Lúpus Eritematoso Sistêmico

Prévia do material em texto

• O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica pouco frequente que ocorre 
principalmente em mulheres jovens e acomete múltiplos órgãos e sistemas. 
• Apresenta alterações da resposta imune, com presença de anticorpos dirigidos contra proteínas do próprio 
organismo. 
• Sua evolução é crônica, caracterizada por períodos de atividade e remissão (sem manifestações). 
• A gravidade da doença é variável: desde formas leves e intermitentes até quadros graves e fulminantes. 
EPIDEMIOLOGIA 
• Doença bastante comum, com prevalência > 1/2.500 pessoas em certas populações. 
• Afeta predominantemente mulheres; frequência: 1/700 mulheres em idade fértil; 
• Proporção mulher:homem de 9:1 durante a idade reprodutiva (17-55 anos). 
• Desenvolvimento durante a infância ou > 65 anos: proporção mulher:homem é de 2:1. 
• Etnia: é universal, encontrada em todas as etnias e nas mais diferentes áreas geográficas, mas a 
prevalência é de 3-4x maior em negros do que em brancos; as características, a gravidade e a prevalência 
podem diferir em diversas etnias. 
• Manifestações iniciais: entre a 2ª e 3ª décadas de vida, mas pode ocorrer em qualquer idade (inclusive na 
infância); nessa faixa etária, há predomínio do sexo feminino (proporção 10:1). 
• Também ocorre em crianças e adultos mais idosos, mantendo o predomínio do sexo feminino, porém em 
proporção de 3:1. 
• EUA: prevalência de ≅ 124/100.000; incidência: 1,8-7,6/100.000/ano. 
• BR: incidência ≅ 4,8-8,7/100.000 habit/ano. 
• Prevalência maior na zona urbana: 10-400/100.000 na população norte-americana. 
ETIOLOGIA 
EMBORA AINDA NÃO COMPLETAMENTE ESCLARECIDA, A ETIOLOGIA DO LES É MULTIFATORIAL 
• GENÉTICO 
o A agregação familiar e as taxas mais altas que o esperado de concordância em estudos com gêmeos 
sugerem que os fatores genéticos são importantes. 
o O LES também é mais comum em pessoas com deficiência de complemento, em especial os 
homozigotos com deficiência de C2 e heterozigotos C4. 
o Outras associações recentemente descritas em estudos do genoma incluem a confirmação de 
associações com genes na região de histocompatibilidade (6p21.33; 6p21.32). A associação com 
polimorfismos de integrina alfa M (ITGAM) pode explicar o clearance comprometido dos 
imunocomplexos e a vasculopatia característica do LES. 
o A confirmação do papel fundamental da produção de interferona no LES foi estabelecida pelo achado 
de uma associação com os polimorfismos do gene do fator regulador de interferona 5 (IRF é bem 
 
conhecida uma alta prevalência da doença entre gêmeos monozigóticos (29 vezes maior que a da 
população geral) e nos parentes de primeiro grau (risco 17 vezes maior de desenvolver LES). 
o A associação entre LES e deficiência de algumas proteínas do sistema complemento, especialmente 
C1q e C4, é bem determinada. 
o Estudos recentes de avaliação genômica (genome-wide association studies, GWAS) identificaram cerca 
de 50 loci com polimorfismos relacionados a uma maior predisposição. Além dos genes predisponentes, 
como TREX1 e DNAse1, é consistente a associação com alguns alelos do complexo de 
histocompatibilidade maior (MHC), principalmente os alelos DR2 e DR3 de classe II. Outras associações 
importantes estão relacionadas à assinatura de interferon (IFN). Genes ligados à imunidade inata, como 
STAT4, IRF5 e TLR7, entre outros, estão ligados à sinalização e produção de IFNα, que tem sua 
expressão aumentada no soro de 60-80% dos pacientes. 
o Os SNPs (single nucleotide polymorphisms) são a forma mais comum de polimorfismo do genoma 
humano e no LES, alguns já foram associados, como o SNP no STAT4, que aumenta o risco de 
síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF), glomerulonefrite e positividade para anticorpo anti-dsDNA, 
e o SNP associado ao LYN, que diminui o risco de LES e de manifestações hematológicas em 
caucasianos. 
• HORMONAIS 
o Baseia-se na hipótese de imunomodulação. 
o Os estrógenos têm papel estimulador de várias células imunes, como macrófagos, linfócitos T e B. Neste 
sentido, favorecem a adesão dos mononucleares ao endotélio vascular, estimulam a secreção de 
algumas citocinas, como interleucina-1 e expressão de moléculas de adesão e MHC. Do mesmo modo, 
a via do IFN do tipo 1 é regulada positivamente pelo estrogênio e negativamente pelos progestágenos. 
Os estrogênios também têm ação semelhante à das moléculas de BLyS/BAFF, reduzindo a apoptose 
das células autorreativas e acelerando a sua maturação, especialmente das células B com alta afinidade 
pelo DNA. 
• FATORES AMBIENTAIS 
o O papel da luz ultravioleta (UV) 
o A exposição solar determina a apoptose de queratinócitos com subsequente expressão de moléculas 
como RNP, Ro, nucleossoma e fosfolipídeos nos corpúsculos apoptóticos, a secreção de citocinas (IL-
1, IL-6, TNFα, GM-CSF) com amplificação da resposta imune, além de promover a ativação de 
macrófagos e processamento de antígenos, o que desencadeia uma resposta inflamatória sistêmica. 
o Tabagismo - Substâncias presentes no cigarro ativam metaloproteinases, nocivas para os tecidos, e 
citocinas como a IL-6, envolvida na patogênese da doença 
• IMUNOLÓGICOS 
o Os vírus são potentes estímulos para a ativação da resposta imune e existem evidências da interface 
entre a infecção por Epstein-Barr virus (EBV), citomegalovírus (CMV) e pelo Mycobacterium 
tuberculosis com o LES. De fato, existe a detecção de autoanticorpos no soro dos pacientes infectados 
cujos sintomas simulam autoimunidade e também o surgimento de LES verdadeiro ou sua exacerbação 
após infecção por esses microrganismos ou outros agentes. 
• MEDICAMENTOS 
o O uso de algumas medicações, especialmente hidralazina e isoniazida, pode não só provocar sintomas 
similares, mas também atuar como gatilho para as manifestações da doença. 
 
o O tabagismo, que é o segundo fator ambiental mais associado ao desenvolvimento de LES, também 
reduz os efeitos terapêuticos da hidroxicloroquina. 
 
FATORES DE RISCO 
o FORTES 
o SEXO FEMININO 
− O lúpus eritematoso sistêmico (LES) afeta mulheres com maior frequência que homens. 
− A preponderância feminina sugere um papel dos hormônios sexuais no desenvolvimento de LES. 
Um dos vários estudos mostrou um risco elevado com o uso de pílulas anticoncepcionais contendo 
altas doses de estrogênio. 
− A terapia de reposição hormonal, no entanto, não aumenta o risco de exacerbação da doença estável 
em pacientes menopausadas 
o IDADE ENTRE 15 E 45 ANOS 
− O LES pode ocorrer em qualquer idade, mas a incidência aumenta nas mulheres em idade fértil. 
− O LES ocorre com maior frequência na faixa etária de 15 a 45 anos. 
− O mecanismo é desconhecido, mas pode estar ligado a fatores metabólicos e hormonais. 
o DESCENDENTES DE ASIÁTICOS/AFRICANOS 
− A doença é mais comum e grave nos descendentes asiáticos e africanos da Europa e dos EUA. 
− Entretanto, o LES é infrequente entre negros na África. 
− Isso pode ser reflexo do subdiagnóstico decorrente da falta de recursos. 
o MEDICAMENTOS 
− A associação foi relatada pela primeira vez com a procainamida, considerado como causador de 
predisposição ao inibir a metilação do DNA. 
− Entre os medicamentos comumente prescritos que podem resultar em LES estão a minociclina 
(dados sobre outras tetraciclinas não são tão consistentes), isoniazida terbinafina, fenitoína 
carbamazepina, e sulfassalazina (presumida devido ao seu componente sulfonamida) 
− Mais recentemente, foi observada uma ligação com anticorpos monoclonais antifator de 
necrose tumoral (FNT)-alfa e interferonas. 
• FRACOS 
o EXPOSIÇÃO AO SOL 
 
− Embora a associação epidemiológica seja fraca, erupções cutâneas fotossensíveis fazem parte dos 
critérios de diagnóstico para o lúpus e muitos pacientes relataram exacerbação dos sintomas após 
a exposição ao sol. 
− A apoptose acelerada de ceratinócitos induzida por ultravioleta B é um dos mecanismos propostos 
pelo qual os antígenos nuclearesexpostos podem induzir uma resposta imune. 
− A luz ultravioleta também pode induzir diretamente citocinas pró-inflamatórias. A exposição ao sol é 
o fator ambiental mais óbvio a exacerbar o LES. 
o HISTÓRIA FAMILIAR DE LES 
− Há uma taxa de concordância mais alta entre gêmeos monozigóticos (>20%) em relação a gêmeos 
dizigóticos e outros irmãos (2% a 5%). 
o TABAGISMO 
FISIOPATOLOGIA 
O LES é caracterizado por vários defeitos no sistema imune por perda da autotolerância que resultam em 
um processo que começa na quebra da homeostasia celular e culmina com a produção anormal de autoanticorpos, 
cujo aparecimento precede em anos os primeiros sintomas da doença. 
Entre os distúrbios da regulação imune, destacam-se: aumento da expressão de IFNα, especialmente 
durante os períodos de atividade inflamatória; redução do número e função das células T citotóxicas e 
supressoras em paralelo ao aumento do número e atividade dos linfócitos T CD4+ (helper) e ativação 
policlonal de células B autorreativas; múltiplas anormalidades na sinalização linfocitária, incluindo hiper-
reatividade, decorrente dos defeitos determinados genética ou epigeneticamente; defeitos da tolerância dos 
linfócitos B, relacionados aos defeitos na apoptose e deficiência de complemento; aumento da expressão de 
BLyS/BAFF, gerando redução da apoptose das células produtoras de autoanticorpos e aumento da ativação 
dos toll-like receptors (TLR) e dos níveis de INFα; defeitos na sinalização entre as células T e B, 
com consequente redução da expressão de IL-2 e do número de células T regulatórias; redução do clearance dos 
imunocomplexos circulantes e do material apoptótico pelos macrófagos; aumento do microquimerismo fetal 
e dos níveis de micropartículas contendo material nucleico e que podem funcionar como estímulos para a 
autoimunidade; aumento da sinalização dos TLR7 e TLR9 nas células B, dendríticas e plasmáticas; e aumento 
do processo conhecido como NETose, que é uma forma de apoptose específica dos neutrófilos e que libera uma 
espécie de “rede” composta por DNA ligado a proteínas e que é capaz de estimular a produção de IFNα e anti-DNA, 
por meio da ação do TLR9 
 
 
QUADRO CLINICO 
Manifestações gerais 
• Anorexia e perda de peso podem ser observados como quadro inicial da doença e preceder o aparecimento 
de outras manifestações em meses. 
• Febre de origem indeterminada 
• Linfoadenopatia generalizada ou localizada, com predomínio das cadeias cervical e axilar 
• Presença de hepato e/ou esplenomegalia. 
Manifestações cutâneas 
• A principal lesão cutânea aguda é o rash malar ou eritema em “asa de borboleta” 
• Caracteristicamente, após o controle da atividade inflamatória, essas lesões podem evoluir com 
hiperpigmentação, confundindo-se com o cloasma gravídico. 
• A sua forma generalizada é conhecida como rash maculopapular ou dermatite lúpica fotossensível e se 
apresenta como erupção exantematosa ou morbiliforme generalizada. 
• O lúpus bolhoso e a necrose epidérmica tóxica são também outras formas de lesões agudas da doença, 
juntamente com a fotossensibilidade. 
• O lúpus cutâneo subagudo manifesta-se como placas eritematosas escamativas em áreas expostas e com 
intensa fotossensibilidade 
• A lesão discoide no seu início é caracterizada por placa eritematosa que evolui deixando uma cicatriz central 
hipopigmentada com atrofia, preferencialmente identificada na face, couro cabeludo, pavilhão auricular e 
pescoço 
• Vasculite cutânea que se pode se manifestar como lesões puntiformes palmoplantares, purpúricas 
(principalmente em membros inferiores), urticariformes, úlceras e necrose digital. 
• Fenômeno de Raynaud pode ser a primeira manifestação da doença e está correlacionado com a presença 
dos anticorpos anti-RNP. 
 
o É um distúrbio causado pelo vasoespasmo episódico das pequenas artérias digitais, manifestando-se 
com a sequência palidez-cianose-rubor nos dígitos. 
o Ocorre em até 30% dos pacientes com LES, entretanto, trata-se de achado típico de outra colagenose 
a esclerose sistêmica 
• Nódulos subcutâneos profundos firmes podem ocorrer em consequência da paniculite lobular e são 
designados como lúpus profundo. 
• As lesões mucocutâneas incluem aftas e úlceras da boca, do nariz ou da área genital. Erosões do septo 
nasal levam ocasionalmente à perfuração do septo nasal. 
• As lesões inespecíficas do LE são vistas com frequência em pacientes de LES e se correlacionam mais à 
atividade do lúpus. A alopecia é uma característica comum do LES. A queda de cabelo pode ser difusa ou 
esparsa. 
Manifestações articulares 
• A presença de artralgia e/ou artrite possibilita forte suspeita diagnóstica 
• Observa-se uma poliartrite simétrica aditiva, por vezes com rigidez matinal, semelhante à da artrite 
reumatoide. 
• Artropatia de Jaccoud - caracterizada por desvio ulnar dos dedos e deformidades reversíveis do tipo 
“pescoço de cisne” decorrentes do acometimento inflamatório de tendões e ligamentos. 
Manifestações pulmonares 
• As características do envolvimento pulmonar primário no LES incluem uma função pulmonar anormal, 
pleurite, pneumonite aguda ou crônica, hemorragia pulmonar, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar e o 
envolvimento da via aérea e do diafragma 
• A síndrome do pulmão encolhido pode ocorrer na doença, levando a instalação aguda/subaguda de quadro 
de dispneia, onde existe redução dos volumes pulmonares perante a elevação de diafragma determinando 
uma restrição da função pulmonar. 
• A hemorragia alveolar difusa é outra condição que determina dispneia de início súbito, associada a tosse, 
hemoptises, febre e infiltrados pulmonares difusos, e associada à marcada redução dos níveis de 
hemoglobina. 
• A hipertensão pulmonar pode ocorrer em decorrência da própria doença ou secundária a valvopatia 
cardíaca, doença intersticial pulmonar ou embolia pulmonar (geralmente devido à associação com a SAF). 
• Os quadros de pneumonite aguda e crônica na doença são menos frequentes. 
Manifestações cardíacas 
• O LES pode afetar qualquer camada do coração e causar endocardites, miocardites e pericardites, que se 
refletem geralmente em sintomas e numa incapacidade funcional 
• A pericardite pode ser a primeira manifestação do LES, podendo aparecer isoladamente ou associada a 
serosite generalizada, particularmente associando-se à pleurite. Os quadros variam desde assintomáticos 
até tamponamento, podendo ser detectado por atrito pericárdico, alterações ecocardiográficas ou na 
tomografia. 
• A miocardite sintomática é suspeitada na presença de taquicardia persistente e sinais clínicos de 
insuficiência cardíaca aguda, geralmente com alterações no mapeamento cardíaco e enzimas musculares. 
 
• A endocardite de Libman-Sacks é caracterizada pela presença de vegetações verrucosas localizadas 
próximas das bordas valvares, e habitualmente não produzem repercussão clínica 
Manifestações neuropsiquiátricas 
As manifestações mais frequentes são cefaleia, transtornos psiquiátricos e disfunção cognitiva, porém as 
duas únicas manifestações incluídas nos critérios ACR para LES são síndrome orgânica cerebral e convulsões. 
Essas síndromes, que nem sempre se correlacionam à atividade sistêmica, podem ocorrer isoladamente ou em 
combinação a outras manifestações neuropsiquiátricas. 
MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 
• Sistema nervoso central 
o Crises convulsivas 
o Meningite asséptica 
o Cefaleia (incluindo enxaqueca e hipertensão intracraniana benigna) 
o Doença cerebrovascular 
o Síndrome desmielinizante 
o Mielopatia 
o Desordem do movimento (coreia) 
o Mielopatia 
o Estado confusional agudo 
o Desordens de ansiedade 
o Disfunção cognitiva 
o Alterações do humor 
o Psicose 
• Sistema nervoso periférico 
o Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda (síndrome de Guillain-Barré) 
o Desordens autonômicas 
o Mononeuropatia 
o Miastenia gravis 
o Neuropatiacraniana 
o Plexopatia 
o Polineuropatia 
Manifestações hematológicas 
• Leucopenia e linfopenia são encontradas com alta frequência no LES, fazendo parte dos critérios de 
classificação. 
• A plaquetopenia pode ser a primeira manifestação de doença e pode preceder em anos outras 
manifestações clínicas do LES. 
• Clinicamente observam-se petéquias ou equimoses, principalmente de membros inferiores, além de 
fenômenos hemorrágicos. 
• A anemia hemolítica Coombs positivo também pode ocorrer de forma isolada no início da doença, contudo, 
o achado mais frequente é a anemia de doença crônica. 
Manifestações renais 
 
• O envolvimento renal é uma das manifestações mais graves do LES e se associa ao aumento da morbidade 
e da mortalidade. 
• As características mais comumente vistas em pacientes apresentando a nefrite do lúpus são proteinúria, 
cilindros na urina, hematúria, piúria, creatinina sérica elevada e hipertensão. 
• Fora a glomerulonefrite, o envolvimento renal no lúpus pode se dar também devido a uma nefrite intersticial, 
um acometimento tubular, uma microangiopatia trombótica, uma vasculite, à arterioloesclerose e à 
vasculopatia do lúpus. 
ATIVIDADE E ÍNDICES DE CRONICIDADE NA NEFRITE POR LÚPUS 
 Atividade Cronicidade 
Lesões glomerulares 
 
 
 
- Proliferação 
- Necrose/cariorrexe 
- Trombos hialinos 
- Crescentes celulares 
- Exsudação leucocitária 
- Glomérulos esclerosados 
- Crescentes fibróticos 
Lesões tubulointersticiais - Infiltrado de células mononucleares 
- Fibrose intersticial 
- Atrofia tubular 
 
 
Classificação da glomerulonefrite (GN) do lúpus eritematoso sistêmico 
segundo a International Society of Nephrology/Renal Pathology Society, 2003 
Classe I - Nefrite lúpica mesangial mínima 
- Glomérulos normais à microscopia óptica 
- Depósitos imunes mesangiais à imunofluorescência 
Classe II - Nefrite lúpica mesangial proliferativa 
- Matriz mesangial à microscopia óptica, com depósitos 
imunes mesangiais. Pode haver alguns depósitos 
subepiteliais ou subendoteliais isolados, visíveis à 
imunofluorescência ou à microscopia eletrônica, porém não à 
microscopia óptica 
Classe III - Nefrite lúpica focal 
- Glomerulonefrite endocapilar ou extracapilar; focal, 
segmentar ou global; ativa ou inativa, envolvendo < 50% de 
todos os glomérulos, tipicamente com depósitos imunes 
subendoteliais focais, com ou sem alterações mesangiais 
- Classe III (A): com lesões ativas; classe III (A/C): com lesões 
ativas e crônicas; classe III (C): com lesões crônicas 
Classe IV - Nefrite lúpica difusa 
- Glomerulonefrite endocapilar ou extracapilar; difusa, 
segmentar ou global; ativa ou inativa 
- Envolvendo ≥ 50% de todos os glomérulos, tipicamente com 
depósitos imunes subendoteliais difusos, com ou sem 
alterações mesangiais 
- Essa classe é dividida em: nefrite lúpica segmentar difusa 
(IV-S): ≥ 50% dos glomérulos envolvidos têm lesões 
segmentares; nefrite lúpica global difusa (IV-G): ≥ 50% dos 
glomérulos envolvidos têm lesões globais. Uma lesão 
 
segmentar é definida como uma lesão glomerular que envolva 
menos da metade do tufo glomerular. Essa classe inclui casos 
com depósitos em rolo de fio difusos, porém pouca ou 
nenhuma proliferação glomerular 
- Classe IV-S (A): com lesões ativas; classe IV-S (A/C): com 
lesões ativas e crônicas; classe IV-S (C): com lesões inativas 
crônicas 
- Classe IV-G (A): com lesões ativas; classe IV-G (A/C): com 
lesões ativas e crônicas; classe IV-G (C): com lesões inativas 
crônicas 
Classe V - Nefrite lúpica membranosa 
- Depósitos imunes subepiteliais globais ou segmentares ou 
suas sequelas morfológicas à microscopia óptica e à 
imunofluorescência ou à microscopia eletrônica, com ou sem 
alterações mesangiais 
- Pode ocorrer em combinação às classes III ou IV (onde 
ambas vão ser diagnosticadas), e pode evidenciar esclerose 
Classe VI - Nefrite lúpica com esclerose avançada 
- > 90% dos glomérulos globalmente esclerosados, sem 
atividade residual 
 
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS 
O diagnóstico de LES baseia-se na combinação de manifestações clínicas e alterações laboratoriais, desde 
que outras doenças sejam excluídas. 
CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO 
CRITÉRIOS DE 1997 REVISADOS PARA A CLASSIFICAÇÃO DO LÚPUS ERITEMATOSO 
SISTÊMICO 
 
Uma pessoa possui LES se 4 ou mais, dentre 
esses 11 critérios, estão presentes de forma sequencial ou simultânea durante qualquer período de 
observação 
 
RASH MALAR Eritema fixo, liso ou elevado, sobre as eminências malares, com a tendência de poupar os sulcos 
nasolabiais. 
RASH DISCOIDE Placas eritematosas com descamação ceratótica aderente e tamponaento folicular; cicatrizes atróficas 
podem ocorrer em lesões mais antigas 
FOTOSSENSIBILIDADE Erupção resultante de uma reação incomum à luz do sol, pela história do paciente ou observação médica 
ÚLCERAS ORAIS Ulcerações orais ou nasofaríngeas, geralmente sem dor, observadas por um médico. 
ARTRITE Artrite não erosiva envolvendo duas ou mais articulações periféricas, caracterizada por dor, edema ou 
efusão. 
SEROSITE - Pleurite: história convincente de dor pleurítica ou ruído ouvido por um médico ou evidência de efusão 
pleural 
- Pericardite: documentada por um eletrocardiograma ou ruído ou evidência de efusão pericárdica 
DISTÚRBIO RENAL - Proteinúria persistente > 0,5 g/dL ou > 3 se a quantificação não for realizada 
- Cilindros celulares: podem ser de eritrócitos, hemoglobina, granulares, tubulares ou mistos. 
DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS - Convulsões: na ausência de medicamentos que causem lesão ou desarranjos metabólicos conhecidos 
(ex: uremia, cetoacidose ou desequilíbrio eletrolítico) 
- Psicose: na ausência de medicamentos que causem lesão ou desarranjos metabólicos conhecidos (ex: 
uremia, cetoacidose ou desequilíbrio eletrolítico). 
DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS - Anemia hemolítica: com reticulocitose, ou 
 
- Leucopenia: < 400/mm3 total em duas ou mais ocasiões, ou 
- linfopenia: < 1.500/ mm3 total em duas ou mais ocasiões, ou 
- trombocitopenia: < 100.000/ mm3 total em duas ou mais ocasiões, ou 
DISTÚRBIO IMUNOLÓGICO - Anticorpo anti-DNA para o DNA nativo em títulos anormais 
- Anti-Sm: presença do anticorpo para o antígeno nuclear Sm 
- Achados positivos de anticorpos antifosfolipídios com base no (1) nível sérico anormal dos anticorpos 
anticardiolipina IgG ou IgM, (2) um teste positivo para o anticoagulante lúpico utilizando um teste padrão, 
(3) um teste sorológico falsamente positivo para sífilis quando se sabe que ele é positivo por, pelo menos, 
6 meses e confirmado pela imobilização do T. pallidum negativa ou teste de absorção de anticorpos 
antitreponema fluorescente. 
ANTICORPO ANTINUCLEAR Título anormal do anticorpo antinuclear através da imunofluorescência ou um teste equivalente a qualquer 
momento, e na ausência de medicamentos conhecidos como associados à síndrome lúpica induzida por 
medicamentos. 
 
SLICC (2012) 
 
O paciente deverá preencher pelo menos 4 critérios (incluindo 1 clínico e 1 imunológico) ou ter nefrite 
lúpica comprovada por biópsia renal com presença de FAN positivo ou anti-DNA nativo positive 
 
Manifestação clínica Alteração imunológica 
LÚPUS CUTÂNEO AGUDO, INCLUINDO: eritema malar (não discoide), 
lúpus bolhoso, necrólise epidérmica tóxica – variante lúpus, eritema 
maculopapular, eritema fotossensível do lúpus ou lúpus cutâneo subagudo 
(psoriasiforme/anular). 
1FAN Hep2 positivo 
LÚPUS CUTÂNEO CRÔNICO: lúpus discoide, lúpus 
hipertrófico/verrucoso, lúpus profundus (paniculite), lúpus túmido, lúpus 
mucoso, sobreposição líquen plano/lúpus 
discoide. 
Anti-dsDNA positivo 
ÚLCERA NA MUCOSA: palato, cavidade oral, língua, ou úlcera nasal (na 
ausência de outras causas). 
Anti-Sm positivo 
ALOPÉCIA NÃO CICATRICIAL. Anticorpo antifosfolipídeo positivo: anticoagulante lúpico 
positivo, anticardiolipina positiva (título moderado/alto – 
IgA/IgM/IgG), anti- β2glicoproteína-1 positivo,VDRL falso-positivo 
ARTRITE/ARTRALGIA: 
- Sinovite (edema/derrame articular) ≥ 2 articulações; 
- Artralgia (dor) em 2 ou + articulações com rigidez matinal 
≥ 30’. 
Complemento baixo: C3 baixo, C4 baixo, CH50 baixo 
SEROSITE: 
- Pleurite (dor ≥ 1 dia/derrame pleural/atrito pleural); 
- Pericardite (dor ≥ 1 dia/derrame/atrito/alteração no ECG). 
Coombs direto positivo (na ausência de anemia hemolítica) 
NEFRITE: proteinúria 24h >500mg ou R P/C > 0,5, cilindro eritrocitário. 
NEUROLÓGICA: convulsão, psicose, mononeurite múltipla, mielite, 
neuropatia periférica/craniana, estado confusional agudo (na ausência 
de outras causas). 
ANEMIA HEMOLÍTICA. 
LEUCOPENIA (<4.000/mm³, em pelo menos uma ocasião) ou 
LINFOPENIA (<1.000/mm³, em pelo menos uma ocasião). 
PLAQUETOPENIA (< 100.000/mm³, em pelo menos uma ocasião). 
 
 
 
EXAMES LABORATORIAIS 
• Os exames laboratoriais são muito úteis no diagnóstico e acompanhamento dos pacientes. Essas análises 
podem identificar anormalidades imunológicas, acometimento de órgãos/sistemas e alterações 
inflamatórias. 
• As anormalidades imunológicas são as mais características e incluem a presença de autoanticorpos e 
redução do complemento. 
• A maioria dos pacientes (> 98%) tem o teste de FAN (fator antinuclear) positivo em títulos altos, em particular 
durante os períodos de atividade de doença. 
o Ressalta-se que a positividade desse exame não é específica do LES e pode ocorrer em outras doenças 
autoimunes, além de doenças infecciosas e neoplásicas e até mesmo em indivíduos saudáveis. Desta 
forma, o teste é relevante pelo seu alto valor preditivo negativo 
 
 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS 
O diagnóstico diferencial é amplo e depende das manifestações clínicas apresentadas, principalmente no início 
da doença, o que determina considerar 
• Infecções: virais como citomegalovírus (CMV), Epstein-Barr (EBV), parvovírus B19, HIV, hepatite B e 
hepatite C, além de bacterianas como endocardite, tuberculose, sífilis e hanseníase. 
• Doenças autoimunes: artrite reumatoide particularmente na fase inicial dos quadros articulares (verificar 
positividade de antiCCP, fator reumatoide e raio X de mãos); doença mista do tecido conectivo – por possuir 
manifestações que se sobrepõem ao LES (considerar títulos elevados de anti-RNP); síndrome de Sjögren 
quando manifestações extraglandulares podem ser observadas no LES (verificar presença de xeroftalmia e 
xerostomia, além de positividade de anti-Ro e anti-La); vasculites sistêmicas primárias, doença de Behçet, 
doenças inflamatórias intestinais, dermatomiosite/polimiosite. 
• Outras doenças hematológicas: doenças linfoproliferativas, púrpura trombocitopênica imunológica (PTI), 
púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), doença de Kikuchi e esclerose múltipla, entre outras 
CONDUTAS TERAPÊUTICAS 
NÃO FARMACOLÓGICO 
• Mudanças de estilo de vida 
• Educação do paciente 
• Dieta 
• Exercício físico 
• Eliminar o tabagismo 
• Proteção solar 
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO 
 
 
 
 
 
 
 
• Anti-inflamatótios não hormonais 
o Devem ser utilizados com cautela na doença, particularmente nos pacientes com envolvimento renal, 
pois podem agravar esta disfunção ou mesmo dificultar o monitoramento dos quadros renais. 
o O uso está indicado para o controle do quadro articular crônico, serosites leves a moderadas e febre 
associada à doença 
• Glicocorticoides 
o São preferencialmente usados no início da doença ou durante os surtos de atividade, pois promovem 
rápido controle das manifestações clínicas. 
 O tratamento medicamentoso deve ser individualizado para cada paciente e dependerá dos órgãos ou 
sistemas acometidos e da gravidade das manifestações. 
 A forma “leve” incluiria sintomas constitucionais, articulares, lesões mucocutâneas e pleurite sem 
acometimentos sistêmicos que determinem risco à vida. 
 A forma moderada os casos com gravidade “intermediária” como miosite, pericardite e trombocitopenia 
 A forma grave inclui situações de risco à vida ou que determinem lesões permanentes de órgãos, como 
manifestações neurológicas, psiquiátricas, anemia hemolítica, nefrite proliferativa, miocardite, pneumonite, 
vasculite necrosante, pancreatite e outras. 
 
 
o São empregados em formulações tópicas (hidrocortisona, triancinolona e betametasona), orais 
(prednisona) e parenterais (metilprednisolona). 
o Em razão dos efeitos colaterais, a menor dose possível deve ser indicada nesta fase e se baseia na 
experiência clínica, uma vez que a gravidade e a rapidez de progressão do processo determinam a dose 
inicial a ser utilizada. 
o Doses muito altas (1 mg/kg/dia para adultos e 1 a 2 mg/kg/ dia para crianças/adolescentes) estariam 
indicadas nos casos graves, como manifestações renais, hematológicas (plaquetopenia e anemia 
hemolítica) e de SNC. 
o Uma alternativa é a utilização de pulsoterapia de glicocorticoide (metilprednisolona) com dose 
intravenosa de 500 a 1.000 mg/dia em 3 dias consecutivos. 
o Doses baixas a moderadas são usadas para o controle inicial de manifestações mais brandas. 
• Antimaláricos 
o São habitualmente prescritos, independentemente do órgão ou do sistema acometido, embora sejam 
considerados de primeira escolha nos quadros cutâneos e/ou articulares da doença. 
o A hidroxicloroquina (6 mg/kg/dia, dose máxima 400 mg/dia) ou cloroquina (250-500 
o mg/dia) é o antimalárico de escolha, pois possui menor toxicidade ocular e se mostrou efetiva no controle 
da atividade inflamatória da doença, na redução do tempo da corticoterapia e na promoção de um 
melhor controle das dislipidemias. 
• Imunossupressores 
o Estão indicados como poupadores de glicocorticoides e para o controle da atividade da doença. 
o Nos casos leves a moderados, utiliza-se a azatioprina, o metotrexato, a ciclosporina e o 
micofenolato de mofetila. 
o A ciclofosfamida em dose alta estaria indicada nos casos mais graves, enquanto o esquema de dose 
mais baixa (Euro-Lupus) está indicado para os casos leves e moderados. 
• Biológicos 
o O rituximabe, anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20, é eficaz em melhorar atividade articular, 
trombocitopenia, índices de atividade de doença, títulos de anti-dsDNA e hipocomplementenemia, além 
de ter efeito poupador de glicocorticoide. 
o O belimumabe (anticorpo monoclonal humano que promove bloqueio do BLyS-estimulador de células 
B), recentemente liberado para o tratamento do LES24, tem maior eficácia em pacientes com atividade 
cutânea, articular, anti-dsD-NA positivo e hipocomplementenemia. 
o Outros agentes, como o crelizumabe (anticorpo monoclonal anti-CD20 humanizado) e o epratuzumabe 
(anti-CD22), também estão sendo estudados. 
Terapêutica medicamentosa específica 
• Tratamento para envolvimento cutâneo 
o Talidomida (100 a 200 mg/dia) 
o Dapsona (100 mg/ dia) 
− É efetiva nas lesões bolhosas e no lúpus discoide e possui como principal efeito colateral a 
hemólise, por isso, é contraindicada na deficiência de G6PD 
o Metotrexato (10 a 20 mg/semana) 
− É uma excelente indi-cação quando houver quadros cutâneos e articulares 
o Azatioprina (1 a 2 mg/kg/dia) 
 
− Deve ser considerado nos quadros cutâneos mais graves, mas está particularmente indicada 
quando existir a concomitância com vasculites 
• Quadros hematológicos 
o Como plaquetopenia e hemólise, requerem doses altas de glicocorticoide via oral ou em pulsoterapia 
nas suas fases iniciais. 
o Nos casos refratários após a associação com os antimaláricos, deve-se considerar o uso de azatioprina 
(1 a 3 mg/kg/dia), esteroides androgênicos e ciclofosfamida endovenosa. 
o A gamaglobulina está particularmente indicada para o rápido controle de sangramento em casos de 
plaquetopenia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEFRITE LÚPICA 
 
NOVIDADES 
• Belimumabe 
o É um anticorpo completamente monoclonal que inibe a atividade de um fator estimulador de linfócitos B(BLys) de proteína. O BLys é um fator essencial na seleção e sobrevivência das células B, cujos altos 
níveis podem contribuir para a produção de autoanticorpos. O belimumabe reduz os níveis de anticorpos 
no lúpus eritematoso sistêmico (LES) 
• Rituximabe 
o Um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino direcionado contra o CD20 e contra células B e 
seus precursores; não é direcionado contra plasmócitos. Acredita-se que, além da depleção de células 
B, outros mecanismos sejam igualmente importantes em sua ação no LES. Pode ser útil em casos 
resistentes à terapia inicial com esquemas convencionais 
• Blisibimode 
o É um inibidor potente e seletivo do fator de ativação das células B (BAFF). O BAFF é um mediador de 
diferenciação, maturação e sobrevivência de células B. 
o O blisibimod está em avaliação clínica para o tratamento do LES 
• Rontalizumabe 
o É um anticorpo monoclonal humanizado do tipo IgG1 anti-alfainterferona. 
o O rontalizumabe foi associado a melhoras na atividade da doença, redução de surtos e diminuição do 
uso de corticosteroides em pacientes com LES que tinham uma baixa métrica de assinatura de 
interferona, uma medida da expressão gênica regulada por interferona 
• Voclosporina 
o É um novo inibidor da calcineurina, produzido por uma modificação de um único aminoácido da molécula 
da ciclosporina, resultando em uma relação farmacocinética e farmacodinâmica mais previsível. 
Recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da Food and Drug Administratio (FDA) dos 
EUA para o tratamento da nefrite lúpica. 
 
• Sifalimumabe 
o É um anticorpo monoclonal IgG1 kappa totalmente humano que se liga e neutraliza a maioria dos 
subtipos de alfainterferona. 
• Baricitinibe 
o É um inibidor oral seletivo de Janus quinase (JAK) que bloqueia JAK-1 e JAK-2. 
o Seu uso é licenciado em muitos países para o tratamento de adultos com artrite reumatoide. 
• Obinutuzumabe 
o É um anticorpo monoclonal desenvolvido para ligar-se à CD20, uma proteína encontrada apenas em 
determinados tipos de células B. 
• Itolizumabe 
o 
É um anticorpo do tipo IgG1 monoclonal humanizado. De maneira seletiva, ele age no CD6, o novo 
receptor de checkpoints imunológicos que desempenha um papel fundamental na modulação da 
atividade e do tráfego de células T que levam a várias doenças imunoinflamatórias 
COMPLICAÇÕES 
• Anemia 
• Leucopenia 
• Trombocitopenia 
• Catarata relacionada a corticosteroides 
• Osteoporose relacionada a corticosteroides 
• Diabetes mellitus relacionada a corticosteroides 
• Amenorreia secundária à ciclofosfamida 
• Infertilidade masculina secundária à ciclofosfamida e/ ou à doença 
• Miocardite 
• Endocardite 
• Pleurite 
• Derrame pleural 
• Malignidade secundária a ciclofosfamida ou azatioprina 
• Necrose avascular relacionada a corticosteroides 
• Anemia hemolítica 
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) 
• Fenômeno de Raynaud 
• Infecção decorrente de imunossupressão 
• Insuficiência renal relacionada a anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) 
• Gastrite relacionada a AINE 
• Perda fetal 
• Depressão 
• Hipertensão pulmonar 
• Doença pulmonar intersticial difusa 
• Risco de fraturas 
• Artrite séptica decorrente de imunossupressão 
 
• Hematúria secundária à ciclofosfamida 
• Hepatite crônica ativa 
• Peritonite lúpica 
• Pancreatite secundária à doença ou à azatioprina 
• Trombose arterial 
• Trombose venosa 
• Ruptura de tendão 
• Valvopatia cardíaca 
• Mielite transversa 
• Hemorragia pulmonar 
SEGUIMENTO 
• A frequência das consultas de seguimento é determinada pela atividade e gravidade da doença e de suas 
complicações. 
• Pacientes com doença leve podem ser avaliados em intervalos de 3-6 meses. 
• Pacientes com doença grave ou com complicações do tratamento devem ter consultas mais frequentes, 
assim como aqueles que estão iniciando a terapia sistêmica. 
• Recomenda-se a realização dos seguintes exames periodicamente, cuja lista pode ser modificada de acordo 
com as manifestações clínicas encontradas em cada paciente) 
o Hemograma completo com contagem de plaquetas 
o Complementos (CH50, C3 e C4) 
o Anti-DNA nativo 
o Creatinina 
o Aspartato-aminotransaminase (AST/TGO) 
o Alanina-aminotransferase (ALT/TGP) 
o Fosfatase alcalina 
o Exame qualitativo de urina (EQU) e urocultura 
o Velocidade de hemossedimentação (VHS) 
o Proteína C reativa 
o Albumina sérica e proteinúria de 24 horas: se houver história de nefrite ou lúpus grave (em risco de ter 
nefrite). 
• A conduta a ser adotada depende da alteração encontrada nos exames