Farmacologia - AINES

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Geovanna Carvalho - UFCA - T30
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ANALGÉSICO E ANTI-INFLAMATÓRIOS
Divisão geral 1. O acetaminofeno (paracetamol) possui um mecanismo similar aos anti-inflamatórios,
mas na verdade é um medicamento antipirético e analgésico. Efeito anti-inflamatório
muito fraco.
2. Anti-inflamatórios → Não esteroides (AINES) e Esteróide (4 anéis e derivados do
colesterol - ex.: glicocorticóides)
3. Modificadores de doença → cloroquina, sulfassalazina, ciclosporina, metotrexato e
anticorpos-monoclonais
AINES Aspirina ou ácido acetilsalicílico Bloqueio irreversível de COX
AINES não seletivos Bloqueio reversível da COX
Seletivos COX-2 (coxibes)
Cascata inflamatória
- Estimulação → ativação intracelular que vai fazer a fosfolipase A2 quebrar fosfolipídios de membrana
para gerar ácido aracdônico → ele vai ser clivado pela cicloxigenase (COX-1 ou COX-2) → produzindo
os mediadores inflamatórios prostaglandinas (PGI2, PGFE alfa, PGE2, TXA2) → tais substâncias gera
processo inflamatório (broncoconstrição, aumento das secreções, rubor, aumento da permeabilidade
vascular) + febre + hiperalgesia (aumento da percepção de dor)
- Ações benéficas das PG - gastroproteção (aumento da proteção de muco e bicarbonato + redução de
ácido clorídrico), ação nefroprotetora (vasodilatadora renal)
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- Anti-inflamatórios são bloqueadores de COX (mecanismo primário) → a maioria é não seletivo,
bloqueando COX-1 e COX-2
- COX-1 = COX fisiológica → PG produzida em situações não inflamatórias
- COX-2 = COX indutível/patológica → PG produzida pelo processo inflamatório
- Coxibes → fármacos seletivos que bloqueiam apenas a COX-2, agredindo menos estômago e rim →
menos efeitos adversos
- Via alternativa: LOX (Lipoxigenase) quebra ácido aracdônico em leucotrienos → Processo inflamatório da
asma - Anti-inflamatório não esteroidal não bloqueia LOX
- Bloqueadores muito potentes de COX, como a aspirina que destrói a COX, deslocam o ácido
aracdônico para a LOX que produz uma quantidade excessiva de leucotrienos → asma induzida por
aspirina
Propriedades
farmacológicas
Analagésicos (leve a moderado) Bloqueio da hiperalgesia gerada pela PG
Antipiréticos (dipirona, ibuprofeno e
paracetamol)
Bloqueio da febre gerada pela PG
Antiinflamatórios Bloqueio das PG
Reações
adversas
→ Efeitos são potencializados em uso crônico
- Ulceração e intolerância gastrointestinal → paciente com úlcera gástrica é indicado
uso de AINES seletivo (coxibes) + Ibp
- Bloqueio da agregação plaquetária (Aspirina) → a plaqueta tem uma enzima COX
que produz o tromboxano (TXA2) que é responsável pela agregação plaquetária e
vasoconstrição. Como a plaqueta não tem núcleo, ela não pode produzir mais COX,
logo quando a aspirina bloqueia irreversivelmente a COX presente na plaqueta, essa
enzima é destruída → é um efeito antiplaquetário que o AAS possui e é muito usado
na cardiologia.
- Redução da motilidade uterina → no feto o efeito adverso é a nefrotoxicidade e
alteram a produção do líquido amniótico. Para grávida não se indica AINES, exceto
o paracetamol
- Redução da função renal/nefropatia → retém líquido, aumento da pressão arterial e
sobrecarga cardíaca (uso crônico)
- Reações de hipersensibilidade → alergia cruzada é muito comum, quem tem alergia
a dipirona é muito possível ser alérgico ao ibuprofeno
- Alterações cardiovasculares → causadas pela inibição da agregação plaquetária,
pela retenção hídrica da nefrotoxicidade e cardiotoxicidade dos coxibes
● Nos vasos cardíacos a COX-2 produz a PGI2 (prostaciclina) que é um
vasodilatador e antiagregante plaquetário.
● PGI2 e TXA2 (vasoconstritor) são antagonistas e estão em equilíbrio →
quando há uso de AINES não seletivos os dois PG são bloqueados, mas no
caso dos coxibes existe o bloqueio da PGI2 e o TXA2 predomina gerando
vasoconstrição de artérias coronarianas → aumenta a RVP, aumenta a
agregação plaquetária e em pacientes com predisposição pode gerar
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trombos e infarto.
Obs.: dipirona injetada deve ser feita lentamente, pois sua administração rápido gera uma
liberação transitória de citocinas que reduzem a pressão arterial (uso agudo)
Salicilatos
Mecanismo - Bloqueio irreversível da COX
- Preferência pela COX-1, mas bloqueia as duas
Representantes Ácido salicílico Uso tópico
Ácido acetilsalicílico (AAS ou
aspirina)
+ usado
Sulfassalazina Antibiótico que em contato com o TGI se
quebra em um composto anti inflamatório
(salicilato) e outro antibiótico
Aspirina
Particularidades - Derivado do ácido salicílico
- Inibidor irreversível da COX1 e COX2
- Analgésico caseiro → uso pela população geral
- MIP → medicamento isento de prescrição
- Intoxicações fatais
Farmacocinética - Aumento do pH - maior solubilização e maior absorção da aspirina → apresentação
tamponadas (comprimido com um alcalinizador o que agride menos o estômago e
também é menor absorvidos)
- Ácido salicílico - absorvido rapidamente pela pele
- Metabolização hepática e excreção renal
Ações
farmacológicas
→ Essas alterações são potencializadas em uso crônico ou altas doses
- Aumento do consumo de O2 e produção de CO2 → altera a fosforilação oxidativa,
mais utilização de glicose pelo tecido → pode evoluir para uma alteração respiratória
→ aumento da FR
obs: Na intoxicação a aspirina gera uma depressão respiratória no centro respiratório.
obs.: Cuidado com o uso de aspirina em paciente asmático e com DPOC
- Estímulo direto do centro respiratório do bulbo com hiperventilação acentuada
- Após exposição prolongada ou altas doses, ocorre efeito depressor no bulbo
(acidose respiratória)
Ações hepáticas
e renais
- Hepatotoxicidade
- Encefalopatia hepática (Síndrome de Reye) - lesão hepática importante → acúmulo
de substratos tóxicos que deveriam ser metabolizados no fígado → neurotoxicidade
- Retenção de Na+ e H2O e redução da função renal → ocorre com os AINES em
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geral devido ao bloqueio das PG que fazem vasodilatação renal
Obs.: Síndrome de Reye: mais prevalente em paciente pediátrica com infecção viral que faz
uso de aspirina
Padrões de dose
(aspirina)
- Efeito anti-inflamatório - 500mg a cada 6 h
- Efeito antiplaquetário - 100 mg por dia
Propriedades ● Efeito uricosúrico → aspirina é contra indicado para tratar crise gotosa
- doses baixas (1-2g dia) - reduz excreção do ácido úrico
- doses intermediárias (2-3g dia) - não há alteração
- doses maiores - aumenta a excreção
● Sangue - Ação antiagregante plaquetária
● Desacoplamento da fosforilação oxidativa
● Hiperglicemia e glicosúria
● Podem promover ototoxicidade e neurotoxicidade
Usos
terapêuticos
- Antipirese (não é primeira escolha)
- Analgesia
- Artrite reumatóide → devido ao efeito imunossupressor (leve)
- Doença intestinal inflamatória → sulfassalazina
- doença coronariana → efeito antiagregante plaquetário (menor dose)
Derivados do Para-aminofenol
Representantes Acetaminofeno (paracetamol)
Particularidades - Alternativa eficaz para a aspirina
- Atividade anti-inflamatória fraca
- Bloqueio preferencial de COX central, a qual está muito relacionada à febre e dor.
- Compromete muito pouco o estômago
- Não é nefrotóxico e não compromete o feto ou o RN
- Hepatotóxico dependendo da dose
Obs.: COX periférica está mais relacionada a processo inflamatório e ações fisiológicas
- Agente antipirético (3º melhor, atrás apenas da dipirona e do ibuprofeno) e
analgésico
- Ação inibida pela presença de peróxido (produto da inflamação na periferia)
- Poucos efeitos em plaquetas, TGI, sistema cardiovascular e respiratório
Toxicidade - O acetaminofeno quando metabolizado no fígado é gerado o
N-acetil-benzoquinonaimina (tóxico) → reage com as proteínas hepáticas e gera
lesão
- Hepatotoxicidade dose dependente, pode ser cronificado contanto que a dose diária
não ultrapasse o teto
- Dose teto diária de 4 - 6 g
- Glutationa hepática é a enzima que neutraliza o metabólito tóxico → em doses
menores que a dose teto essa enzima consegue neutralizar todo o metabólito.
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→ Acetilcisteína: é a reposição de glutationa que neutraliza o metabólito em caso de
intoxicação com lesão hepática.
Derivados do indol
Representantes Indometacina
Particularidades - Maior potência/toxicidade em relação aos salicilatos
- Hipersensibilidade cruzada com salicilatos
- Perfil mais agudo de uso → o uso crônico não é muito tolerado
- Fetos possuem na vida intrauterina uma fístula arteriovenosa que é mantida aberta
pelas prostaglandinas → ao nascer essa fístula deve ser fechada, mas em alguns
casos não é o fechamento (prematuros) → uso de indometacina para bloquear a PG
e induzir o fechamento do ducto arteriovenoso.
Fenamatos
Representantes Ácido mefenâmico.
Ácido tolfenâmico
Particularidades - Mecanismo: bloqueia a COX e o receptor da PG já formada
- Perfil de ação mais imediato
- Muito bem empregado em dismenorréia primária
- Tratamento não pode exceder 7 dias → não é bem tolerado no uso crônico →
diarreia
- Possui toxicidade hematológica
Efeitos tóxicos - Efeitos colaterais gastrointestinais - 25%
- Diarreia
- Anemia hemolítica → interagem com a membrana das hemácias gerando lise –.
efeito maior em paciente com deficiên de glicose-6-fosfato desidrogenase
- Contra indicado em crianças e grávidas
Ácidos heteroaril acéticos
Representantes Diclofenaco - Apresentação pomada, oral, spray, injetável
- Função anti-inflamatória mais evidente
Cetorolaco (toragesic) - Potente analgésico/ anti-inflamatório
moderado
- Maior toxicidade, pouco tolerado em uso
crônico (+ de 10 dias)
Particularidades
(diclofenaco)
- Mais potente que a indometacina
- Mecanismo: bloqueia a COX e a fosfolipase A2 (enzima que converte fosfolipídeos
de membrana em ácido aracdônico)
- Reduz araquidonato intracelular → redução da produção do ácido aracdônico
- Inibição preferencial COX-2
Farmacocinética - Bem absorvido via oral
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- Grande metabolismo de primeira passagem - biodisponibilidade de 50%
- Acumula-se no líquido sinovial
Efeitos tóxicos - Cefaleia, náusea, vômitos, aumento de transaminases, rash cutâneo, palpitação, dor
no peito, inchaço nos pés ou pernas (retenção hídrica - Insuf. cardíaca)
- Reações alérgicas
- > 30 semanas de gestação - categoria D
Derivados do ácido propiônico
Representantes Ibuprofeno - Menos efeitos colaterais
- Antipirético + seguro
- Bloqueia COX + reduz a produção de
citocinas pró-inflamatórias
- Possui um efeito imunossupressor
Naproxeno - Maior meia-vida
- Ações inibitórias sobre a atividade leucocitária
Cetoprofeno
- Potente anti-inflamatório
- Mecanismo: estabiliza membranas
lisossômicas, antagoniza
- Muito usado em pós-cirúrgico (parenteral)
Ácidos enólicos (Oxicans)
Representantes Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam (+ usado)
Particularidades - Comodidade posológica → dose única diária
- Maior tolerabilidade - Preferencial COX-2 (não é seletivo)
- Alergia cruzada com salicilatos
- Contra-indicados: cirurgia de revascularização do coração, menores de 12 anos,
grávidas, sangramento GI ativo.
Obs.: Medicação potente e para uso agudo:
- Cetoprofeno como anti-inflamatório
- Cetorolaco como analgésico
Obs.: quanto mais seletivo ou preferencial para COX-2 → pior para o paciente cardíaco
Derivados pirazolônicos
Representantes Fenilbutazona - Muito semelhantes
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Dipirona
- Fazem alergia cruzada
Usos
terapêuticos
- Artrite reumatoide
- Gota aguda
- Febre (melhor antipirético)
Particularidades - Dipirona não deve ser a primeira escolha - não se deve cronificar o uso ou
prescrever altas doses
- Dipirona é usada em associação como analgésico → ex.: buscopan composto
- Pouco indicada como anti-inflamatório
Reações
adversas
→ É mais comum o aparecimento de efeitos adversos em uso crônico
- Ulceração grave
- Leucopenia
- Agranulocitose (imunoalérgica)
- Trombocitopenia
- Choques anafilático
- Reações hipotensivas → adm parenteral, aplicação deve ser lenta
Contra
indicação
- Doenças do sistema hematopoiético
- Alergia à salicilatos, diclofenaco, indometacina
- Deficiência de G6PD
- Gravidez
- Amamentação
- Pacientes hipotensos (parenteral)
Obs.: estudos mostraram que o uso crônico em altas doses de dipirona geram alterações hematológicas -
agranulocitose
- Por isso muitos países retiraram a dipirona do mercado (europa e EUA)
Nimesulida
- Seletividade COX-2 similar à do celecoxibe
- Inibição da ativação de neutrófilos (efeito imunomodulador em paralelo)
- Diminuição da produção de citocinas → efeito semelhante ao ibuprofeno
- Ativação de receptores glicocorticóides → propriedade anti-inflamatória maior por bloquear a COX, mas
também ativa receptores glicocorticóide
- Uso máximo - 15 dias (risco de hepatotoxicidade tempo dependente)
Obs.: medicamentos que não se deve cronificar: cetorolaco, cetoprofeno, dipirona e nimesulida
Obs.: medicamentos + seguros para uso crônico: paracetamol, ibuprofeno e coxibes
Coxibes
Representantes - Celecoxibes (v.o) + usado → indicado para pacientes com úlceras gástricas ativas
- Parecoxibe (i.m/e.v)
- Etoricoxibe (maior analgesia)
Particularidades - Inibidor seletivo COX-2
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- Diminuição dos efeitos colaterais gastrointestinais
- Possuem efeito imunossupressor
Reações
adversas
→ Em uso crônico:
- Infecção de trato respiratório, Infecção urinária, hipertensão, flatulência, reações de
hipersensibilidade, trombocitopenia, cardiotoxicidade
Contra
indicações
- Deficiência de CYP2C9
- Grávidas → insuficiência renal fetal
- Doença hepática/renal grave
- Alergia → cruzada com os salicilatos
Obs.: todos os medicamentos imunomodulador por imunossupressão pode acarretar maior risco de infecções
respiratórias ou urinárias
Obs.: AINES indicado para uso em grávidas apenas paracetamol.