Maturação de Linfócitos

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Maturação deMaturação de
LinfócitosLinfócitos
Produzido por Deygiane Xavier
Imunologia
IntroduçãoIntroduçãoIntrodução
01
A maturação de linfócitos é o processo
pelo qual os linfócitos são produzidos.
Começa com uma célula-tronco
indiferenciada e a partir de estímulos
do ambiente de maturação essa célula
vai se diferenciando em uma célula
linfocitária e posteriormente ela vai se
tornar um linfócito B ou um linfócito
T.
EventosEventosEventos
O processo de maturação ocorre em
várias etapas. 
O primeiro evento é o
comprometimento das células
progenitoras onde alguns genes são
silenciados e outros são ativados, esses
genes quando são ativados passam a ser
expressos. Alguns desses genes
controlam ciclo celular da célula
progenitora e quando eles são ativados
a célula progenitora entra em alta taxa
de mitose o que nós chamamos de
proliferação de células progenitoras.
Em seguida, começa a ocorrer o que
chamamos de rearranjo sequencial e
ordenado dos genes dos receptores de
antígenos, mas o que vai caracterizar os
linfócitos é a presença de receptores na
sua superfície não qualquer tipo de
receptores, mas receptores para
reconhecimento de antígeno.
E esses receptores têm como
característica a grande variabilidade e a
origem dessa variabilidade estão
relacionadas com os eventos que
ocorrem durante o processo de
maturação de linfócitos. Uma etapa
crucial é o chamado rearranjo dos genes
dos receptores de antígenos.
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Outra forma de demonstrar sequência
de eventos é essa figura onde em cada
uma das etapas estão descritos os
processos que ocorrem durante a
maturação dos linfócitos.
Célula-tronco: O processo começa com
uma célula tronco, uma célula
indiferenciada.
Pró-linfócito: em um determinado
momento essa célula começa a se
comprometer com a linhagem
linfocitária e faz a sua proliferação,
entrando em alta taxa de mitose. Nesse
momento ainda não é perceptível na
superfície da célula qualquer
característica fenotípica e as alterações
ocorrem basicamente em nível de
genoma, começa a ter a recombinação
de alguns genes, alterações no genoma
dessas células nesse momento nós
dizemos que a célula é um pró-linfócito
ela já não é uma célula tronco
indiferenciada, mas ainda não é
perceptível os receptores linfocitários
na sua superfície.
O rearranjo é uma modificação no
genoma na forma como os genes dos
receptores se combinam, se organizam e
estão posicionados no DNA da célula
que vai dar origem ao linfócito, esse
fenômeno ocorre apenas em células da
linhagem linfocitária. Esse evento é
exclusivo de linfócitos.
A partir do momento que ocorre o
rearranjo, (modificações nos genes dos
receptores linfocitários) começa a ter
eventos de seleção isso ocorre porque
esses receptores ao mesmo tempo tem
que ter a capacidade de reconhecer
ligantes externos, ligantes que podem
ser epitopos que estão em antígenos de
patógenos que podem eventualmente
infectar o organismo. Eles também
podem reconhecer componentes do
hospedeiro onde ele está localizado e
isso pode vir a desencadear processos de
autoagressão então outra etapa
importante em termos de eventos que
ocorrem no processo de maturação de
linfócitos é sempre a seleção, para
permitir o reconhecimento de ligantes
externos ao organismo e ao mesmo
tempo evitar uma ligação que seja
patogênica para os componentes do
próprio organismo. A partir do
momento que ocorre essa seleção é
possível existir a diferenciação das
células B e T em subpopulações
funcionalmente distintas.
EventosEventosEventos
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Pré-linfócito: Logo em seguida, resultado
da modificação genômica do pró-
linfócito é possível ter um gene funcional
para cadeia pesada nos linfócitos B ou
para a cadeia beta nos linfócitos T e aí é
expresso um receptor primitivo chamado
de pré-receptor de linfócito é onde é
expresso ou uma cadeia pesada ou uma
cadeia beta dependendo do tipo de
linfócito, associado a uma pseudocadeia
leve ou uma pseudocadeia alfa. Nesse
momento dizemos que há um estágio
chamado de pré-linfócito, ainda não está
presente na superfície da célula um
receptor linfocitário propriamente dito,
mas há um pré-receptor linfocitário.
Linfócito imaturo: O linfócito é
considerado maduro quando ele está
expressando no caso do linfócito B
cadeias pesadas associadas às cadeias
leves e no caso do linfócito T cadeias
betas associadas a cadeias alfa. Nesse
momento o linfócito é considerado
imaturo porque ele ainda não entrou em
contato com os antígenos, ele não foi
ativado o que só vai acontecer quando o
linfócito encontrar seus ligantes de
antígenos de patógenos.
Linfócito maduro: A cortical do
linfonodo e no baço são locais aonde vai
ocorrer a diferenciação do linfócito
imaturo para o linfócito Maduro. É
importante frisar que principalmente
com relação a formação da população
de linfócitos imaturos é definido ali o
chamado repertório de linfócitos.
Repertório de linfócitos de um
determinado indivíduo é o conjunto de
linfócitos que são maturados e essa
população é heterogênea emtermos de
características bioquímicas ou
características de ligação dos seus
receptores linfocitários.
Tem que ser heterogêneo porque tem que
ser diverso, porque há um grande
número de ligantes num ambiente que
estão presentes na superfície dos
patógenos compondo os antígenos então
há necessidade de construir o repertório,
um conjunto diverso de receptores
presentes na superfície dos linfócitos
para que eles possam lidar com os
quadros de infecção a partir da ativação
da imunidade adaptativa.
Outro aspecto importante de relacionar
com os eventos de maturação de
linfócitos são os sítios anatômicos, os
locais aonde ocorrem esse processo de
maturação.
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A maturação ocorre inicialmente nos
órgãos linfoides primários daí nós
temos durante o período de vida fetal o
fígado, mas isso ocorre na medula
óssea e para o linfócito T esse processo
não ocorre só na medula óssea ou no
fígado, mas também vai ocorrer no
timo. Existem divergências anatômicas
também entre as espécies, por exemplo,
algumas aves possuem a bolsa de
Fabrício funcional para a maturação de
linfócitos e alguns mamíferos o
intestino como também um local de
maturação de linfócitos em uma
determinada fase da vida.
Outro aspecto também importante com
relação à sequência de eventos que vão
marcar o processo de maturação de
linfócitos é a dependência ou não de
antígenos pelo processo de maturação.
Quando se analisa os eventos que
ocorrem nos órgãos linfoides primários
não há uma dependência de antígeno
considera-se que esse processo é na
verdade independente de antígenos e
quando ocorre o processo de
maturação propriamente dito há uma
necessidade de antígenos.
COMPROMETIMENTO COM ASCOMPROMETIMENTO COM ASCOMPROMETIMENTO COM AS
LINHAGENS DE CÉLULAS BLINHAGENS DE CÉLULAS BLINHAGENS DE CÉLULAS B
Os linfócitos B1 reconhecem os
próprios antígenos e as células se
mantêm ativas durante o processo de
maturação graças ao reconhecimento
dos próprios antígenos, mas a
população de linfócitos B2 vai
completar o seu processo de maturação
principalmente interagindo com
antígenos que vieram do meio externo.
O comprometimento com as linhagens
de célula-tronco que vão dar origem à
linfócitos B ou T ocorre em
basicamente dois locais. O primeiro é o
fígado que ocorre na fase fetal onde há
células tronco dando origem a células
B, T e dendríticas e essas células
persistem no organismo mesmo depois
que o fígado perde essa capacidade de
ser um órgão linfoide primário.
Algumas dessas células, principalmente
as células B que foram originadas no
fígado depois vão migrar para o
peritônio aonde vão se manter como
uma população de linfócitos chamado
de linfócitos B1 que vão se
multiplicando por mitose. A população
é mantida no nível basal. 
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COMPROMETIMENTO COM ASCOMPROMETIMENTO COM ASCOMPROMETIMENTO COM AS
LINHAGENS DE CÉLULAS TLINHAGENS DE CÉLULAS TLINHAGENS DE CÉLULAS T
A medula óssea, também a partir da
célula tronco podem dar origem a
célula B e a precursores
principalmentede células T que vão
concluir o seu processo de maturação
no Timo mas também dão origem a
células dendríticas. Ao longo da vida
adulta do animal a medula óssea é o
principal local que origina a
população de linfócitos B no caso a
população de linfócitos B2.
O processo também pode começar no
fígado onde a célula-tronco
hematopoiética (CTH) se compromete
com a origem de algumas células T. No
fígado é uma população chamada de
célula T gama delta, é necessário mais
estudos sobre as funções dessa célula o
que se sabe é que bovino tem uma
grande quantidade de células T gama
delta com receptor gama delta
circulando.
O esquema acima mostra a divergência
com relação aos órgãos que geram as
populações de linfócitos B. Começa com
uma célula tronco hematopoiética (CTH
ou célula-tronco indiferenciada). Essa
célula-tronco indiferenciada pode estar
no fígado ou na medula óssea
dependendo do estágio da vida do
animal. No fígado vai ser originada a
população de linfócitos B1 e na medula
óssea a população de células B2 e
também de uma população chamadas
células B de zona marginal do baço que
tem comportamento muito semelhante
às células B1.
E na medula óssea vão ser originadas as
células T da linhagem alfa beta, mas o
processo de maturação não é concluído
completamente na medula óssea nós
vamos ter também a participação do
timo.
As células T podem ter antes do
nascimento da sua origem no fígado fetal
e após o nascimento o processo de
maturação é mais dependente do timo
embora se comece na medula óssea.
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COMPROMETIMENTO COM ASCOMPROMETIMENTO COM ASCOMPROMETIMENTO COM AS
LINHAGENS DE CÉLULAS B E TLINHAGENS DE CÉLULAS B E TLINHAGENS DE CÉLULAS B E T
O comprometimento com as linhagens
de células B e T é dependente de
alguns fatores um deles são as
instruções recebidas por vários
receptores celulares presentes nas
superfícies das células que estão
maturando, esse estímulo do meio
externo pode ser citocinas, fatores de
crescimentos ou até mesmo receptores
ligantes presentes nas células do
estroma da medula óssea ou até
mesmo do timo. Esse contato é que vai
guiando o processo de maturação
dizendo se vai se transformar em um
linfócito B ou T ou de que tipo de
linfócito que vai ser formado. Essa
estimulação por via receptores acaba
desencadeando uma resposta
biológica nessa célula que está se
desenvolvendo, permitindo ou não o
acesso a determinados genes e quem
vai fazer esse acesso são os fatores de
transcrição. 
Alguns fatores de transcrição das
linhagens linfocitárias só vão ser ativos
em um determinado momento do
processo de maturação, eles são ligados e
são desativados após o processo de
maturação está concluído. Resumindo:
há ação dos receptores e vai ocorrer uma
regulação de fatores de transcrição na
célula alvo que está se maturando e esse
processo é controlado principalmente
por substâncias que estão na estrutura do
órgão linfoide primário.
A cima se tem um exemplo de caminhos
distintos que podem ser seguidas a partir
do processo de maturação.
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EPIGENÉTICAEPIGENÉTICAEPIGENÉTICA
A célula-tronco hematopoiética pode
dar origem a um precursor ou
progenitor linfoide comum, o qual a
partir da presença de alguns fatores de
transcrição de estímulos de citocinas e
hormônios no ambiente de maturação
pode dar origem a uma célula da
linhagem B ou pode dar origem a
uma célula da linhagem T.
Em roxo está sendo representado o
caminho que é seguido quando os
fatores de transcrição atuantes
acabam levando a uma diferenciação
para a linhagem B. Começa com uma
célula pró-B e aí a partir de outros
estímulos podem dar origem a uma
célula linfocitária do tipo B2 ou do
tipo B1. De forma análoga, acontece
o mesmo processo com os linfócitos T.
Dependendo dos fatores de
transcrição dos estímulos do ambiente
que são fornecidos a essa célula que
está se diferenciando pode dar origem
a um linfócito T citotóxico ou linfócito
T auxiliar, ou linfócito T gama delta.
Esse comprometimento da linhagem
de células B é muito dependente da
ação de citocina e também da
interação dos receptores pré-
linfocitários processo de maturação na
membrana e dos contatos que essas
moléculas fazem com o meio externo. 
linfócito.
Então geralmente ocorre uma
proliferação. Se não houver a interação
de citocinas, por exemplo, em alguns
animais existe a incapacidade de
produzir uma citocina muito
importante nessa etapa chamada IL-7.
Se não tiver a IL-7, por exemplo, o
organismo não é capaz de maturar
linfócitos então ele tem uma
imunodeficiência muito grave e ela é
chamada de imunodeficiência
combinada grave ligada ao
cromossomo x que é um local que está
o gene que faz a expressão da
Interleucina 7, se não tiver a IL-7 não
consegue ter linfócito.
Modificação de histonas;
Cromatina;
MicroRNAs.
Mecanismo que controla a expressão dos
genes
O processo de maturação de linfócito é o
melhor exemplo da epigenética que é a
parte da genética ou da biologia como
um todo que estuda a expressão dos
genes. 
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Além disso, existe outro aspecto da
epigenética que são os chamados
microRNAs os quais não têm função
de dar origem ao processo de
tradução mas se ligam de forma
complementar a determinados
segmentos gênicos e literalmente
desligam aqueles genes para o
processo de transcrição, produção do
RNA mensageiro e posteriormente
síntese de proteína que é o que vai ser
importante para o efeito biológico
para ativação do gene.
A epigenética está envolvida num
mecanismo que controla a expressão dos
genes e existem alguns processos básicos
na epigenética. Um deles é o controle que
é feito pelas histonas na estrutura do
DNA permitindo ou não acesso de
determinados segmentos gênicos para o
processo de transcrição.
Quando a histona se associa ao DNA
para formar a cromatina com maior grau
de condensação ou não, isso pode
determinar se vai haver o acesso do gene
para ser transcrito ou não. Se não for
transcrito não vai ser expresso na forma
de um produto proteico funcional, além
disso, existem aspectos da própria
engenharia do próprio comportamento
da cromatina independente das histonas
que podem permitir ou não o acesso a
fatores de transcrição e toda a
maquinaria necessária para que o gene
seja expresso.