Farmacologia Hipnoanalgésicos

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Hipnoanalgésicos
A dor é uma experiência subjetiva, sendo, tipicamente, uma resposta a um evento indesejável associado à lesão tecidual, como trauma, inflamação ou câncer. Já a dor intensa pode se originar de qualquer causa óbvia ou persistir por muito tempo depois que a lesão esteja resolvida. Também pode ocorrer por consequência de lesão cerebral ou de nervo, as chamadas dores neuropáticas. 
Neurônios aferentes nociceptivos: Os nervos periféricos possuem terminações nervosas sensitivas e são ativados por estímulos de vários tipos. A maioria dos neurônios de fibras não mielinizadas transmite dor profunda, difusa e em queimação, enquanto as fibras mielinizadas transmitem dor aguda e bem localizada. Em muitas patologias, a lesão tecidual é a causa imediata da dor e resulta em liberação local de uma variedade de substâncias químicas que atuam sobre as terminações. Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas, por sua vez, localizam-se nos gânglios da raiz dorsal. Daí, originam-se vias até o tálamo. 
Modulação da via nociceptiva: A maioria das dores crônicas associa-se a alterações da via fisiológica normal, dando origem a hiperalgesia, alodinia ou dor espontânea sem nenhum estímulo precipitante. A hiperalgesia é o aumento da intensidade de dor associada a um estímulo leve e envolve a sensibilização das terminações periféricas e facilitação central da transmissão no corno posterior e tálamo. O componente periférico deve-se à ação de mediadores como bradicinina e prostaglandinas. Já a alodinia é provocada por um estímulo não nocivo. 
OBS: A excitação dos neurônios nociceptivos depende de canais de sódio dependentes de voltagem. Assim, a expressão desses canais pode está aumentada nos estágios fisiológicos de dor, originando a sensibilização e hiperalgesia. 
Transmissão da dor para centros superiores: Do corno posterior, os axônios nervosos ascendentes trafegam pelos tratos espinotalâmicos contralaterais e fazem sinapses com neurônios presentes nas partes anterior e medial do tálamo, a partir do qual ocorrem outras projeções para o córtex somatossensitivo. Outras áreas sensitivas envolvidas no processamento da dor são: parte posterior da ínsula e áreas afetivas e cognitivas, como porções anteriores da ínsula, córtex cingulado e córtex pré-frontal. 
Controles inibitórios descendentes: As vias descendentes controlam a transmissão de impulsos do corno posterior, sendo a parte-chave a área cinzenta periaquedutal do mesencéfalo. Essa recebe estímulos de muitas outras regiões cerebrais como: hipotálamo, amígdala e córtex, sendo a principal via através da qual os impulsos corticais atuam no controle da comporta do corno posterior. Um transmissor importante nessa via é a encefalina, que pode atuar diretamente ou através de interneurônios, inibindo a descarga de neurônios espinotalâmicos. Essa via é provavelmente um local importante para ação dos opioides, já que exercem forte efeito inibitório sobre a transmissão no corpo posterior, podendo ser estimulada pelos opioides. 
OBS: Também existe uma via noradrenérgica a partir do locus coeruleus, que apresenta efeito inibitório semelhante sobre a transmissão no corno dorsal. A utilização de antidepressivos tricíclicos depende da potencialização dessa via. 
Dor neuropática: Doença neurológica que afeta via sensitiva e pode produzir dor intensa, a dor neuropática, não está relacionada à lesão do tecido periférico. Isso ocorre com alterações do SNC, como no AVC e esclerose múltipla, ou com afecções de nervos periféricos. Acredita-se que a atividade espontânea dos neurônios sensitivos lesados, em razão da expressão exagerada ou de redistribuição dos canais de sódio, seja um fator determinante na dor. Além disso, os neurônios sensitivos lesados também podem expressar receptores α-adrenérgicos e desenvolver sensibilidade à noraepinefrina. Desse modo, podem produzir dor intensa. 
OBS: A dor neuropática responde pouco a analgésicos convencionais, porém, pode ser aliviada por antidepressivos e antiepilépticos. 
OBS: Opioides endógenos são liberados em situações de estresse, como dor e antecipação de dor, diminuindo a sensação de estímulos nocivos. 
Fármacos opioides: O ópio é um extrato do suco da papoula que contém morfina e outros alcaloides, que tem sido utilizado como agente promotor de euforia, analgesia ou para evitar diarreia. Assim, a partir da estrutura química da morfina, têm sido produzidos muitos compostos opioides semissintéticos (produzidos por modificação química da morfina) e sintéticos. 
-Análogos da morfina: A morfina é um derivado fenantrênico com dois aneis planares e duas estrutuas alifáticas em anel. As partes mais importantes para a atividade opioide, porém, são os grupamentos hidroxila livres. Assim, têm sido produzidas variantes da molécula por substituição de um ou ambos grupamentos (dimorfina, codeína e oxicodona). Já a substituição por um substituinte volumoso no átomo de nitrogênio induz atividade antagonista na molécula (naloxona).
Receptores opioides: Os quatro receptores opioides µ (responsável pela maioria dos efeitos analgésicos dos opioides e por alguns dos principais efeitos adversos, como depressão respiratória), δ, κ e ORL-1 são receptores acoplados à proteína Gi. Seus ligantes endógenos são um conjunto de peptídeos opioides conhecidos como endorfinas, como a encefalina. Além disso, todos os quatro receptores formam complexos de receptores, tanto homoméricos, como heterodiméricos. São também bastante promíscuos, podendo formar dímeros com receptores não opioides. 
Agonistas e antagonistas: Os opioides também variam quanto a sua eficácia nos diferentes tipos de receptor. 
1. Agonistas puros: Apresentam acentuada afinidade pelos receptores µ. Ex: etorfina e metadona.
2. Agonistas parciais: Morfina é um agonista parcial de receptores µ. Outros fármacos, como codeína e dextropropoxifeno, são agonistas fracos, porque seus efeitos máximos são menores. 
3. Misto de agonistas-antagonistas: Pentazocina, que combina atividade κ-agonista e µ-antagonista. Tende a causar disforia (pelo receptor κ). 
4. Antagonistas: Bloqueiam os efeitos dos opioides. 
Mecanismo de ação: 
(1) Ações celulares: Como são acoplados à proteína Go, os opioides promovem abertura do canal de potássio pós-sináptico (gerando hiperpolarização) e abrem canais de cálcio pré-sinápticos, reduzindo a liberação de transmissores. Assim, esses efeitos reduzem a excitabilidade neuronal. O efeito global é, por isso, inibitório ao nível celular. Além disso, os opioides aumentam a atividade de algumas vias através de um processo de desinibição, quando causam excitação dos neurônios de projeção por supressão das descargas de neurônios inibitórios. 
(2) Sítios de ação para produção de analgesia: Os receptores de opioides distribuem-se amplamente no cérebro e medula espinal. Ao nível espinal, inibe a transmissão de impulsos nociceptivos através do corpo posterior e suprime os reflexos espinais nociceptivos. Também podem inibir a descarga de terminações aferentes nociceptivas na periferia, particularmente em situações de inflamação. 
Ações farmacológicas: 
(1) Analgesia: Efeito na maioria dos tipos de dores agudas e crônicas. A morfina também reduz o componente afetivo da dor, devido à sua ação no sistema límbico, que, provavelmente, também está envolvida no efeito produtor de euforia. *Pode ocorrer hiperalgesia induzida por opioides, normalmente reduzida por mudança para outro fármaco opioide. 
(2) Euforia: Através do receptor µ, a morfina causa sensação de contentamento e bem-estar. Assim, a agitação e a ansiedade associadas a traumas podem ser reduzidas. (3) Depressão respiratória: Está associado à diminuição da sensibilidade do centro respiratório à PCO2 e à inibição da geração do ritmo respiratório (complexo de pré-Botzinger). Afinal, geralmente o aumento do CO2 arterial gera aumento compensatório da taxa de ventilação. No entanto, os opioides podem exercer efeito depressivo na resposta, fazendo com que o aumento da ventilação não seja suficiente para contrabalancear. É a causamais comum de óbito por intoxicações por opioides. *Atenção: DPOC, idosos, gestantes, asmáticos, doentes cardiopulmonares e renais. 
(4) Depressão do reflexo de tosse (codeína, folcodina e dexmetrofano); (5) Náuseas e vômitos: São efeitos comuns, derivados da ação na área postrema no bulbo. No entanto, esses efeitos geralmente são transitórios e desaparecem com a repetição da administração. A morfina-6-glucuronida, no entanto, pode produzir menos efeitos adversos. (6) Constrição pupilar (miose): Causada pela estimulação dos receptores κ e µ. Exceção é a petidina. (7) Efeitos no trato gastrintestinal: Aumentam o tônus e reduzem a motilidade no TGI, resultando em constipação. A pressão no trato biliar também aumenta em função da contração da bexiga e constrição do esfíncter biliar. Assim, opioides não devem ser administrados em pacientes com cálculos. Essas ações são mediadas através do plexo nervoso intramural. 
(8) Outras ações: Morfina libera histamina, que pode gerar urticária, prurido, broncoconstrição e hipotensão. Assim, a morfina não deve ser utilizada em pacientes asmáticos, podendo ser substituída por petidina e fentanila. No entanto, a hipotensão e bradicardia ocorrem, em geral, em doses altas da maioria dos opioides. Os efeitos nos músculos lisos (exc: TGI), por sua vez, são leves, embora possam ocorrer espasmos uterinos, da bexiga e dos ureteres. Os efeitos imunossupressores aumentam a suscetibilidade a infecções e são advindos do uso prolongado, com inibição do NFKB. Por fim, também reduzem hormônios sexuais, ocasionando perda do libido, hipogonadismo e desregulação do ciclo menstrual. 
Tolerância e dependência: A tolerância (aumento da dose necessária para produzir efeito) a algumas ações dos opioides desenvolve-se em alguns dias, com administrações repetitivas. Deve-se, em parte, à dessensibilização dos receptores µ e, em parte, a alterações adaptativas em nível celular. Afeta a maioria dos efeitos farmacológicos, incluindo analgesia, êmese, euforia e depressão respiratória, mas afeta menos as ações constipantes, convulsionantes, antagonista e constritora da pupila. Assim, a rotatividade de fármaco é frequentemente utilizada para superar a perda de eficácia.
Já a dependência física refere-se a um estado em que a retirada do fármaco causa efeitos fisiológicos adversos, isto é, síndrome de abstinência. Essa é caracterizada por aumento da irritabilidade, perda de peso, diarreia e padrões anômalos do comportamento, como contorções, saltos e sinais de agressividade. Esses sinais são menos intensos se os opioides forem retirados de maneira gradual. Não deve ser confundida com a dependência psicológica (vício e desejo). A síndrome de abstinência também pode ser tratada com: agonistas a-adrenérgicos (clonidina), antagonistas NMDA e metadona. 
Aspectos farmacocinéticos: A absorção de morfina e seus análogos por via oral é geralmente lenta, sendo a morfina comumente administrada por via intravenosa ou intramuscular para dor aguda intensa, sendo a via oral usada para dor crônica. Existem preparações de liberação lenta para aumentar a duração de ação. Também possui analgesia muito eficaz quando administrada pela via intratecal, reduzindo também os efeitos sedativos e depressores respiratórios. A maioria dos fármacos semelhantes à morfina também passa por extenso metabolismo de primeira passagem. 
A meia-vida da maioria dos fármacos é de 3-6 horas e o metabolismo hepático é a principal forma de inativação, geralmente por conjugação com glicuronídeos nos grupos 3 e 6 -OH. A morfina-6-glicuronídeo é mais ativa que a própria morfina, enquanto a morfina-3 antagoniza o efeito analgésico, porém, possui pouca afinidade. A eliminação é principalmente renal. Os metabólitos também podem alcançar o intestino através de eliminação biliar, sendo lá hidrolisados, e a maior parte reabsorvida (circulação entero-hepática). No entanto, devido à baixa capacidade de recém-nascidos de conjugação, os fármacos têm duração de ação muito mais longa, e, assim, não devem ser usados no período neonatal nem durante o parto (com exceção da peptidina, que não reduz a força de contração uterina). *Análogos sem hidroxila livre (diamorfina e codeína) são metabolizados a morfina. 
Para o tratamento de dor crônica ou pós-operatória, são administrados "conforme a demanda", ou seja, se necessário. Os pacientes recebem uma bomba de infusão inicial, e depois, a dose é ajustada para oferecer analgesia sem sedação excessiva e reduzida à medida que a dor desaparece. Na dor crônica, porém, pacientes podem experimentar aumento súbito e agudo no nível de dor (limiar de dor). Assim, devem se aumentar rapidamente a quantidade de opioides, o que levou ao surgimento de adesivos transdérmicos sensíveis ao toque (fentanila), que rapidamente liberam o fármaco no sangue. 
Efeitos adversos: Sedação, depressão respiratória, pneumonia (inibição do reflexo da tosse), constipação, náuseas e vômitos, prurido, tolerância e dependência, euforia, hipotensão (vasodilatação- evitar uso em pacientes hipotensos, hipovolêmicos, idosos) e retenção urinária (evitar em pacientes com aumento da próstata e idosos). A superdosagem de morfina caracteriza-se por coma, depressão respiratória e constrição pupilar. É tratada com naxolona por via intravenosa. *Se não houver resposta, sugere-se outra causa para o coma. 
Antagonistas de opioides: A naxolona produz reversão rápida dos efeitos da morfina e outros opioides. Tem pouco efeito sobre o limiar doloroso normal, mas causa hiperalgesia em condições de estresse e inflamação. É usada clinicamente para tratar a depressão respiratória causada por superdosagem ou para reverter o efeito dos analgésicos opioides usados durante o parto sobre o RN. É metabolizada no fígado e seus efeitos duram apenas 2-4 horas. Precipita os sintomas de abstinência em dependentes. A naltrexona é semelhante, mas tem a vantagem de apresentar duração de ação mais longa (meia-vida de 10hrs). Pode anular o efeito de uma dose de opioides em pacientes viciados, e por isso, encontra-se disponível em forma de liberação lenta. 
O brometo de metilnatrexona e alvimopan são antagonistas dos receptores opioides, mas não atravessam a BHE, podendo ser utilizados em combinação com agonistas opioides para bloquear os efeitos adversos, como náuseas e vômitos. 
OBS: Metadona e bupremorfina: Podem ser utilizadas para tratamento de síndrome de abstinência em pacientes viciados em heroína, já que a menor intensidade da síndrome de abstinência física faz com que seja possível desabituar os viciados em heroína através da administração regular de doses orais. 
Interações medicamentosas: Uso concomitante com agentes sedativos-hipnóticos, antipsicóticos e antidepressivos causa potencialização da ação no SNC, depressão respiratória e sedação. Já a coadministração de inibidores da MAO e meperidina causa a síndrome da serotonina: rigidez muscular, hipertermia e morte. 
*Diretrizes descrevem codeína ou tramadol como opioides de primeira linha para dor crônica leve a moderada, devido ao reduzido potencial de abuso, overdose e dependência. No entanto, para Sociedade Britânica de dor, nenhum opioide é superior a outro e a escolha deve ser feita com base na experiência local e no conhecimento. 
*Iniciar devagar e com dose baixa: Deve-se usar a menor dose do opioide que proporcione nível adequado de controle da dor e perfil tolerável de efeitos colaterais. Considera-se que a dose ideal foi alcançada quando o paciente apresenta redução de dor maior ou igual a 30%. 
*Em pacientes com insuficiência renal: Não há riscos: fentanil, alfentanil e metadona. Algum risco: tramadol e hidromorfina. Maior risco: morfina, diamorfina, codeína, hidrocodeína e oxicodona. Altíssimo risco: petidina e dextropropoxifeno. 
*Em pacientes com insuficiência hepática: Vai haver redução do metabolismo de 1ª passagem e biodisponibilidade aumentada.