 
virulência que bloqueiam o reconhecimento e 
fagocitose mediados pelo receptor scavenger. 
 
o Receptores Formil-Peptídio 
 O receptor-1 formil peptídio (FPR1), expresso em 
leucócitos, reconhece peptídios bacterianos contendo 
resíduos de N-formilmetionil e estimula o movimento 
das células. Pelo fato de todas as proteínas bacterianas 
e poucas proteínas de mamíferos (somente aquelas 
sintetizadas dentro da mitocôndria) serem iniciadas por 
N-fornilmetionina, o FPR1 permite que os fagócitos 
detectem e respondam preferencialmente às proteínas 
bacterianas. 
 Os ligantes peptídicos bacterianos que se ligam a 
esse receptor são alguns quimioatraentes para 
leucócitos mais potentes. Os quimioatraentes incluem 
vários tipos de moléculas difusíveis, frequentemente 
produzidas nos locais de infecção, que se ligam a 
receptores específicos nas células e direcionam seu 
movimento para a fonte do quimioatraente. O FPR1 e 
todos os receptores de quimioatraentes pertencem à 
superfamília de receptores acoplados a sete proteínas 
transmembranares ligadas a trifosfato de guanosina 
(GTP). Esses receptores iniciam as resposta 
intracelulares através de proteínas G triméricas 
associadas. As proteínas G estimulam muitos tipos de 
respostas celulares, incluindo alterações no 
citoesqueleto que são responsáveis pela motilidade 
celular aumentada. 
 
Componentes celulares do sistema imune inato 
 As células do sistema imune inato servem como 
sentinelas para detectar microrganismos e células 
 danificadas nos tecidos e realizar várias funções 
essenciais para a defesa contra os microrganismos. 
Algumas células formam barreiras físicas que impedem 
as infecções. Diversos tipos celulares expressam os 
vários receptores de padrão de reconhecimento e, após 
o reconhecimento de PAMPs e DAMPs, as células 
respondem com a produção de citocinas inflamatórias e 
proteínas antivirais e com a morte de microrganismos 
ou células infectadas. Além disso, algumas destas 
células da imunidade inata são críticas para a 
estimulação de subsequentes respostas imunes 
adaptativas. 
 
➢ BarreirasEpiteliais 
 As superfícies das barreiras epiteliais formam 
barreiras físicas entre os microrganismos no meio 
ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células 
epiteliais produzem agentes químicos anti-microbianos 
que impedem a entrada dos microrganismos. As 
principais interfaces entre o meio ambiente e o 
hospedeiro mamífero são a pele e as superfícies 
mucosas dos tratos gastrintestinal, respiratório e 
geniturinário. Essas interfaces são recobertas por 
camadas contínuas de células epiteliais especializadas 
que atendem a muitas funções fisiológicas, incluindo a 
prevenção da entrada de microrganismos. A perda da 
integridade destas camadas epiteliais pelo trauma ou 
outras razões predispõe um indivíduo às infecções. 
 A função protetora da barreira epitelial é em grande 
parte física. As células epiteliais formam junções 
próximas umas às outras, bloqueando a passagem dos 
microrganismos entre as células. A camada externa de 
queratina, que se acumula à medida que os 
queratinócitos da superfície da pele morrem, serve para 
bloquear a penetração microbiana em camadas mais 
profundas da epiderme. O muco, uma secreção viscosa 
contendo glicoproteínas chamadas de mucinas, é 
produzido pelas células respiratórias, gastrintestinais e 
urogenitais e prejudica fisicamente a invasão 
microbiana. A função dessas barreiras é o aumento da 
ação ciliar na árvore brônquica e a peristalse no 
intestino, o que facilita a eliminação dos 
microrganismos. Embora essas propriedades físicas 
sozinhas sejam muito importantes na defesa do 
hospedeiro, outros mecanismos de defesa epiteliais 
evoluíram para complementar as barreiras mecânicas. 
As células epiteliais, bem como alguns leucócitos 
produzem peptídios que têm propriedades 
antimicrobianas. Duas famílias estruturalmente 
distintas de peptídios antimicrobianos são as defensinas 
e as catelicidinas. 
 
•Defensinas são pequenos peptídios catiônicos, com 29 
a 34 aminoácidos de comprimento, que contêm ambas 
as regiões catiônica e hidrofóbica e três pontes 
dissulfeto intracadeias. Duas famílias de defensinas 
humanas, denominadas α e β, são diferenciadas pela 
localização destas pontes. As defensinas são produzidas 
pelas células epiteliais das superfícies mucosas e pelos 
leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, 
células natural killer e linfócitos T citotóxicos. As 
defensinas também são produzidas em qualquer local 
do intestino, nas células da mucosa respiratória e na 
pele. Algumas defensinas são constitutivamente 
produzidas por alguns tipos celulares, mas suas 
secreções podem ser aumentadas por citocinas ou 
produtos microbianos. As ações protetoras das 
defensinas abrangem a toxicidade direcionada aos 
microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus em 
envelope, e a ativação de células envolvidas na resposta 
inflamatória aos microrganismos. As defensinas matam 
os microrganismos por uma variedade de mecanismos, 
muitos dos quais dependem de suas habilidades em se 
inserir e romper funções das membranas microbianas. 
 
•Catelicidina é produzida pelos neutrófilos e pelas 
células da barreira epitelial da pele, trato gastrintestinal 
e trato respiratório. É sintetizada como um precursor 
proteico de 18 kD com dois domínios, sendo 
proteoliticamente clivada em dois peptídios, cada um 
com funções protetoras. Ambas a síntese e clivagem 
proteolítica do precursor podem ser estimuladas por 
citocinas inflamatórias e produtos microbianos. As 
catelicidinas ativas protegem contra infecções por 
múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a 
uma grande variedade de microrganismos e ativação de 
várias respostas em leucócitos e outros tipos celulares 
que promovem a erradicação dos microrganismos. 
 
 A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, 
incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e 
respondem aos microrganismos comumente 
encontrados. Os linfócitos T intraepiteliais estão 
presentes na epiderme da pele e no epitélio mucoso. 
Vários subgrupos de linfócitos intraepiteliais estão 
presentes em diferentes proporções, dependendo das 
espécies e da localização tecidual. Esses subgrupos são 
distinguidos principalmente pelo tipo de receptor de 
antígeno da célula T (TCRs) que eles expressam. Uma 
característica comum destas células T é a diversidade 
limitada de seus receptores de antígenos quando 
comparados à maioria das células T no sistema imune 
adaptativo. Acredita-se que os linfócitos T intraepiteliais 
reconheçam um pequeno número de estruturas 
microbianas comumente encontradas. Os linfócitos 
intraepiteliais podem atuar na defesa do hospedeiro 
secretando citocinas, ativando fagócitos e matando 
células infectadas. 
 
➢ Fagócitos 
 Células que têm funções fagocíticas especializadas, 
principalmente macrófagos e neutrófilos, são a primeira 
linha de defesa contra microrganismos que rompem as 
barreiras epiteliais. O papel essencial que os fagócitos 
desempenham na defesa imune inata contra 
microrganismos é demonstrado pela elevada taxa de 
bactérias letais e infecções fúngicas em pacientes com 
baixas contagens de neutrófilos sanguíneos atribuídas a 
câncer na medula óssea ou quimioterapia e naqueles 
com deficiências herdadas em funções dos fagócitos. 
 
➢ Células Dendríticas 
 As células dendríticas realizam o reconhecimento 
essencial e papéis efetores na imunidade inata. São 
células com longos processos citoplasmáticos do tipo 
dendritos, estão constitutivamente presentes no 
epitélio e na maioria dos tecidos do corpo. Em razão da 
sua localização e morfologia, essas células são 
preparadas para detectar microrganismos invasores. 
Além disso, as células dendríticas expressam mais tipos 
diferentes de TLRs e receptores de padrão de 
reconhecimento do que qualquer outro tipo celular, 
tornando-as os mais versáteis sensores de PAMPs e 
DAMPs dentre todos os tipos celulares no corpo. Um 
grupo em particular de células dendríticas, chamado de 
células dendríticas plasmacitoides por causa de sua 
morfologia similar aos plasmócitos secretores de 
anticorpo, é a principal fonte de citocinas antivirais, 
interferons tipo I, produzidos na resposta viral a 
infecções. Essa característica das células dendríticas 
plasmacitoides é atribuída em parte ao fato de que elas 
expressam quantidades abundantes de TLRs 
endossomais (TLRs 3, 7, 8, 9), que reconhecem ácidos 
nucleicos de vírus internalizados pelas células. As células 
dendríticas são as únicas capazes de disparar e 
direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas 
por célula T, e isso depende de suas respostas imunes 
inatas aos microrganismos. Essa capacidade reflete a 
habilidade das células dendríticas em captar os 
antígenos proteicos microbianos, transportá-los para os 
linfonodos onde as células T imaturas se localizam e 
apresentar os antígenos proteicos em uma forma na 
qual as células T possam reconhecer. É importante 
ressaltar que a resposta imune inata das células 
dendríticas aos PAMPs, particularmente a sinalização de 
TLR, aumenta a habilidade das células dendríticas em 
processar e apresentar os antígenos estranhos. Além 
disso, a sinalização do TLR induz a expressão de 
moléculas pelas células dendríticas, incluindo 
coestimuladores e citocinas, que são necessários, em 
adição ao antígeno, para a ativação das células T 
imaturas e sua diferenciação em células T efetoras. 
 
➢ Mastócitos 
 Estão presentes na pele e no epitélio mucoso e 
secretam rapidamente citocinas pró-inflamatórias e 
mediadores lipídicos em resposta às infecções e outros 
estímulos. Contêm abundantes grânulos 
citoplasmáticos preenchidos com vários mediadores 
inflamatórios que são liberados quando as células são 
ativadas pelos produtos microbianos ou por um 
mecanismo especial dependente de anticorpo. O 
conteúdo do grânulo inclui aminas vasoativas (comohistamina) que causam vasodilatação e permeabilidade 
capilar aumentada e enzimas proteolíticas que podem 
matar as bactérias ou inativar toxinas microbianas. Os 
mastócitos também sintetizam e secretam mediadores 
lipídicos (como prostaglandinas) e citocinas (como TNF). 
Pelo fato de os mastócitos normalmente estarem 
localizados adjacentes aos vasos sanguíneos, seus 
conteúdos granulares liberados rapidamente induzem 
mudanças nos vasos sanguíneos que promovem 
inflamação aguda. Os mastócitos expressam TLRs, e os 
ligantes do TLR podem induzir desgranulação do 
mastócito. Os produtos dos mastócitos também 
fornecem defesa contra helmintos e são responsáveis 
pelos sintomas das doenças alérgicas. 
 
➢ Células Linfoides Inatas 
 As células linfoides inatas (ILCs) são células 
derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e 
que atendem a diversas funções antimicrobianas. Essas 
células surgem de um precursor comum na medula 
óssea identificável pela expressão do fator de 
transcrição Id2; elas dependem de IL-7 ou, em um caso, 
de IL-15 para o desenvolvimento, e, ao contrário dos 
linfócitos do sistema imune adaptativo, emergem 
completamente capazes de realizar funções efetoras 
sem a necessidade de expansão clonal ou diferenciação. 
As ILCs usam mecanismos efetores compartilhados 
pelas células T, particularmente a habilidade em 
produzir várias citocinas, mas elas não reorganizam os 
genes do receptor de antígeno e não expressam TCRs. 
 
✓ Células Natural Killer 
 As células natural killer (NK), as primeiras e mais 
bem descritas células linfoides inatas, são um subgrupo 
de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis 
nas respostas imunes inatas principalmente contra vírus 
intracelulares e bactérias. O termo natural killer deriva 
do fato de que sua principal função é a morte das células 
infectadas, similar às células killer do sistema imune 
adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs), e elas estão 
prontas para o fazer uma vez que tenham se 
desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, 
natural). As células NK constituem 5% a 15% das células 
mononucleares no sangue e no baço. Elas são raras em 
outros órgãos linfoides, porém são mais abundantes em 
órgãos como fígado e útero gravídico. 
 Assim como com todas as ILCs, as células NK não 
expressam diversos receptores de antígenos 
clonalmente distribuídos e típicos das células B e T. Em 
vez disso, elas utilizam receptores que codificam DNA 
para distinguir células infectadas com patógeno das 
células saudáveis. Elas podem ser identificadas no 
sangue pela expressão de CD56 e ausência do marcador 
CD3 de célula T. A maioria das células NK sanguíneas 
humanas também expressa CD16, que está envolvido 
no reconhecimento das células recobertas por 
anticorpo. 
 As funções efetoras das células NK são matar as 
células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa 
macrófagos para destruírem microrganismos 
fagocitados. As células NK, assim como as CTLs, 
apresentam grânulos contendo proteínas que medeiam 
a morte das células-alvo. Quando as células NK são 
ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas 
adjacentes às células-alvo. Uma proteína do grânulo da 
célula NK, chamada de perforina, facilita a entrada de 
outras proteínas granulares, denominadas granzimas, 
para o citosol das células alvo. As granzimas são enzimas 
que iniciam uma sequência de eventos de sinalização 
que causam a morte das células-alvo por apoptose. Com 
a morte das células infectadas com vírus e bactérias 
intracelulares, as células NK eliminam os reservatórios 
de infecção. No início do curso de uma infecção viral, as 
células NK se expandem e são ativadas por IL-12 e IL-15, 
matando as células infectadas antes que os CTLs 
específicos para antígenos se tornem completamente 
ativados. 
 As células NK também podem ser importantes mais 
adiante no curso da infecção viral com a morte das 
células infectadas que escaparam do ataque imune 
mediado pelo CTL por meio de redução na expressão de 
moléculas de MHC de classe I. Alguns tumores, 
especialmente aqueles de origem hematopoética, são 
alvos das células NK, talvez porque as células tumorais 
não expressem níveis normais ou tipos de moléculas de 
MHC de classe I. 
 O IFN-γ derivado da célula NK aumenta a capacidade 
dos macrófagos para matarem as bactérias fagocitadas, 
similarmente ao IFN-γ produzido pelas células T. Essa 
interação célula NK dependente de IFN-γ-macrófago 
pode controlar uma infecção com bactéria intracelular 
(ex. Listeria monocytogenes) por vários dias ou semanas 
e, então, fornece tempo para que a imunidade mediada 
por célula T se desenvolva e erradique a infecção. O IFN-
γ produzido pelas células NK nos linfonodos também 
pode direcionar a diferenciação das células T imaturas 
em células TH1. Algumas células NK humanas não 
expressam CD16 nem são citotóxicas, mas produzem 
abundante IFN-γ. Previsivelmente, a depleção das 
células NK induz a suscetibilidade aumentada à infecção 
por alguns vírus e bactérias intracelulares. 
 
Receptores Ativadores e Inibidores de Células NK 
 As células NK distinguem as células infectadas das 
células saudáveis, e a função da célula NK é regulada 
pelo balanço entre sinais que são gerados a partir de 
receptores ativadores e receptores inibidores. Esses 
receptores reconhecem moléculas na superfície de 
outras células e geram sinais ativadores e inibidores que 
promovem ou inibem respostas NK. Os receptores 
ativadores estimulam preoteinoquinases que fosforilam 
substratos nas vias de sinalização, ao passo que os 
receptores inibidores estimulam fosfatases que 
contrabalançam as quinases. Em geral, os receptores 
ativadores reconhecem ligantes nas células infectadas 
ou danificadas, que precisam ser eliminados, e os 
receptores inibitórios reconhecem células normais 
saudáveis, que necessitam ser preservadas. 
 Quando uma célula NK interage com outra célula, o 
resultado é determinado pela integração dos sinais 
gerados por uma gama de receptores inibitórios e 
ativadores que são expressos pela célula NK e que 
interagem com ligantes na outra célula. A ligação aos 
receptores ativadores estimula a atividade de morte das 
células NK, resultando em destruição das células 
estressadas ou infectadas. Em contrapartida, a ligação 
dos receptores inibitórios desliga a função NK e previne 
a destruição das células saudáveis. Em virtude da 
natureza estocástica de sua expressão, existe uma 
significativa diversidade nos receptores ativadores e 
inibitórios que diferentes células NK expressam em 
qualquer indivíduo. O resultado disso é que células NK 
individuais, mesmo na mesma pessoa, podem 
responder a diferentes tipos de microrganismos ou 
células infectadas. Além disso, os genes que codificam 
muitos desses receptores são polimórficos, significando 
que existem muitas variações de genes na população, 
de tal forma que uma pessoa expressará uma forma 
ligeiramente diferente de receptores de outra pessoa. 
 Outro importante receptor ativador nas células NK 
é o CD16 (FcγRIIIA), que é um receptor de baixa 
afinidade para anticorpos IgG. As moléculas de 
anticorpo têm terminações de ligação ao antígeno 
altamente variáveis e, na terminação oposta, 
apresentam uma porção invariável, chamada de região 
Fc, que interage com várias outras moléculas no sistema 
imune. O CD16 se associa a uma de três proteínas de 
sinalização. Durante uma infecção, o sistema imune 
adaptativo produz anticorpos IgG1 e IgG3, que se ligam 
aos antígenos microbianos expressos na superfície das 
células infectadas, e o CD16 nas células NK pode se ligar 
às regiões Fc destes anticorpos. Como resultado, o CD16 
gera sinais de ativação, através de seus parceiros de 
sinalização associados, e as células NK podem matar as 
células infectadas que foram recobertas com moléculasde anticorpo. Esse processo é chamado de 
citotoxicidade mediada por célula dependente de 
anticorpo. 
 A maioria das células NK expressa receptores 
inibitórios que reconhecem moléculas do complexo 
maior de histocompatibilidade (MHC) de classe I, que 
são proteínas de superfície células normalmente 
expressas em todas as células nucleadas saudáveis do 
corpo. As células NK utilizam tipos de receptores 
fundamentalmente diferentes dos das células T para 
reconhecer as moléculas de MHC de classe I. 
Diferentemente das células T, muitos dos receptores NK 
para MHC de classe I respondem com inibição da 
ativação da NK. Isso é útil porque as células normais 
expressam moléculas de MHC de classe I e muitos vírus 
e outras causas de estresse celular levam a uma perda 
da expressão na superfície celular do MHC de classe I. 
Assim, as células NK interpretam a presença das 
moléculas de MHC de classe I como marcadores de 
normais, saudáveis, e sua ausência é uma indicação de 
infecção ou dano. Dessa maneira, as células NK serão 
inibidas pelas células saudáveis, mas não receberão 
sinais inibitórios das células infectadas ou estressadas. 
Ao mesmo tempo, as células NK são suscetíveis de 
receber sinais de ativação das mesmas células 
infectadas através de receptores ativadores. O 
resultado será ativação da célula NK para secretar 
citocinas e para matar a célula infectada ou estressada. 
Esta habilidade das células NK em se tornarem ativadas 
pelas células do hospedeiro que não têm o MHC de 
classe I foi denominada reconhecimento da falta do 
próprio. 
 O maior grupo de receptores inibitórios NK são os 
KIRs, que se ligam a uma variedade de moléculas de 
MHC de classe I. Outros receptores inibitórios são as 
lectinas, tais como o heterodímero CD94/NKG2A, que 
reconhece a molécula de MHC de classe I chamada de 
HLA-E. Interessantemente, o HLA-E exibe peptídios 
derivados de outras moléculas de MHC de classe I; 
assim, em essência, o CD94/NKG2A é um receptor de 
vigilância para várias diferentes moléculas de MHC de 
classe I. Uma terceira família de receptores inibitórios 
NK, chamada de receptores do tipo Ig de leucócito 
(LIRs), também consiste em membros da superfamília Ig 
que se ligam às moléculas de MHC de classe I, embora 
com menor afinidade do que os KIRs, e mais altamente 
expressos nas células B do que nas células NK. 
 Receptores ativadores e inibitórios NK contêm 
motivos estruturais em suas caudas citoplasmáticas, 
que ativam vias de sinalização que respectivamente 
promovem ou inibem a morte da célula-alvo e a 
secreção de citocina. Os receptores ativadores têm 
motivos de ativação baseados em imunorreceptores de 
tirosina (ITAMs), os quais possuem resíduos de tirosina 
que se tornam fosforilados pelas quinases 
citoplasmáticas após a ligação dos receptores. Outras 
preoteinoquinases são recrutadas para os ITAMs 
modificados e se tornam ativadas, e estas quinases 
contribuem para a sinalização através da fosforilação 
proteínas adicionais, eventualmente levando a 
atividade citotóxica e secreção de citocina. As ITAMs 
também são encontradas nas caudas citoplasmáticas de 
outros receptores de sinalização com multicadeias do 
sistema imune, incluindo os receptores de antígeno nas 
células T e B. 
 Os receptores inibitórios das células NK têm motivos 
de inibição baseados em imunorreceptores de tirosina 
(ITIMs), que se ligam a moléculas que bloqueiam as vias 
de sinalização dos receptores de ativação. Os ITIMs 
possuem resíduos de tirosina que são fosforilados na 
ligação ao receptor inibitório. Isso leva ao recrutamento 
e ativação das fosfatases, o que remove fosfatos de 
várias proteínas ou lipídios de sinalização gerados pelas 
vias de sinalização dos receptores de ativação NK. O 
final resulta em bloqueio das funções de sinalização dos 
receptores de ativação. 
 As citocinas podem aumentar as respostas 
funcionais das células NK. As principais citocinas do 
sistema imune inato que estimulam a função NK são IL-
12, IL15, IL-18 e interferons tipo I. Cada uma dessas 
citocinas aumenta a atividade citotóxica das células NK, 
e elas podem estimular a secreção de IFN-γ pela célula 
NK independente dos receptores de ativação. Além 
disso, IL-12 e IL15 são importantes fatores de 
crescimento para as células NK. 
 
✓ Outras Células Linfoides Inatas 
 Os três subgrupos de células linfoides inatas, Grupo 
1 (que inclui células NK), Grupo 2 e Grupo 3, produzem 
diferentes grupos de citocinas, participam na defesa do 
hospedeiro contra patógenos distintos e podem estar 
envolvidos em diferentes distúrbios inflamatórias. Esses 
subgrupos são análogos aos subgrupos TH1, TH2 e TH17 
de linfócitos T CD4 + que secretam algumas das mesmas 
citocinas. 
 Os ILCs do Grupo 1 produzem IFN-γ e incluem as 
células NK citotóxicas e não. As ILCs do Grupo 2, assim 
como o subgrupo TH2 das células T auxiliares CD4+, 
secretam IL-5, IL-9 e IL13 e expressam o fator de 
transcrição GATA2. As ILCs do Grupo 3 produzem IL-22 
e/ou IL-17 e expressam o fator de transcrição RORγt, 
que são características compartilhadas pelo subgrupo 
TH17 e pelas células T auxiliares CD4+. As ILCs do Grupo 
3 são encontradas em locais mucosos e atuam na defesa 
contra bactérias extracelulares, bem como na 
manutenção da integridade das barreiras epiteliais. As 
células indutoras de tecido linfoide (LTi) são ILCs do 
Grupo 3, que, em adição à secreção de IL-17 e IL-22, 
também expressam linfotoxina-α de membrana e 
secretam TNF, citocinas que são necessárias para o 
desenvolvimento normal dos órgãos linfoides. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reconhecimento solúvel e moléculas efetoras da 
imunidade inata 
 Diferentes tipos de moléculas que reconhecem 
microrganismos e promovem respostas inatas existem 
em forma solúvel no sangue e nos fluidos extracelulares. 
Essas moléculas fornecem defesa inicial contra 
patógenos que estão presentes do lado de fora das 
células do hospedeiro em algum estágio do seu ciclo de 
vida. As moléculas efetoras solúveis atuam de duas 
maneiras principais: 
 
•Por ligação aos microrganismos, elas agem como 
opsoninas e aumentam a habilidade dos macrófagos, 
neutrófilos e células dendríticas em fagocitar os 
microrganismos. Isso ocorre porque as células 
fagocíticas expressam receptores de membrana 
específicos para as opsoninas, os quais podem 
eficientemente mediar a internalização do complexo de 
opsonina ligada ao microrganismo. 
•Após a ligação aos microrganismos, os mediadores 
solúveis da imunidade inata promovem respostas 
inflamatórias que trazem mais fagócitos para os locais 
de infecções e eles também podem matar diretamente 
os microrganismos. As moléculas efetoras solúveis 
algumas vezes são chamadas de ramo humoral da 
imunidade inata, análoga ao ramo humoral da 
imunidade adaptativa mediada pelos anticorpos. Os 
principais componentes do sistema imune inato 
humoral são sistema complemento, colectinas, 
pentraxinas e ficolinas, que serão descritos a seguir. 
 
➢ Sistema Complemento 
 O sistema complemento consiste em várias 
proteínas plasmáticas que trabalham juntas para 
opsonizar os micro-organismos promover o 
recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, 
em alguns casos, matar diretamente os microrganismos. 
A ativação do complemento envolve cascatas 
proteolíticas nas quais uma enzima precursora inativa, 
chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma 
protease ativa que cliva e, assim, induz a atividade 
proteolítica da próxima proteína do complemento na 
cascata. As cascatas enzimáticas resultam em 
significativa amplificação da quantidade de produtos 
proteolíticos que são gerados. Esses produtos realizam 
as funções efetoras do sistema complemento. Além do 
sistema complemento, outras cascatas proteolíticasimportantes medicamente incluem as vias da 
coagulação sanguínea e o sistema cinina-calicreína que 
regula a permeabilidade vascular. 
 O primeiro passo na ativação do sistema 
complemento é o reconhecimento de moléculas nas 
superfícies microbianas, mas não nas células do 
hospedeiro, o que ocorre de três maneiras, cada uma se 
referindo a uma via distinta da ativação do 
complemento: 
 
•A via clássica, assim chamada porque foi descoberta 
primeiro, utiliza uma proteína plasmática chamada de 
C1q para detectar anticorpos ligados na superfície do 
microrganismo ou outra estrutura. Uma vez que C1q 
tenha se ligado à porção Fc dos anticorpos, duas 
serinoproteases associadas, chamadas de C1r e C1s, se 
tornam ativas e iniciam uma cascata proteolítica 
envolvendo outras proteínas do complemento. A via 
clássica é um dos principais mecanismos efetores do 
braço humoral das respostas imunes adaptativas. As 
proteínas solúveis do sistema imune inato denominadas 
pentraxinas, também podem se ligar ao C1q e iniciar a 
via clássica. 
•A via alternativa, que foi descoberta mais tarde, 
porém é filogeneticamente mais antiga do que a via 
clássica, é disparada quando uma proteína do 
complemento chamada de C3 reconhece diretamente 
certas estruturas da superfície microbiana, tais como 
LPS bacteriano. O C3 também é constitutivamente 
ativado em solução a um baixo nível e se liga às 
superfícies celulares, mas, então, é inibido por 
moléculas regulatórias presentes nas células de 
mamíferos. Pelo fato de os microrganismos não terem 
essas proteínas regulatórias, a ativação espontânea 
pode ser amplificada nas superfícies microbianas. 
Assim, esta via pode distinguir o próprio normal de 
Linfócitos T e B com Diversidade Limitada de 
Receptor de Antígeno 
 A maioria dos linfócitos T e B é componente do 
sistema imune adaptativo e se caracteriza por um 
repertório altamente diverso de especificidades 
para diferentes antígenos. Entretanto, certas 
pequenas populações de linfócitos expressam 
receptores de antígenos que são estruturalmente 
os mesmos daqueles das células T e B, mas esses 
receptores têm pouca diversidade. Esses subgrupos 
de células T e B podem reconhecer estruturas 
expressas por muitas espécies microbianas 
comumente encontradas. As células T com 
diversidade limitada de receptor de antígeno 
incluem células T NK invariantes (iNKT), células γδ e 
células T intraepiteliais com TCRs αβ. Os subgrupos 
de células B que produzem anticorpos com um 
quadro limitado de especificidades incluem as 
células B-1 e as células B da zona marginal. Embora 
essas células T e B realizem funções similares assim 
como suas contrapartes clonalmente diversas, a 
natureza de suas especificidades as coloca em uma 
categoria especial de linfócitos que se assemelham 
mais a células da imunidade inata do que a células 
da imunidade adaptativa. 
 
microrganismos estranhos baseando-se na presença ou 
ausência das proteínas regulatórias. 
•A via da lectina é disparada por uma proteína 
plasmática chamada de lectina ligante de manose 
(MBL), que reconhece resíduos de manose terminal nas 
glicoproteínas e nos glicolipídios microbianos, 
similarmente ao receptor de manose nas membranas 
dos fagócitos. AMBL é um membro da família de 
colectina com uma estrutura hexamérica similar ao 
componente C1q do sistema complemento. Após a MBL 
se ligar aos microrganismos, dois zimogênios chamados 
de MASP1 (serinoprotease 1 associada à manose ou 
serinoprotease associada à lectina ligante de manan) e 
MASP2, com funções similares ao C1r e C1s, se associam 
à MBL e iniciam passos proteolíticos na cascata e 
idênticos à via clássica. 
 
 O reconhecimento dos microrganismos por 
qualquer uma das três vias do complemento resulta em 
recrutamento sequencial e montagem de proteínas 
adicionais do complemento em complexos de 
proteases. Um desses complexos, chamado de C3 
convertase, cliva uma proteína central do sistema 
complemento, C3, produzindo C3a e C3b. 
 O sistema complemento é um componente 
essencial da imunidade inata, e pacientes com 
deficiências em C3 são altamente suscetíveis a infecções 
bacterianas recorrentes, frequentemente letais. 
Deficiências genéticas na formação de MAC (o produto 
terminal da via clássica) aumenta a suscetibilidade a 
somente um número limitado de microrganismos, 
notadamente a bactéria Neisseria, que tem paredes 
celulares finas que a tornam especialmente suscetível à 
ação lítica do MAC. 
 
➢ Pentraxinas 
 Várias proteínas plasmáticas que reconhecem 
estruturas microbianas e atuam na imunidade inata 
pertencem à família pentraxina, que é 
filogeneticamente o grupo mais velho de proteínas 
pentaméricas estruturalmente homólogas. Membros 
proeminentes desta família incluem pentraxinas 
pequenas, proteína C-reativa (PC-R) e amiloide P sérico 
(SAP), e a pentraxina longa PTX3. Ambos CRP e SAP se 
ligam a várias espécies diferentes de bactérias e fungos. 
Os ligantes moleculares reconhecidos por PC-R e SAP 
incluem a fosforilcolina e a fosfatidiletanolamina, 
respectivamente, que são encontradas nas membranas 
bacterianas e ficam expostas nas células apoptóticas. 
PC-R, SAP e PTX3 ativam o complemento por meio de 
ligação ao C1q e iniciam a via clássica. 
 As concentrações plasmáticas de PC-R são muito 
baixas em indivíduos saudáveis, mas podem aumentar 
até 1.000 vezes durante as infecções e em resposta a 
outros estímulos inflamatórios. Os níveis aumentados 
de PC-R são resultado da síntese aumentada, pelo 
fígado, induzida pelas citocinas IL-6 e IL-1, que são 
produzidas pelos fagócitos como parte da resposta 
imune inata. A síntese hepática e os níveis plasmáticos 
de várias outras proteínas, incluindo SPA e outras não 
relacionadas com as pentraxinas, também aumentam 
em resposta a IL-1 e IL-6. Essas proteínas plasmáticas 
são chamadas de reagentes de fase aguda, porque 
estão elevadas no sangue durante as reações 
inflamatórias agudas. 
 O PTX3 é produzido por vários tipos celulares, 
incluindo células dendríticas, macrófagos e células 
endoteliais, em resposta aos ligantes TLR e citocinas 
inflamatórias, tais como TMF, mas ele não é um 
reagente de fase aguda. O PTX3 também é armazenado 
nos grânulos de neutrófilos e liberado quando os 
neutrófilos morrem. O PTX3 reconhece várias moléculas 
em fungos e bactérias Gram-positivas e Gram-negativas 
e vírus, assim como células apoptóticas. O PTX3 também 
contribui para proteção contra o vírus influenza. 
 
➢ Colectinas e Ficolinas 
 As colectinas são uma família de proteínas 
triméricas e haxaméricas, cada subunidade contendo 
uma cauda do tipo colágeno conectada por uma região 
de pescoço a uma cabeça de lectina (tipo C) dependente 
de cálcio. Três membros desta família servem como 
moléculas efetoras solúveis no sistema imune inato; 
estas são lectinas ligantes de manose (MBL) e proteínas 
SP-A e SP-D surfactantes pulmonares. 
 A lectina ligante de manose (MBL), é um receptor de 
reconhecimento de padrão que se liga a carboidratos 
com manose e fucose terminais, e também pode 
funcionar como uma opsonina com a ligação e o 
aumento da fagocitose de microrganismos. Relembre 
que as opsoninas se ligam simultaneamente aos 
microrganismos e aos receptores da superfície nas 
membranas dos fagócitos e, no caso da MBL, o receptor 
de superfície é chamado de receptor C1q porque ele 
também liga a C1q. Esse receptor medeia a 
internalização dos microrganismos que são opsonizados 
pela MBL. O gene que codifica a MBL é polimórfico, e 
certos alelos estão associados a prejuízo na formação do 
hexâmetro e redução nos níveis sanguíneos. Baixos 
níveis de MBL estão relacionados com suscetibilidade 
aumentada a uma variedade de infecções, 
especialmente em combinação com outros estados 
imunodeficientes. 
 A proteína surfactante A (SP-A) ea proteína 
surfactante D (SP-D) são colectinas com propriedades 
lipofílicas compartilhadas por outros surfactantes. Elas 
são encontradas nos alvéolos pulmonares e suas 
principais funções são manter a habilidade dos pulmões 
em se expandir e como mediadores das respostas 
imunes inatas dos pulmões. Elas se ligam a vários 
microrganismos e agem como opsoninas, facilitando a 
ingestão pelos macrófagos alveolares. SP-A e SP-D 
também pode inibir diretamente o crescimento 
bacteriano e podem ativar macrófagos. 
 As ficolinas são proteínas plasmáticas que são 
estruturalmente similares às colectinas. Elas possuem 
um domínio do tipo colágeno, mas em vez do domínio 
lectina do tipo C, elas têm um domínio de 
reconhecimento de carboidrato do tipo fibrinogênio. As 
ficolinas se ligam a várias espécies de bactérias, 
opsonizando-as e ativando o complemento de maneira 
similar à MBL. Os ligantes moleculares das ficolinas 
incluem a N-acetilglucosamina e o ácido lipoteitoico, 
componente das paredes celulares de bactérias Gram-
positivas. 
 
 Agora que discutimos as propriedades gerais de 
vários componentes do sistema imune inato, incluindo 
células, receptores de reconhecimento de padrão de 
patógeno celular e reconhecimento solúvel e moléculas 
efetoras, podemos considerar como esses vários 
componentes trabalham para a proteção contra os 
patógenos. As três principais maneiras pelas quais o 
sistema imune inato protege contra infecções são 
indução de inflamação, indução de defensa antiviral e 
estimulação da imunidade adaptativa. 
 
Resposta inflamatória 
 A principal maneira pela qual o sistema imune lida 
com as infecções e lesões teciduais é estimulando a 
inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, 
proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em 
tecido extravascular, local de infecção ou lesão. Os 
leucócitos e as proteínas plasmáticas normalmente 
circulam no sangue e são recrutados para os locais de 
infecção e lesão, onde eles realizam várias funções 
efetoras que servem para matar os microrganismos e 
iniciar o reparo do tecido danificado. 
 Tipicamente, o leucócito mais abundante que é 
recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda 
é o neutrófilo, mas os monócitos sanguíneos, que se 
tornam macrófagos no tecido, são cada vez mais 
importantes ao longo do tempo e podem se tornar a 
população dominante em algumas reações. Entre as 
proteínas plasmáticas que entram nos locais 
inflamatórios, incluem-se as proteínas do 
complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda. A 
distribuição destes componentes derivados do sangue 
para os locais inflamatórios é dependente de alterações 
reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos infectados 
ou danificados. Essas alterações abrangem mudanças 
no fluxo sanguíneo para o tecido atribuídas à dilatação 
arteriolar, adesividade aumentada dos leucócitos 
circulantes para o revestimento endotelial das vênulas 
e permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas às 
proteínas plasmáticas e fluidos. 
 Todas essas alterações são induzidas por citocinas e 
pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas 
das células residentes nestes tecidos, tais como os 
mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em 
resposta à estimulação por PAMP e DAMP. À medida 
que o processo inflamatório se desenvolve, os 
mediadores podem ser derivados de leucócitos ativados 
que chegaram recentemente e de proteínas do 
complemento. 
 A inflamação aguda pode se desenvolver em 
minutos a horas e durar por dias. A inflamação crônica 
é um processo que demora mais do que a inflamação 
aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão 
tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o 
recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os 
locais de inflamação crônica frequentemente também 
passam por remodelamento tecidual, com angiogênese 
e fibrose. Embora o estímulo imune inato possa 
contribuir para a inflamação crônica, o sistema imune 
adaptativo também pode estar envolvido porque as 
citocinas produzidas pelas células T são potentes 
indutores da inflamação. 
 
➢ Principais Citocinas Pró-Inflamatórias TNF, IL-1 e 
IL-6 
 Uma das primeiras respostas do sistema imune 
inato a uma infecção e dano tecidual é a secreção de 
citocinas pelas células teciduais, que é uma resposta 
crítica para a resposta inflamatória aguda. As citocinas 
da imunidade inata têm algumas importantes 
propriedades e funções gerais: 
 
•Elas são produzidas principalmente por macrófagos 
teciduais e células dendríticas, embora outros tipos 
celulares, incluindo células endoteliais e algumas células 
epiteliais, também possam produzi-las. 
•A maioria destas citocinas age em células próximas às 
suas células de origem (ação parácrina). Em algumas 
infecções graves, uma quantidade suficiente de 
citocinas pode ser produzida de tal forma que elas 
entram na circulação e agem em locais distantes (ação 
endócrina). 
•Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas 
ou são funcionalmente únicas. Uma citocina pode 
estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, 
cascatas que amplificam a reação ou induzem novas 
reações. 
•As citocinas da imunidade inata desempenham vários 
papéis, seja induzindo inflamação, inibindo replicação 
viral ou promovendo respostas de célula T e limitando 
as respostas imunes inatas. Três das citocinas pró-
inflamatórias mais importantes do sistema imune inato 
são TNF, IL-1 e IL-6. 
 
 
 
✓ Fator de Necrose Tumoral 
 O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da 
resposta inflamatória aguda a bactérias e outros 
microrganismos infecciosos. O nome desta citocina 
deriva de sua identificação original como uma 
substância sérica (fator) que causava necrose tumoral, 
agora conhecido como o resultado da inflamação e 
trombose de vasos sanguíneos tumorais. O TNF também 
é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β 
intimamente relacionado, e também denominado 
linfotoxina. 
 O TNF é produzido por macrófagos, células 
dendríticas e outros tipos celulares. Em macrófagos, ele 
é sintetizado como uma proteína de membrana não 
glicosilada de tipo II e é expresso como um 
homotrímero, que é capaz de se ligar a uma forma do 
receptor do TNF. A forma membranar do TNF é clivada 
por uma metaloproteinase associada à membrana, 
liberando um fragmento polipeptídico, e três destas 
cadeias polipeptídicas polimerizam para formar uma 
forma piramidal triangular que circula a proteína do 
TNF. 
 Existem dois receptores distintos de receptor de 
TNF chamados de tipo I (TNF-RI) e tipo II (TNF-RII). 
Ambos os receptores de TNF são membros de uma 
grande família de proteínas chamada de superfamília de 
receptor de TNF, muitos dos quais estão envolvidos nas 
respostas imune e inflamatória. A ligação do ligante a 
alguns membros da família do receptor de TNF, tais 
como TNF-RI, TNF-RII e CD40, leva ao recrutamento de 
proteínas chamadas de fatores associados ao receptor 
de TNF (TRAFs) para os domínios citoplasmáticos dos 
receptores. Os TRAFs ativam fatores de transcrição, 
notadamente NF-κB e AP-1. Já a ligação da citocina a 
alguns membros da família, tais como TNF-RI, leva ao 
recrutamento de uma proteína adaptadora que ativa 
caspases e dispara a apoptose. Assim, membros 
diferentes da família de receptores de TNF podem 
induzir a expressão de genes ou a morte celular e alguns 
podem fazer ambas. 
 A produção de TNF pelos macrófagos é estimulada 
pelos PAMPs e DAMPs. TLRs, NLRs e RLRs podem induzir 
a expressão do gene do TNF, em parte pela ativação do 
fator de transcrição NF-κB. Muitos produtos 
microbianos diferentes podem, dessa maneira, induzir a 
produção de TNF. Grandes quantidades desta citocina 
podem ser produzidas durante as infecções com 
bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, que 
expressam os ligantes de