Sarcoidose: Doença Inflamatória Multissistêmica

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SARCOIDOSE
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO
- É uma doença inflamatória multisistêmica idiopática, que é causada por granulomas não caseosos nos tecidos e órgãos que podem ou não evoluir com disfunção.
- “Sarcoidose” – “Sarcoma”
· No início do século XX, achava-se ser uma forma benigna de sarcoma de pele, mas atualmente se sabe que são condições estruturalmente distintas
· Na maioria das vezes, é autolimitada, e potencialmente não tem um péssimo prognóstico como no sarcoma de pele.
- É típica do pulmão, mas podemos ter manifestações extrapulmonares
- Surgimento de fibrose no granuloma – encapsulamento no granuloma
· Desfuncionalização pulmonar – manifestações clínicas pelo aumento da carga de granulomas em paciente persistente – redução da área alveolar de hematose
· Cicatrização inflamatória irreversível
EPIDEMIOLOGIA
- Predomínio em populações nórdicas (Suécia – 3% da população desenvolve)
- Nos EUA, predomina em negros e tende a ser mais grave – background genético
- Predomínio em mulheres
- Predomínio em populações jovens, entre 20 a 40 anos, e como segundo pico por volta dos 60 anos
- É raro em pacientes antes dos 18 anos
- Em 5% das vezes tem uma história família forte de sarcoidose em parentes de 1ª grau
- A raça (background genético) influencia as manifestações clínicas
· Negros – doença pulmonar e cutânea mais grave
· Japoneses – mais doença ocular e cardíaca
- Exceto a Neuro-sarcoidose – aparece de forma semelhante em quaisquer raças
ETIOLOGIA
- É uma doença idiopática, sem uma causa completamente entendida
- Suspeição dos agentes ambientais – tende acometer mais olhos, pulmões e pele
- Fatores de risco – reforça a hipótese dos agentes ambientais
· Exposição a inseticidas e fungos
· Trabalhadores da construção civil
· Epidemia de sarcoidose na década de 2000 – torres gêmeas (11/09) – bombeiros e trabalhadores expostos
· Profissionais de saúde
- Propionobacterium acnes – níveis elevados nos linfonodos de grande parte dos doentes de sarcoidose
- Proteína mKatG – proteína micobacteriana, alta resistência à degradação, presente nos granulomas da sarcoidose
· Suspeita de que seja o antígeno responsável pela fibrose e inflamação
- Hipótese – representa uma reação estereotipada (granulomas não caseosos em múltiplos tecidos e órgãos) a vários agentes diferentes em indivíduos geneticamente predispostos.
FISIOPATOLOGIA
- Célula apresentadora de antígeno (MHC classe II) apresenta o antígeno para a célula TCD4
· Alelos do MHC talvez estejam envolvidos com a resposta imune acentuada de liberação de citocinas pró-inflamatórias:
· TNF-alfa, IL-2 e INF-gama
· Atração de células mononucleares para bloqueio do antígeno por quimiotaxia, o que forma os granulomas
· Granulomas – células mononucleares focais concêntricas no tecido com fusão de membrana e formação de um sincício celular – “tumor de grânulos”
· Células gigantes de Langerhans – sincício celular de células mononucleares, macrófagos que fundem suas membranas para englobar o antígeno
· Linfócitos TCD4+ ao redor, na periféria, e que vão amplificar a resposta inflamatória
· Processo persistente – formação de uma cápsula fibrótica com distorção tecidual e disfunção orgânica (5% morrem pela doença, e 95% tem bom prognóstico)
· Objetivo do TTO – reduzir o encapsulamento
- Efeito da imunossupressão reduz a apresentação da sarcoidose – por diminuição dos níveis de TCD4+.
- TARV – produz uma síndrome de reconstituição imune (SRI) e pode desmascarar uma Sarcoidose e apresentar uma clínica de sarcoidose
- Diagnóstico diferencial – sempre deve ser pesquisada, por terem uma biopsia infiltrativa granulomatosa semelhante à Sarcoidose
· Micobacterioses
· Micoses
· Neoplasias
· Beriliose
- O diagnóstico de sarcoidose é em essência de exclusão	
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- 1/3 dos casos são assintomáticos, e podem passar despercebidos.
- O pulmão é o principal órgão acometido, e a maioria tem um raio x de tórax alterado
- Raio X – adenopatia hilar bilateral e simétrica
Apresentação aguda
- Tem uma evolução em semanas
- Duas apresentações
· Síndrome de Löfgren – predomina em mulheres brancas nórdicas
· Adenopatia hilar – achado radiológico
· Eritema nodoso – predomínio em MMII, nódulos profundos na derme, e se caracteriza patologicamente por uma vasculite
· Uveíte anterior – turvamento visual, fotofobia
· Artrite – é a menos frequente
· Síndrome de Heerfordt-Waldenström – descrito inicialmente em negros EUA
· Febre
· Aumento de parótida – intumescimento facial aguda e dolorosa a palpação que obscurece o ouvido
· Uveíte anterior
· Paralisia facial periférica
Apresentação crônica
- Queixas durante meses, e mesmos nesses casos podem ser autolimitadas
- Manifestações insidiosas, e múltiplos órgãos e tecidos são acometidos
- Na apresentação sintomática costuma dois ou mais órgãos acometidos:
· Pulmões (em 95% dos casos)
· Queixas de dispneia e tosse seca, as vezes um desconforto torácico
· Prova de função pulmonar – 2/3 dos pacientes tem um padrão restritivo, 1/3 podem ter uma PFP normal, e metade um padrão de obstrução.
· Raio X – a grande maioria dos portadores tem raio x alterado
· Usado para caracterização e acompanhamento da doença
· A TC não tem papel propedêutica superior ao RX, mas acaba se fazendo a TC em todo paciente com DPI com PFP alterado.
· Escala de Scadding
· Estágio 1 – Adenopatia hilar (>2cm no eixo) infiltrado
· Estágio 2 – Adenopatia e infiltrado
· Estágio 3 – infiltrado isolado
· Estágio 4 – fibrose
· O infiltrado retículo-nodular com predomínio nos lobos superiores e tem característica subpleural – após descartar causa infecciosa, a sarcoidose seria a causa mais possível.
· Complicações:
· Atelectasia – por um linfonodo aumentado
· Micetoma – cavitações que complicam com infecção fúngica (apresentação de Hemoptise maciça
· HAP – destruição de vaso causa hipertensão arterial pulmonar grave por uma fibrose avançada
· Pele (em 1/3 dos casos)
· Apresentação mais comum são maculopápulas infiltradas e indolores, com discromia
· Eritema nodoso – vasculite de vasos dérmicos profundos – costuma ser agudo, logo tem bom prognóstico
· Lúpus pernio – marcador de cronicidade, tem pior prognóstico
· Maculas pápulas indolores se originam em certas regiões e vão se coalescendo acometendo principalmente – Ponte nasal, Abaixo dos olhos e Bochechas
· Olhos (respondem por 15 a 30% dos casos, mas no Japão esse valor é acima de 70%)
· Principal alteração com Uveíte Anterior – fotofobia, visão borrada e lacrimejamento
· Em 25% dos casos pode haver uma Uveíte posterior – retinite, neurite, pan-uveite (chance maior de ficarem cegos)
· Até os assintomáticos podem ficar cegos – isso exige EXAME OFTALMOLÓGICO de rotina em todos os pacientes com sarcoidose
· Síndrome seca em 50% dos casos – ceratoconjuntivite (perfuração e perda de visão) seca por destruição das glândulas lacrimais e redução da produção do filme lacrimal.
· Fígado, baço e medula óssea
· Fígado
· 60% dos portadores de sarcoidose possuem granulomas não caseosos na biópsia hepática, mas nem todos terão hepatograma alterado
· Hepatograma alterado em 20 a 30% dos casos – aumento da fosfatase alcalina (FAL)
· Somente 5% dos casos tem colestase grave (fígado maciçamente infiltrado – podem evoluir para cirrose)
· Baço
· Grande parte dos pacientes tem granulomas na biópsia
· Mas apenas 5 a 10% dos casos vão ter Esplenomegalia
· Na TC de abdome c/ contrastes EV – nódulos hipocaptantes em um pano de fundo hipercaptantes – alta especificidade de sarcoidose
· Medula óssea
· 1/3 dos pacientes terão granulomas na bíopsia
· E, 20% terão anemia
· A alteração de hemograma mais comum é a Linfopenia – sequestro de linfócitos para formação dos granulomas, sem Leucopenia (sem queda da produção medular)
· Neurossarcoidose – em cerca de 5 a 10% dos casos tem manifestações neurológicas, sem predileção por raças
· Acomete qualquer parte do SNC ou SNP pode ser afetado
· Os sítios mais comuns:
· Nervos cranianos (VII e II) – paralisia de Bell (Sd de Heerford a esclarecer) e paralisia do nervo óptico
· Meningite basilar – os granulomas sarcoidosetende a proliferar regiões centrais e profundas
· Hipotálamo anterior (Diabetes insipidus central adquirido)
· Medula espinhal – síndrome de mielite transversa por sarcoidose – paraplegia, disfunção esfincteriana, tetraplegia
· Exame + adequado – RM c/ gadolínio
· O líquor está alterado – Pleocitose linfocitária, com elevação de PTN, Glicose normal ou reduzido
· Deve-se excluir Esclerose Múltipla e Neurotuberculose (BK)
· Costuma ter acometimento pulmonar associado, isso facilita a exclusão de outros diagnósticos
· Fadiga por lesão de pequenas fibras periféricas
· Cardiossarcoidose – é menos comum na população geral, cerca de 5%, mas no Japão acomete 25% dos pacientes.
· Infiltração do miocárdio por granulomas vai levar uma falência contrátil do VE, levando a uma ICFE.
· A reversão do caso pode ser feita com o tratamento antes que a fibrose se institua
· Cardiopatas crônicos – quando a fibrose é irreversível
· Distúrbios de condução pelos granulomas – BAVT
· Arritmias ventricular – risco de morte súbita cardiogênica por Sarcoidose (uma das principais causas de morte)
· Paciente com muitas ectopias ventriculares por Holter – exige um CDI
· Não se pode fazer ablação nesses pacientes – lesões difusas
· Diagnóstico é feito por métodos de imagem – RM ou PET-TC
· Não se faz biópsia endomiocárdica – pouco sensível
· Outras manifestações
· Hipercalcemia – aumento da vitamina D (pela produção estimulada por enzimas dos granulomas) causa aumento da absorção de cálcio
· Nefropatia – relacionada a hipercalcemia que causa uma IRA (1-2% dos casos), hipercalciúria que causa litíase urinária de repetição/calcinose. E mais raro, uma nefrocalcinose que é a deposição de sais de cálcio no parênquima renal.
· Músculos-esqueléticas – em 10% dos casos pelos granulomas que produzem intensas citocinas, costuma ter mioartralgia e inflamação sistêmica.
· Mama, testículos, ovários e estômago – lesões tumorais nesses órgãos, é algo raro, mas deve-se afastar sempre câncer.
DIAGNÓSTICO
- Como não é possível mostrar o agente etiológico da doença, o diagnóstico inclui a demonstração de:
· Sinais e sintomas compatíveis
· Biópsia c/ granulomas não caseosos
· Exclusão de outras doenças
- 1ª cenário (fácil de diagnóstico) – manifestações típicas + biópsia do órgão envolvido
- 2ª cenário – Broncofibroscopia: biópsia trans-brônquica/PAAF guiada por USG
· Assintomático c/ achados sugestivos (p.ex. raio x sugestivo)
· Sintomático c/ biópsia do órgão envolvido inviável
- Auxiliares diagnósticos – podem ajudar a corroborar, mas não confirmam diagnóstico
· Aumento da ECA (pela produção dos granulomas) >2x do limite de normalidade, não é específico (não confirma DX), mas exclui neoplasia.
· Aumento dos linfócitos no Lavado Broncoalveolar (LBA), com relação CD4/CD8>3,5 (imunofenotipagem), corrobora para sarcoidose.
· Múltiplas lesões no PET, RM, Cintilografia Ga-67 que mostram marcadores do grau pró-inflamatórios – o clássico sinal é o Sinal do Panda – hipercaptação nas glândulas lacrimais, nasofaringe, infiltração de parótidas e alguns nas glândulas submandibulares.
· Reação de Kviem-Siltzbach – não é usado na prática mais – extrato de baço no subcutâneo do paciente, e faz uma leitura em 4 a 6 semanas depois, caso o paciente tenha uma hiperproliferação de granulomas ele teria a reação positiva.
TRATAMENTO
- Glicocorticoides – responde bem, e é a base terapêutica
· Paciente com doença multiorgânica sintomática necessitam de corticoterapia sistêmica
· Início c/ Prednisona 20 a 40 mg/dia, mas na Neurosarco a dose é maior
· Paciente com ICFEr grave deve iniciar com uma dose mais baixa 
· Mantém a dose por até 6 meses, após isso começa a fazer o desmame ao longo de 6 meses, idealmente o objetivo é a diminuição da dose<5-10 mg/dia.
· Paciente com controle clínico – manter
· Paciente que não tolera o corticoide, ou que não consegue fazer o desmame, pode fazer uma droga poupadora de corticoide:
· Metrotrexate – é o que tem menor efeitos colaterais a longo prazo
· Micofenolato
· Azatioprina
· Ciclofosfamida
· Anti-TNF (infliximabe e adalimumabe)
· Paciente c/ doença uniorgânica sintomática
· Uveíte anterior, pele ou tosse – opção por glicocorticoide tópico
· Outras manifestações – opção por glicocorticoide sistêmico
· Paciente assintomática
· Glicocorticoides sistêmicos apenas se manifestações neurológicas, cardiológicas, oftálmicas e hipercalcemia
· Acompanhamento dos assintomáticos daqueles sem manifestações acimas que não faz tratamento com CG sistêmico (risco/benefício)