Glicocorticóides e Imunossupressores

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G�I��C���ICÓID��
Mecanismo de ação Uso terapêutico Efeitos colaterais
Glicocorticóides (GC)
Os GC se ligam a receptores e regulam a expressão de genes.
Os GC podem ser administrado VO, IV ou IM e podem ser
absorvidos sistemicamente a partir dos espaços sinoviais, do
saco conjuntival, da pele e do trato respiratório, e se ligam às
proteínas plasmáticas (≥ 90%), como CBG e albumina.
Metabolismo carboidratos e proteínas: os GC estimulam a
glicogênese e a gliconeogênese no fígado e diminuem a
utilização da glicose na periferia, aumentando a degradação
das proteínas nos músculos e causando hiperglicemia.
Metabolismo dos lipídeos: os GC promovem a redistribuição
de gordura dos membros para o tronco, e pescoço e a face e
aumento dos ácidos graxos circulante.
Equilíbrio hidroeletrolítico: os MC aumentam a reabsorção de
Na+ e a excreção de K+ e H+ nos TCP e nos DC.
Sistema cardiovascular: os MC induzem a hipertensão e a
fibrose intersticial cardíaca e aumentam a reatividade vascular a
substâncias vasoconstritoras (norepinefrina, angiotensina II).
Ação anti-inflamatória, antialérgica e imunossupressora: os
GC inibem a PLA2 e a COX-2, diminuindo a produção de ácido
araquidônico e seus metabólitos (PG e LT), inibem a produção
de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α), que ativam os
linfócitos e estimulam a proliferação de fibroblastos, e inibem a
liberação de histamina mediada por IgE pelos basófilos.
Terapia de reposição:
insuficiência suprarrenal
aguda ou crônica, hiperplasia
suprarrenal congênita.
Anti-inflamatório, imunos-
supressor, antialérgico:
distúrbios reumáticos (LES,
artrite reumtóide), doenças
renais (síndrome nefrótica,
GM, GNMP, esclerose focal),
doenças alérgicas e
anafilaxia, asma e DPOC,
dermatoses inflamatórias, DII,
neoplasias malignas
(leucemia linfocítica aguda e
linfomas), edema cerebral,
sarcoidose, trombocitopenia,
transplante de órgãos, lesão
da medula espinhal.
Interrupção da terapia: a
interrupção com o eixo HHSR
inibido exacerba a doença
subjacente e causa
insuficiência suprarrenal
aguda, com queixas GI
(náuseas, vômitos, dor ABD),
desidratação, hiponatremia,
hiperpotassemia, fraqueza,
letargia e hipotensão.
Doses suprafisiológicas:
alcalose hipopotassêmica,
hipertensão, hiperglicemia,
policitemia, osteoporose e
osteonecrose, miopatia,
catarata, atraso do
crescimento, redistribuição da
gordura corporal, estrias e
equimoses, alterações de
humor (nervosismo, insônia).
Imunossupressão:
suscetibilidade a tumores
secundários e a infecções.
Composto Potência glicocorticóide Potência mineralocorticóide Duração da ação Dose equivalente
Cortisol 1 1 8-12 h 20
Cortisona 0,8 0,8 8-12 h 25
Fludrocortisona 10 125 12-36 h
Prednisona 4 0,8 12-36 h 5
Prednisolona 4 0,8 12-36 h 5
Metilprednisolona 5 0,5 12-36 h 4
Triancinolona 5 0 12-36 h 4
Betametasona 25 0 36-72 h 0,75
Dexametasona 25 0 36-72 h 0,75
Filipy Rocha
IM����SU���S���ES
Mecanismo de ação Uso terapêutico Efeitos colaterais
Inibidores da calcineurina
Tacrolimo
O tacrolimo é administrado VO, menos
absorvido com alimentos e se liga às
proteínas plasmáticas (75-99%), como
glicoproteína ácida α1 e albumina. O
fármaco é metabolizado no fígado
pela CYP3A e excretado nas fezes.
O tacrolimo se liga à imunofilina
FKBP-12 e inibe a calcineurina,
impedindo a desfosforilação nuclear
de NFAT, necessária para a expressão
de IL-2, fator de crescimento para LT.
Transplantes: profilaxia de rejeição
de aloenxerto de órgão sólido.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Efeitos: nefrotoxicidade.
Neurotoxicidade (tremores, cefaleia,
distúrbios motores, convulsões),
queixas GI, hipertensão,
hiperglicemia, hiperpotassemia.
Interações: interage com fármacos
que inibem ou induzem CYP3A.
Ciclosporina
A ciclosporina pode ser administrada
VO ou IV e é menos absorvida com
alimentos. O fármaco é metabolizado
no fígado pela CYP3A e excretado
nas fezes.
A ciclosporina se liga à ciclofilina e
inibe a calcineurina.
Transplantes: profilaxia de rejeição
de aloenxerto de órgão sólido.
Doenças autoimunes: artrite
reumatóide, psoríase.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Efeitos: nefrotoxicidade. Hipertensão,
hirsutismo, hiperlipidemia, tremores e
hiperplasia gengival.
Interações: interage com fármacos
que inibem ou induzem CYP3A.
Agentes antiproliferativos e antimetabólicos
Sirolimo, Everolimo
O sirolimo é administrado VO, menos
absorvido com alimentos gordurosos e
se liga às proteínas plasmáticas
(40%), como albumina. O fármaco é
metabolizado no fígado pela CYP3A4,
transportado pela glicoproteína-P e
excretado nas fezes.
O sirolimo se liga à imunofilina
FKBP-12 e inibe a mTOR, uma
proteíno quinase necessária para o
ciclo celular e a proliferação dos LT.
Transplantes: profilaxia de rejeição
de aloenxerto de órgão sólido, exceto
pulmões e fígado.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Efeitos: hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia. Depressão da
MO, úlceras orais, hipopotassemia,
proteinúria e queixas GI.
Interações: interage com fármacos
que inibem ou induzem CYP3A4,
aumenta o risco de nefrotoxicidade
quando usado com ciclosporina.
Azatioprina
A azatioprina é administrada VO. O
fármaco e seus metabólitos são
metabolizados por oxidação ou
metilação no fígado e nos eritrócitos.
A azatioprina é clivada em
6-mercaptopurina, que é convertida
em metabólitos que inibem a síntese
de purinas. A 6-tio-GTP é incorporada
ao DNA e inibe proliferação dos LT.
Transplantes: profilaxia de rejeição
de aloenxerto de órgão sólido.
Doenças autoimunes: AR.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções
(vírus varicela e vírus herpes simples).
Efeitos: depressão da MO.
Hepatotoxicidade, alopecia, queixas
GI e pancreatite.
Interações: interage com fármacos
que inibem a xantina oxidase ou que
causam depressão da MO.
Micofenolato mofetila (MMF)
O MMF pode ser administrado VO ou
IV e é hidrolisado em ácido
micofenólico (MPA). O MPA é
metabolizado no glicuronídeo fenólico
inativo MPAG e é excretado na urina.
O MPA inibe a monofosfato de inosina
desidrogenase (IMPDH), necessária
para a nova via de síntese dos
nucleotídeos de guanina e a
proliferação dos LT e dos LB.
Transplantes: profilaxia de rejeição
de aloenxerto de órgão sólido.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções
(citomegalovírus e vírus BK).
Efeitos: depressão da MO e queixas
GI (vômitos, diarreia).
Interações: interage com fármacos
que inibem a xantina oxidase ou que
causam depressão da MO.
Anticorpos policlonais
Globulina antitimócitos (GAT)
A GAT é uma gamaglobulina
purificada a partir do soro de coelhos
imunizados com timócitos humanos e
contém anticorpos citotóxicos que se
ligam ao CD2, CD3, CD4, CD8,
CD11a, CD18, CD25, CD44, CD45 e
às moléculas HLA das classes I e II na
superfície dos LT humanos.
Transplantes: rejeição aguda à
transplantes.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções
(citomegalovírus e vírus BK).
Efeitos: depressão da MO e queixas
GI (vômitos, diarreia).
Anticorpos monoclonais (mAb)
Anticorpos anti-CD3
Muromonabe-CD3
O mAb-CD3 se ligam ao receptor CD3
e promovem sua internalização,
impedindo o reconhecimento dos
antígenos e causando depleção de LT.
Transplantes: rejeição aguda à
transplantes.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Efeitos: síndrome da liberação de
citocinas (febre, cefaleia, tremores,
náuseas e vômitos, diarreia, dor
abdominal, mal-estar, mialgias,
artralgias e fraqueza generalizada).
Filipy Rocha
Anticorpos anti-CD25
Daclizumabe, Basiliximabe
Os mAb anti-CD25 se ligam ao
receptor da IL-2 e depletam LT.
Transplantes: rejeição aguda à
transplantes.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Anticorpos anti-CD52
Alentuzumabe
Os mAb anti-CD52 se ligam ao
receptor CD52 dos linfócitos,
monócitos, macrófagos e células NK,
causando depleção de LT e LB.
Transplantes: rejeição aguda à
transplantes.
Neoplasias: LLC.Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Anticorpos anti-TNF
Infliximabe, Adalimumabe
Os mAb anti-TNF e se ligam TNF e
impedem que se ligue aos receptores.
Doenças autoimunes: AR, doença
de Crohn, espondilite anquilosante,
psoríase em placas e colite ulcerativa.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Anticorpos anti-CD11a
Efalizumabe
Os mAb anti-CD11a se ligam à cadeia
CD11a do LFA-1 e impedem sua
interação com ICAM, bloqueando
aderência, circulação e ativação de LT.
Transplantes: profilaxia de rejeição
de aloenxerto de órgão sólido.
Doenças autoimunes: psoríase.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Anticorpos anti-IL-1RA
Canaquinumabe
Os mAb anti-IL-1RA se ligam ao
receptor de IL-1 nos linfócitos.
Doenças autoimunes: criopirina
(CAPS) (canaquinumabe).
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Outros
Anakinra (IL-1RA)
Rilonacepte (IL-1 TRAP)
Os fármacos se ligam ao receptor de
IL-1 nos linfócitos.
Doenças autoimunes: AR (anakinra),
gota (rilonacepte).
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Alfacepte O alfacepte se liga ao CD2 nos LT einibe a sua ativação. Doenças autoimunes: psoríase.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
Etanercepte Os mAb anti-TNF e se ligam TNF eimpedem que se ligue aos receptores.
Doenças autoimunes: AR, EA,
psoríase em placas.
Imunossupressão: suscetibilidade a
tumores secundários e a infecções.
IM���E�T����AN���
Mecanismo de ação Uso terapêutico Efeitos colaterais
Talidomida
Lenalidomida ?
Eritema nodoso e mieloma múltiplo
(talidomida), pacientes com anemia
depend. transfusões (lenalidomida).
Efeitos: teratogenicidade.
Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) ?
Neoplasias: profilaxia do carcinoma
de bexiga e de tumores papilares
recorrentes depois da RTU.
Efeitos: hipersensibilidade, choque,
febre e calafrios, mal-estar, doença
por imunocomplexo
Citocinas recombinantes
Interferons (IFN)
IFN-α-2b, IFN-γ-1b, IFN-β-1a e 1b
Os interferons se ligam a receptores e
induzem algumas enzimas, inibem a
proliferação celular e potencializam
atividades imunes, como a fagocitose
pelos macrófagos e a citotoxicidade
específica pelos LT.
IFN-α-2b: tricoleucemia, melanoma
maligno, linfoma folicular e sarcoma
de Kaposi associado à AIDS. Hepatite
B crônica e condiloma acuminado.
IFN-γ-1b: d. granulomatosa crônica.
IFN-β-1a e 1b: EM recidivante.
Efeitos: síndrome gripal (febre,
calafrios, cefaléia, fadiga, mialgia).
Interleucina-2 (IL-2)
Aldesleucina
A aldesleucina estimula a proliferação
e o crescimento dos LT, aumenta a
citotoxicidade e atividade das células
NK e induz a atividade da IFN-γ.
Carcinoma de células renais e
melanoma metastático.
Efeitos: síndrome do extravasamento
capilar (hipotensão, redução da
perfusão visceral e morte).
Imunossupressão: neutropenia.
Filipy Rocha