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Os AINES são fármacos tem importantes funções anti-inflamatórias, analgésica e antipirética, decorrente principalmente da ação sobre a COX-2. Porém, essa classe de medicamentos possui importantes efeitos colaterais, resultantes principalmente da inibição da COX-1 (por alterar condições fisiológicas). Inibidores da COX-1: efeitos colaterais (fisiológicas – prostaglandinas) Inibidores da COX-2: ação anti-inflamatória (indutiva para liberar mediadores. Os AINES reduzem a vasodilatação (por reduzir a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras) e o edema do processo inflamatório, promovem a regulação da temperatura corporal, além de serem eficazes em casos de dor leve a moderada. Em relação aos efeitos adversos, os mais indesejáveis são os gastrointestinais, como desconforto gástrico, constipação, náuseas, vômitos, hemorragia e úlceras gástricas. Podem ocorrer ainda rashes cutâneos (eritema, urticária, fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson); insuficiência renal aguda (reversível) em pacientes susceptíveis, como recém-nascidos e idosos, cardiopatas, hepatopatas ou doentes renais; e efeitos cardiovasculares adversos. Cascata de síntese das prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos: O principal precursor das prostaglandinas é o ácido araquidônico, que está presente como componente dos fosfolipídios das membranas celulares. A produção de prostaglandinas pode ser feita através de duas vias: via ciclooxigenases e via lipoxigenase. Via ciclooxigenases: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela síntese das prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. A COX-1 é expressa constitutivamente, atuando em condições fisiológicas como a citoproteção gástrica, a homeostase vascular, a agregação plaquetária e a autorregulação do fluxo renal. Já a COX-2 é produzida principalmente nas células inflamatórias, estimuladas por mediadores como a ilterleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF-alfa); porém também é expressa de forma constitutiva em alguns tecidos. A diferença na estrutura dessas isoenzimas permitiu o surgimento de inibidores seletivos da COX-2, evitando a interferência com os processos fisiológicos mediados pela COX-1. Via lipoxigenase: responsável pela síntese final de moléculas como os leucotrienos, porém não está diretamente relacionada à ação dos anti-inflamatórios. – É o principal representante do grupo. Atualmente é muito prescrito para situações cardiovasculares. Devido a sua capacidade de inibir de forma irreversível a COX-1 plaquetária, inibindo sua agregação. Indicações Clínicas: utilizado principalmente como antiagregante plaquetário no tratamento ou na profilaxia do infarto agudo do miocárdio e também de outros eventos tromboembólicos. Os salicilatos são utilizados no tratamento de gota, febre reumatoide, osteoartrite e artrite reumatoide, além de condições que necessitem de analgesia, como cefaleia, artralgia e mialgia. É um antiagregante plaquetário, anticoagulante, age nos tromboxanos, utilizado em casos leves. Toxicidade: A toxicidade desses fármacos ocorre principalmente sobre o aparelho gastrointestinal, rins (nefrotoxicidade), fígado, medula óssea, sangue, equilíbrio ácido-básico e sistema imunológico. Pode aumentar a incidência da síndrome de Reye, que é uma condição rara que ocorre em crianças, caracterizada por encefalopatia hepática após doença viral aguda, com alta mortalidade; a incidência caiu significativamente após a retirada do AAS para uso pediátrico. O AAS compartilha os mesmos efeitos adversos descritos para os outros antiinflamatórios, sendo os gastrointestinais os mais proeminentes – orientar a administração acompanhando as refeições para diminuir a dispepsia. A COX-1 está associada à produção de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos como proteção gástrica, agregação plaquetária, homeostase vascular e manutenção de fluxo sanguíneo renal. Em contraste, a COX-2 está presente nos locais de inflamação. O AAS é particularmente eficaz em inibir a produção de tromboxano A2, resultando na diminuição da tendência de agregação plaquetária. Fármacos mais utilizados: ibuprofeno, naproxeno, oxaprozina e cetoprofeno. Agem nas prostaglandinas. Indicações Clínicas: Podem ser utilizados para o tratamento da AR, osteoartrite, espondilite anquilosante, artrite gotosa, sinovites, tenossinovites, tendinites, processos inflamatórios odontológicos e dismenorreia. Além disso são eficazes como analgésicos em lesões traumáticas, musculoesqueléticas, lombalgia, dor pós- operatória e também como antipiréticos. Toxicidade: Os principais efeitos são relacionados ao trato gastrointestinal, como: desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, diarreia, azia, sensação de plenitude, constipação etc. O principal fármaco representante desse grupo é a indometacina. Geralmente não são utilizados como antipiréticos e, apesar de sua potência anti-inflamatória, a toxicidade limita o uso. Age nas prostaglandinas. Indicações Clínicas: A indometacina é um dos fármacos mais potentes na inibição das ciclo-oxigenases. Utilizada mais comumente na artrite reumatoide, espondilite anquilosante, crise aguda de gota, osteoartrite de quadril e fechamento do ducto arterioro patente em neonatos. Devido aos graves efeitos colaterais, a indometacina não é recomendada como analgésico ou antitérmico. Dentre os fármacos desse grupo, o principal representante é o diclofenaco de sódio, mais potente que a indometacina e o naproxeno. Além do diclofenaco, fazem parte do grupo o cetorolaco e a tolmetina. Indicações clínicas: Por ser um potente inibidor da COX, o diclofenaco é muito utilizado no tratamento de doenças reumáticas inflamatórias e degenerativas como a artrite reumatoide, osteoartirte, espondiloartrite e espondilite anquilosante. É usado também em casos de dores da coluna vertebral, dor pós-traumática e pós- operatória. O cetorolaco tem efeito anti- inflamatório moderado, mas é um potente analgésico, disponível via oral, intramuscular ou preparação oftálmica. Dentre os fármacos dessa classe, os principais são o piroxicam e meloxicam. Este último, apesar de ser um fármaco antigo, revelou ter certa seletividade para a COX-2. Indicações Clínicas: AR, osteoartrite, atrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, dor pós-operatória, traumatismo, lombociatalgia e distensões ligamentares. Dentro dessa classe, os medicamentos mais utilizados são os ácidos mefenâmico, meclofenamato, flufenâmico; essas drogas não apresentam vantagens em relação aos outros antiinflamatórios. Indicações Clínicas: Possuem propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Podem ser usados para dores e pequena a moderada intensidade, e o tratamento não deve exceder 1 semana. Toxicidade: Os efeitos colaterais mais comuns são os sintomas gastrointestinais, como náuseas, vômitos, dispepsia, cefaleia, vertigem, mal-estar, diarreia, esteatorreia, dor abdominal e constipação. Sangramento gastrointestinal, anemia hemolítica, agranulocitose, púrpura trombocitopênica e anemia megaloblástica são raros. Os efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibição das enzimas COX, prejudicando, assim, a transformação final do ácido araquidônico em prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos. A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos; em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa (que se distribuem mais amplamente), causa vasodilatação e potencializa a formação de edema. As PGs, além de promoverem vasodi- latação, também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação; a PGE2 aumenta a sensibilidade à dora uma variedade de outros estímulos e interage com citocinas para causar febre. As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipo- talâmicos de termorregulação. A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O tromboxano A2, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição e agregação plaquetária. Os leucotrienos aumentam a per- meabilidade vascular e atraem osleucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos. Há duas formas da enzima cicloxigenase, denominadas COX-1 e COX-2. A COX-1, dita como constitutiva, é produzida em resposta a um estímulo inflamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gastrintestinal). A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente da maioria dos tecidos normais. Portanto, os inibidores da COX-2 foram desenvolvidos com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial mas não bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas produzidas constitutivamente. Entretanto, essas distinções entre os papéis das duas cicloxigenases não são absolutas. Além disso, os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, provavelmente porque prejudicam a produção, pela célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. Os glicocorticoides, que são agentes anti-inflamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana. Recentemente foi descoberta uma variante do gene da COX-1, descrito como COX-3. Essa parece ser expressa em altos níveis no sistema nervoso central e pode ser encontrada também no coração e na aorta. Essa enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicas e antipiréticas, como paracetamol e dipirona, e é potencialmente inibida por alguns AINEs. Essa inibição pode representar um mecanismo primário central pelo qual essas drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. A relevância dessa isoforma ainda não está clara. A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese de PG mediante a inativação da COX. A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversível e não seletiva. A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINEs não bloqueiam a via da lipoxigenase, não inibindo, desta forma, a produção de leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eliminam completamente os sinais e sintomas inflamatórios. A dor é um acompanhante incapacitante de muitas afecções agudas e crônicas em medicina, e o seu controle é uma das mais importantes prioridades terapêuticas. Os analgésicos “clássicos”, notavelmente opioides e anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), têm suas origens em produtos naturais que vem sendo utilizados há séculos. O ópio, substância original desse grupo farmacológico, é extraído da papoula, nome popular do Papaver somniferum, uma das muitas espécies da família das Papaveráceas, que se caracteriza por apresentar folhas solitárias e frutos capsulados. O termo opiáceo refere-se aos compostos relacionados estruturalmente com os produtos encontrados no ópio. CONCEITOS Opioide: qualquer substância, endógena ou sintética, que produza efeitos semelhantes aos da morfina e que sejam bloqueadas por antagonistas, como a naloxona. Opiáceos: compostos como a morfina e a codeína que são encontrados na papoula. Analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides; o termo narcótico refere-se à capacidade de induzir o sono. São classificados em: naturais, semissintéticos e sintéticos conforme quadro abaixo. Os opiáceos naturais são substâncias extraídas do ópio, diretamente; os semissintéticos, resultado de uma modificação parcial da substância original, sendo a heroína (diacetilmorfina) o primeiro descrito. Os opioides sintéticos são produzidos em laboratórios, os antagonistas-agonistas são o mesmo que agonistas parciais, enquanto os antagonistas puros atuam promovendo o efeito contrário aos agonistas. As três classes de receptores de opiáceos receptores MOR (μ), DOR (δ) e KOR (κ) têm em comum homologias de sequência extensivas e fazem parte da família rodopsina de GPCR. Uma proteína semelhante ao receptor opioide, ORL (ou NOP) foi clonado com base em sua homologia estrutural com outros membros da família de receptores opioides. Ela fica acoplada às proteínas G, tem um ligante endógeno (nociceptina), mas não demonstra farmacologia opioide. O receptor sigma (σ) foi identificado inicialmente e parecia representar um sítio que explicaria os efeitos excitatórios paradoxais dos opiáceos. A ligação de um agonista ao receptor σ não é antagonizado pela naloxona, e esse receptor não é classificado como um receptor de opiáceos. Todos os receptores opioides estão amplamente distribuídos na periferia e no neuroeixo nos copos celulares dos neurônios e suas terminações. MOR, DOR e KOR se ligam às proteínas Gi/Go sensíveis à toxina pertussis. Com a ativação do receptor, o acoplamento da Gi/Go desencadeia alguns eventos intracelulares mediados pelas subunidades α e βγ dessas proteínas G, como veremos mais à frente. Ligantes agonistas: Quase todos os agonistas clinicamente úteis têm como alvo o receptor μ. Os ligantes que se ligam especificamente, mas têm pouca atividade intrínseca, são descritos como agonistas parciais. Um desses ligantes é buprenorfina. Ligantes antagonistas: Os antagonistas opioides utilizados normalmente, inclusive naloxona ou naltrexona, são pan- antagonistas com afinidade por todos os receptores opioides conhecidos. A dor é uma experiência subjetiva, difícil de definir exatamente, embora todos saibam o que significa. É, tipicamente, uma resposta direta a um evento indesejável associado à lesão tecidual (trauma, inflamação, câncer) ou uma dor neuropática (lesão cerebral ou nervosa, infecção ou doença desmielinizante). A nocicepção, ou seja, a percepção de estímulos nocivos, não é igual a dor, e inclui um forte componente emocional, especialmente naquelas que sofrem de dor crônica. A caracterização da dor como aguda ou crônica é de certa forma confundidor, sendo a classificação mecanística mais relevante quando se considera fármacos analgésicos: • Dor associada à patologia tecidual: traumas, inflamação, tumores; • Dor neuropática associada à patologia do SN: herpes, diabetes, AVE; • Dor musculoesquelética e dor de causa desconhecida: assumida padronizadamente como sendo psicogênica, como fibromialgia. A Escala Visual Numérica é graduada de 0 a 10, onde zero representa ausência de dor e dez uma dor insuportável. É solicitado ao paciente que indique um número na escala de acordo com o grau de dor que está sentindo. Já a Escala Visual Analógica (EVA), consiste em uma linha reta, sem números, onde em uma extremidade indica-se “ausência de dor”, e na outra, “dor máxima”. Da mesma forma, pede-se ao paciente que aponte na linha o grau de sua dor. Em seguida, o avaliador utiliza outra reta, numerada, para graduar o sintoma. A Escala de Faces utiliza figuras de faces com expressões que variam da felicidade (face sorrindo), classificadacomo “ausência de dor”, à tristeza máxima (deve chorosa), classificada como “pior dor possível”. A avaliação é feita pedindo se ao paciente que classifique a intensidade da sua dor de acordo com as expressões apresentadas, ou por meio da observação do profissional das reações a dor pelo paciente. Por utilizar desenhos, sua aplicação é ideal na avaliação da dor em pacientes pediátricos. A dor, sob condições normais, associa-se à atividade de impulsos em fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro (C e Aδ) dos nervos periféricos. Esses nervos são ativados por estímulos de vários tipos, dentre eles mecânicos, térmicos e químicos. As fibras C, não mielinizadas, transmitem dor profunda, difusa e em queimação (terminações nociceptivas polimodais); já as fibras Aδ, mielinizadas, transmitem dor aguda e bem localizada. As fibras C e Aδ transmitem informação nociceptiva proveniente dos músculos e das vísceras, assim como a proveniente da pele. Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas situam-se nos gânglios da raiz dorsal; as fibras entram na medula espinhal pelas raízes dorsais, terminando na substância cinzenta do corno posterior. A maioria das fibras aferentes nociceptivas termina na região superficial do corno posterior, com as fibras C e algumas Aδ inervando os corpos celulares nas lâminas I e II (substância gelatinosa -SG) e outras Aδ, a lâmina V, mais profundamente. A SG é rica em opioides endógenos e em receptores opioides, e pode ser um local importante para a ação de fármacos semelhantes à morfina. Do corno posterior, os axônios ascendentes seguem pelos tratos espinotalâmicos contralaterais e fazem sinapse com neurônios presentes principalmente nas partes anterior e medial do tálamo, a partir das quais existem outras projeções para o córtex somatossensorial. Lesões em áreas periféricas do tálamo promovem a perda a estímulos nociceptivos, levando à analgesia. As regiões envolvidas no processamento da dor incluem o córtex somatossensorial primário e secundário, tálamo e partes posteriores da ínsula, assim como áreas afetivas, áreas cognitivas, como porções anteriores da ínsula, córtex cingulado anterior e córtex pré- frontal. As vias descendentes controlam a transmissão de impulsos no corno posterior. Uma parte chave deste sistema descendente é a área cinzenta periaquedutal (CPA) do mesencéfalo. A CPA recebe impulsos de muitas outras regiões cerebrais, inclusive do hipotálamo, amígdala e córtex, sendo a principal via pela qual impulsos corticais e outros atuam sobre o controle da “comporta” no corno posterior. A CPA projeta-se primeiramente para o bulbo rostroventral e daí, por meio do funículo posterolateral da medula, para o corno posterior. Dois transmissores importantes são a serotonina e a encefalina, que atuam diretamente ou por meio de interneurônios, inibindo a descarga de neurônios espinotalâmicos. A via inibitória descendente provavelmente é o local importante de ação para analgésicos opioides. CPA e SG são particularmente ricas em neurônios contendo encefalina, e os antagonistas, como a naloxona. Os interneurônios no corno dorsal liberam GABA que inibe a transmissão pelos terminais primários aferentes. Uma outra via a partir do locus coeruleus, a via noradrenérgica, apresenta efeito inibitório semelhante sobre a transmissão no corno dorsal. Surpreendentemente, os opioides inibem esta via em vez de ativá-la. Os 4 tipos de receptores opioides pertencem à família de receptores acoplados à proteína Gi/Go, portanto, os opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos presentes na membrana neuronal por intermédio do acoplamento direto da proteína G ao canal. Em nível bioquímico, a ativação de um dos 4 receptores inibe a adenilato ciclase (AC), levando à ativação da MAP quinase. Assim, promovem abertura dos canais de potássio (K+) e inibem a abertura de canais de cálcio (Ca2+) controlados por voltagem. Esses efeitos causam uma hiperpolarização da membrana, fazendo com que seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação, reduzindo liberação de transmissores. O efeito global, portanto, é inibitório no nível celular, mas aumentam a atividade em algumas vias neuronais (excitação de neurônios de projeção por supressão da atividade de interneurônios inibitórios). Analgesia: Em dores moderadas a intensas/refratárias, os opioides são indicados como opção de tratamento, segundo a escada analgésica da dor da Organização Mundial de Saúde (OMS). O controle da dor é feito da seguinte forma: Opioides fracos: codeína e tramadol (dor intensa). Opioides fortes: morfina, oxicodona, metadona, fentanil, hidromorfona (dor máxima). Opioides endógenos: noradrenalina e endorfina. OBSERVAÇÃO: A analgesia e supressão da tosse, geralmente, são efeitos-alvo dos opioides, sendo os outros descritos, efeitos adversos dessa medicação. Anestesia: Os opioides podem ser utilizados no contexto da anestesiologia como agente pré-anestésico, coadjuvante de outros agentes ou como agente anestésico primário. A fentanila, por exemplo, tem ações semelhantes às da morfina, porém com início mais rápido e menos duradoura. Antitussígenos: Alguns fármacos reduzem a tosse em consequência de suas ações centrais, inclusive analgésicos opioides, entre os quais os mais usados são codeína e hidrocodona. A supressão da tosse, geralmente, é conseguida com doses de opioides menores que as necessárias para se obter analgesia (dose oral de 10 ou 20 mg de codeína). Doses maiores são utilizadas para supressão mais eficaz de tosses crônicas. Antidiarreicos: Os receptores opioides estão amplamente distribuídos nos neurônios entéricos entre os plexos mioentérico e submucoso e em várias células secretoras. A importância desses sistemas periféricos na alteração da motilidade GI é enfatizada pela eficácia terapêutica dos agonistas opioides de ação unicamente periférica (como a loperamida) como antidiarreicos e pela utilidade dos antagonistas opioides de ação unicamente periférica (como metilnaltrexona) usados para reverter às ações constipantes dos agonistas opioides sistêmicos. A morfina é típica de muitos opioides analgésicos e será tomada como composto de referência. Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato gastrintestinal, embora tenham sido descritos inúmeros efeitos de significância menor sobre muitos outros sistemas. Analgesia: mediada, principalmente, pelos receptores μ. A ativação dos receptores δ resulta em analgesia, mas também pode ser pró-convulsivante. Os opioides são menos eficazes no tratamento da dor neuropática e em outros estados de dor crônica. Euforia: mediada pelos receptores μ, enquanto a ativação dos receptores κ produz disforia e alucinações. Desse modo, diferentes opioides variam muito no grau de euforia que produzem. Depressão respiratória: mediada por receptores μ, o efeito está associado à diminuição de sensibilidade do centro respiratório à PCO2 arterial e à inibição da geração de ritmo respiratório. A depressão respiratória pelos opioides não é acompanhada por depressão dos centros bulbares que controlam a função cardiovascular (diferentemente da ação dos anestésicos gerais e outros depressores do SNC). Supressão da tosse: não se relaciona estreitamente com as ações analgésicas e depressoras dos opioides, e seu mecanismo no nível dos receptores não está claro. Em geral, aumentar a substituição no grupo hidroxila fenólico da morfina aumenta a atividade antitussígena em relação à atividade analgésica. A codeína e a folcodina suprimem a tosse em doses subanalgésica, porém causam constipação como efeito adverso. Náuseas e vômitos: O localde ação é a área postrema (zona quimiorreceptora do gatilho), região do bulbo em que muitos tipos de estímulos químicos podem iniciar vômitos. Podem ser efeitos transitórios que desaparecem com a repetição da injeção ou persistir e limitar a adesão do paciente. Constrição pupilar: causada por estimulação do núcleo do nervo oculomotor mediada pelos receptores μ e κ. Pupilas puntiformes são características importantes para diagnóstico na intoxicação por opioides, porque a maioria das outras causas de coma e depressão respiratória produz dilatação pupilar. Constipação intestinal: decorrente do aumento do tônus e redução da motilidade gastrointestinal. É provável que seja mediada principalmente pelo plexo nervoso intramural. É parcialmente mediada também pela ação central, pois a injeção intracerebroventricular de morfina inibe os movimentos propulsivos gastrointestinais. O brometo de metilnaltrexona, o alvimopan e o naloxegol são opioides que não ultrapassam a barreira hematoencefálica e, portanto, apresentam menos efeitos adversos sobre o trato GI, sem reduzir a analgesia. Retardo do esvaziamento gástrico: levando ao retardo da absorção, inclusive de outros fármacos. Urticária e prurido: a morfina promove liberação de histamina dos mastócitos por meio de ação não relacionada com os receptores de opioides. Hipotensão e bradicardia: com doses elevadas da maioria dos opioides devido à ação sobre o bulbo. Além disso, a própria liberação de histamina pode contribuir para a hipotensão. Efeitos no musculo liso: exceto no TGI, podem ocorrer espasmos uterinos, de bexiga e dos ureteres. Imunossupressão: ainda não está clara esta correlação, mas se acredita que o uso abusivo dos opioides por longo tempo possa agravar deficiências imunitárias. Inibidores da Monoaminoxidase (iMAO): iproniazida Antidepressivos Tricíclicos (ADT): amitriptilina Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS): fluoxetina, sertralina Inibidores Seletivos da Recaptação da Noradrenalina e Serotonina (ISRNS): venlafaxina, duloxetina Inibidores Seletivos da Recaptação da Dopamina (ISRD): amineptina, bupropion Atípicos: mirtazapina A serotonina, a noradrenalina e a dopamina são neurotransmissores, ou seja, são substâncias envolvidas na comunicação entre os neurônios (transmitem sinais entre as células do cérebro). Níveis reduzidos no sistema nervoso central podem causar depressão do humor, alterações de comportamento e ainda provocam distúrbios no sono e no apetite. A quantidade desses neurotransmissores disponíveis para os neurônios depende do quanto é produzido e do quanto é removido (recaptado) no cérebro. Assim, cada antidepressivo (a depender do seu tipo) vai agir na fenda de recaptação ou na enzima MAO, bloqueando essa recaptação do neurotransmissor específico, potencializando e prolongando sua atividade neural. Por exemplo, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) agem diminuindo a taxa de remoção da serotonina da fenda sináptica, local onde este neurotransmissor exerce suas ações. Deste modo, os ISRS fazem com que a serotonina permaneça disponível por mais tempo para os neurônios, levando a uma melhora do humor dos pacientes. Escolha de antidepressivo para paciente obeso e com sono: utiliza-se antidepressivo estimulante (fluoxetina, sertralina). Quando se tem um paciente com depressão e tem esses sintomas, a primeira escolha é um antidepressivo que vai estimular esse paciente.
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