Imprinting Genômico

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Ana Carolina Simões – MED 105 – Aula AMEC 09/11/2021 
Conceitos Básicos de Genética 
 Estrutura da cromatina 
 A fita em dupla-hélice do DNA se enovela em torno 
dela mesma, se compactando cada vez mais. 
 À medida que ela se compacta, também se enrola em 
torno de proteínas chamadas histonas (rosa claro na 
imagem ao lado) 
 A junção das fitas de DNA com as histonas se 
compacta demasiadamente, até caber dentro de um 
cromossomo e no núcleo de uma célula. 
 Esse DNA contém genes (pares de bases nitrogenadas) ali dentro, que para serem lidos, 
precisa haver uma descompactação que permite a expressão da informação contida naquela 
molécula. 
 
 Dogma central da biologia 
 DNA → RNA → Proteína 
 A informação que está contida no DNA (com sua fita dupla hélice) é transcrita para uma 
molécula de RNA, que contém apenas 1 fita. 
 Existem Fatores de Transcrição, que são proteínas que se ligam à molécula de DNA para 
produzir o RNA. As duas fitas se separam, e uma delas é utilizada de molde para transcrever 
a molécula de RNA. 
 Esse RNA é chamado de RNA mensageiro. 
 A informação contida ali será traduzida em forma de proteína, que é quem vai executar a 
função pré-determinada pelo gene. 
Mutações 
 Essas mutações têm diversas causas e se manifestam no momento que a célula está de dividindo 
 Mutações Gênicas 
 São alterações do material genético que originam novas versões 
de um gene, definitivas e hereditárias (quando ocorre alteração 
de uma ou mais bases nitrogenadas da molécula de DNA) 
 Acúmulo de mutações vantajosas ocorrem pela ação da seleção 
natural, durante os bilhões de anos de evolução biológica 
(Teoria de Darwin), ou seja, não é porque é mutação que é uma 
mudança ruim. 
 São fontes primárias da variabilidade dos seres vivos 
 As mutações são feitas ao acaso, não têm qualquer relação com as necessidades do 
organismo 
 Ocorre espontaneamente ou podem ser induzidas por agentes externos como radiações 
ionizantes e certas substâncias 
 Quando ocorrem em células germinativas (nos gametas) → hereditariedade, evolução 
 Quando ocorre nas células somáticas → causa câncer. 
 Ela pode ser de 3 tipos: 
 Substituição – quando apenas uma base nitrogenada (nucleotídeo) sofre substituição 
por uma outra 
Imprinting Genômico 
 
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 Deleção – remoção de uma ou mais bases nitrogenadas da molécula de DNA. 
 Quando ocorre essa deleção, muda totalmente dali para frente os aminoácidos 
que serão formados. 
 Inserção – ocorre adição de uma ou mais bases nitrogenadas à molécula de DNA 
 
 O albinismo é causado por uma mutação na enzima tirosinase, que transforma o aminoácido 
tirosina em pigmento da pele, a melanina. 
 Em algum determinado momento, o gene que codifica a produção da substância 
responsável pela cor no organismo sofreu uma mutação, a qual pode ocorrer em plantas 
e animais e, em geral, é hereditária. 
 Mesmo quando ocorre em famílias de etnia negra, ela é apagada pelo gene do 
albinismo. 
 
 A anemia falciforme é uma mutação no gene que codifica a cadeia beta da globina, 
alterando o códon GAA para GUA no RNAm, o que acarreta a troca do ácido glutâmico 
(Glu) pela Valina (Val), caracterizando uma substituição de uma base 
 
 
 Oncogênese – a origem do câncer muitas vezes tem origem no DNA, pois fatores externos 
causam a mutação principalmente da proteína p53, que é muito ligada a fatores 
cancerígenos. 
 Ela está relacionada com o bloqueio do ciclo celular, sendo este quem confere a 
regularidade do DNA celular e determina se uma célula pode se multiplicar ou não; 
 Quando a célula está inapta, essa proteína faz com que ela sofra apoptose; se estiver 
com DNA regular a célula continua se dividindo. 
 Quando ocorre mutação na p53, a célula continua entrando no ciclo e sofrendo a 
divisão celular, e assim surge o câncer. 
 O tipo de câncer mais comum no mundo é o de pele, por 2 motivos, as células da 
epiderme sofrem constantes mitoses para renovar a pele e as células da epiderme são as 
mais expostas a fatores externos radioativos, ou seja, elas têm grandes chances de 
sofrerem mutação e de conseguir passar essa mutação para frente, devido ao alto 
número de divisão celular 
 
 
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 Mutações gênicas em microrganismos 
 As bactérias possuem diversidade genética muito grande e estão se dividindo o tempo 
todo, o que configura um cenário ideal para a resistência bacteriana 
 Quando se iniciou a introdução de antibióticos, as bactérias continuaram com seu 
mecanismo de fazer grande número de divisões celulares, o que permitiu a existência 
de mutações resistentes ao antibiótico administrado. 
 Nesse sentido, o antibiótico atua como um facilitador para essa resistência, pois 
ele mata todas as outras bactérias que não são resistentes, deixando vivas apenas 
aquela que é resistente, assim, ela fica mais livre para se multiplicar, pois não 
precisa competir por nutrientes. 
 
 Esse cenário é típico do ambiente hospitalar. 
 A prescrição e uso inconsequentes de antibióticos contribui para esse cenário de 
resistência bacteriana. 
 Esse mecanismo de resistência também acontece entre os vírus, como é possível 
observar as novas cepas do SARS-CoV-2 que surgem a partir de mutações aleatórias 
que apareceram no seu material genético (quando vantajosa, é passada para frente) 
 
 Mutações Cromossômicas 
 Corresponde a modificações em um pedaço inteiro da molécula de DNA. 
 Pode ser de 2 tipos: 
 Numéricas – quando há alteração no número de cromossomos. 
 Pode ser do tipo euploidias (haploidias e poliploidias) e aneuploidias, que é a 
alteração de apenas um cromossomo 
 As aneuploidias se subdividem ainda em nulissomias, que consiste na falta de um 
cromossomo, monossomias que é quando tem apenas 1 cromossomo ao invés de 
um par, e polissomias é quando tem mais de um cromossomo além do seu par 
 A maioria é incompatível com a vida, pois há grande mudança no material 
genético que provoca muitas mudanças no corpo. 
 
 Estruturais – deleção, duplicação, translocação ou inversão 
 
 A Síndrome de Down é uma aneuploidia do tipo polissomia, também conhecida como 
Trissomia do 21. 
 Esses pacientes possuem 47, XX + 21 ou 47, XY + 21 
 Ela é a mais conhecida pois é a mais compatível com a vida do ser humano 
 
 Crossing-over na meiose 
 
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 As trocas de pedaços das cromátides homólogas provocam o surgimento de novas sequências 
de genes ao longo dos cromossomos 
 Os alelos de cada gene localizados em diferentes 
pares de cromossomos homólogos se separam 
independentemente e determinam as 
características distintas 
 Isso faz com que o ovócito de cada mulher 
contenha um material genético diferente, 
tendo em vista que na sua divisão há 2 
meioses 
 
 A presença de mutações e o crossing-over é o 
que garante a variabilidade genética 
Herança Genética 
 É um processo pelo qual um organismo ou célula adquire ou torna-se predisposto a adquirir 
características semelhantes à do organismo ou célula que o gerou através do código genético 
 As informações genéticas são passadas para a próximas gerações 
 Veremos os padrões de herança mendelianos, que são herança clássica autossômica e não 
autossômica 
 Herança autossômica recessiva 
 Os homozigotos que são afetados são apenas os indivíduos com 2 alelos mutantes e nenhum 
selvagem (“normal). 
 Isso porque quando há um alelo normal, ele é capaz de silenciar o mutante. 
 
 
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 Alelos – uma cópia selvagem do gene é capaz de compensar o alelo mutante e assim prevenir 
o fenótipo (ocorrência da enfermidade, por exemplo) 
 Herança – os homozigotos têm que ter herdado um alelo mutante de ambos 
os genitores paraexibir o fenótipo 
 Doenças recessivas 
 25% de chance de ser afetado 
 50% de chance de serem portadores do gene, mas não serem afetados 
 25% de chance de não receberem nenhum gene mutado 
 
 Herança autossômica dominante 
 Alelos – 1 mutante de um dos genitores é suficiente para manifestar o 
fenótipo 
 Herança – é muito provável que um dos genitores saiba que tem a doença 
porque provavelmente ele também manifesta esse fenótipo, enquanto o 
outro não é afetado e nem carrega a mutação 
 Doenças dominantes 
 50% de chance de serem portadores do gene e serem afetados; 
 50% de chance de não receberem nenhum gene mutado 
 
 Herança ligada ao X 
 Homozigotos – o sexo tanto dos genitores quanto dos descendentes 
determina a herança, pois as mulheres têm duas cópias do cromossomo X, 
enquanto os homens apenas uma 
 Alelos – geralmente homens portadores são afetados e mulheres são 
portadoras não afetadas 
 Ex.: daltonismo e hemofilia 
 
 Herança mitocondrial – não autossômica 
 As mitocôndrias são responsáveis por produzir ATP para nosso corpo e 
possuem DNA próprio, tendo um genoma muito menor do que o humano 
(possui em torno de 37 genes apenas) 
 Cada vez que uma célula se divide as mitocôndrias presentes também se dividem, e tendo em 
vista seu genoma pequeno, as chances de ocorrerem mutações são muito maiores, pois elas 
estão em constante divisão. 
 Além disso, o DNA mitocondrial é muito mais suscetível a sofrer mutações 
espontâneas que o DNA nuclear devido a não possuir mecanismos de dano e reparo 
igual aos do genoma nuclear, o que contribui para a alta taxa de mutação 
 
 O DNA mitocondrial é passado apenas pela mãe, pois o espermatozoide contribui só com o 
seu núcleo na fecundação, sendo o citoplasma totalmente fornecido pela mãe 
 Pai não afetado e mãe afetada os filhos serão afetados e o grau irá depender da quantidade de 
mitocôndrias afetadas. 
 Pai afetado e mãe não afetada os filhos não serão afetados 
 Heteroplasmia – uma única célula tem centenas de mitocôndrias que se dividem 
aleatoriamente, gerando descendentes com diferenças na composição do DNAmt. 
 Assim, cada célula terá uma proporção entre mitocôndrias normais e mitocôndrias com 
DNA mutante influenciando no grau de fenótipo em cada indivíduo, como por exemplo 
na expressão da surdez em irmãos de mãe afetada 
 
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 Um dos mecanismos que explica o fenômeno da Penetrância Incompleta, no qual a 
presença do genótipo não determina o fenótipo correspondente em todos os indivíduos 
portadores 
 
 Exemplos de doenças causadas por herança mitocondrial: 
 
 
Epigenética 
 Genética é de natureza intrínseca, ocorrem 
mutações que provocam alterações na sequência do 
DNA, ou seja, alteram o genótipo do ser vivo 
 Mais ligada à natureza e à determinação 
genômica 
 
 Epigenética consegue alterar o fenótipo, mas sem 
alterar o genótipo, ou seja, muda como esse gene se 
expressa sem alterar sua formação. 
 São informações reversíveis introduzidas nos cromossomos e replicadas estavelmente 
durante as divisões celulares, mas que não modificam as sequências de nucleotídeos 
 Mostra o quanto nossos hábitos podem nos fazer ter expressões sem necessariamente ter 
aquele gene, por exemplo, tabagistas de longa data que desenvolvem câncer mesmo sem ter 
predisposição para essa doença. 
 
 As marcas da epigenética são transmitidas tanto de uma célula para outra quanto de pais para 
filhos 
 Principais mecanismos epigenéticos 
 Metilação/Acetilação de histonas – modificação química nas histonas, podendo ser por 
adição de um grupamento metil ou acetil. 
 Esse modifica a histona e permite que determinado gene fique mais ou menos acessível 
durante a transcrição, ele pode acontecer diretamente na histona ou no DNA em si. 
 Quando a modificação ocorre na histona, ela pode ser mais abrangente e agir sobre 
mais fatores, quando ocorre diretamente no DNA é mais certeiro em determinado gene 
que você quer agir 
 
 Metilação do DNA – quando a célula não consegue transcrever o gene porque ele foi 
metilado pela histona, ou seja, ele foi “desligado”, a fita de DNA fica mais enovelada e 
difícil de ser transcrita. 
 Normalmente, quando é no DNA, ocorre na posição C5 de citocinas em Ilhas GpC 
 
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 Acetilação – quando determinado gene tem sua transcrição facilitada/impulsionada, ficando 
assim mais fácil de ser expressado 
 Esse processo acontece por meio da facilitação da desenovelação da fita de DNA. 
 
 
Imprinting Genômico 
 Também chamado de imprinting parental, é um exemplo de 
modificação epigenética na hereditariedade 
 Corresponde ao processo natural em que alguns genes são expressos 
somente nos cromossomos transmitidos por um dos genitores 
 Não ocorre de forma aleatória, sendo os genes imprintados 
patrilinearmente ou matrilinearmente 
 Não está relacionado com doenças, por ser um processo epigenético 
normal 
 Os mecanismos genéticos envolvidos com as síndromes 
podem ser por deleção (perda de um pedaço imprintado), por 
dissomia uniparental (2 cópias cromossomais vindos da 
mesma fonte, pode ser só da mãe ou só do pai) ou por erros 
no processo de imprinting, sendo esse último o mais raro 
(afeta a formação e a maturação dos gametas com a 
desmetilação) 
 A deleção de um segmento cromossômico não gera as 
mesmas consequências independente da origem parental, 
pois se naquela região estiver presente um gene imprintado, 
ele irá fazer toda a diferença 
. 
 Cerca de 85 genes conhecidos sofrem imprinting, sendo que eles vão ser expressos no 
cromossomo do pai ou só no da mãe 
 Na gametogênese, os imprints são "apagados" durante o início do desenvolvimento para que 
todos os genes possam ser expressos e formem o gameta, contudo depois desse processo a 
memória epigenética é restaurada. 
 
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 A partenogênese (formação do zigoto sem fecundação, a partir de um gameta apenas) é inviável 
em humanos e o imprinting genômico é uma das principais explicações biológicas para a 
impossibilidade desse processo em mamíferos 
 O problema do imprinting surge quando o gene imprintado sofreu alguma mutação, podendo 
causar doença. 
 Em razão de o outro gene ter sido silenciado no processo de imprinting, não temos como 
balancear e neutralizar para que a mutação se manifeste brandamente ou não se manifeste. 
 Se uma pessoa tem uma doença recessiva no cromossomo printado que veio da mãe ou do 
pai, ela irá manifestar a doença mesmo com o outro gene silenciado. 
 Ex.: quando alguém recebe o cromossomo imprintado e com mutação do pai, e não tem o 
alelo da mãe para suprir a expressão, tendo em vista que ele foi silenciado; dessa forma a 
pessoa irá manifestar a doença. 
 
 “Silêncio Gênico” – alguns genes são expressos somente em cromossomos transmitidos por um 
dos genitores, sendo que um dos alelos é transcricionalmente inativo 
 Padrão de expressão diferencial – a expressão é diferencial de acordo com a origem parental 
através de um processo epigenético da metilação e desmetilação 
 Mecanismo epigenético – a presença de um grupamento metil (metilação) impede a ligação dos 
fatores de transcrição e, portanto, a expressão gênica. 
 O gene será metilado sempre apenas na linhagem germinativa ou materna (nunca em ambos) 
 
 Síndromes Irmãs 
 Síndrome de Prader-Willi – causada por dissomia uniparental materna em uma região com 
genes imprintados paternos. 
 Deleção do cromossomo 15q11-q13 de origem paterna 
 Quando a região que contém os genes SNRPN, NDN e NECDIN está ausente a criança 
fica efetivamente sem uma cópia funcional, tendo em vista que as cópias maternas são 
imprintadas. 
 Os genes SNRPN, NDN e NECDIN são metilados no gene da mãe (silenciados) e só 
são expressos no genepaterno. 
 
 Síndrome de Angelman – causada por dissomia uniparental paterna em uma região com 
genes imprintados maternos 
 Deleção do cromossomo 15q11-q13 de origem materna 
 Gene UBE3A normalmente está metilado na cópia paterna do cromossomo 15, sendo 
assim expresso (desmetilado) apenas no cromossomo 15 materno. 
 A expressão monoalélica é suficiente. 
 
 O grupamento metil é mantido após a replicação, logo é detectável pela Reação em Cadeia 
de Polimerase (do inglês, Polimerase Chain Reaction – PCR) sensível à metilação 
 Hoje em dia através do PCR conseguimos detectar onde há grupamentos metil no 
genoma do indivíduo 
 
 Esses genes imprintados maternalmente e paternalmente estão na mesma região, por isso, se 
eles sofrerem deleção serão causados problemas diferentes e doenças diferentes, dependendo 
se é da origem do pai ou da mãe. 
 Tanto o gene UBE3A, quanto os genes SNRPN, NDN e NECDIN têm funções 
majoritariamente relacionadas ao SNC. 
 
 
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