Hematopoese: locais, células e regulação

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CAPÍTULO 1
Hematopoese
Tópicos-chave
QQ Locais de hematopoese 2
QQ Células-tronco e células progenitoras hematopoéticas 2
QQ Estroma da medula óssea 4
QQ Regulação da hematopoese 4
QQ Fatores de crescimento hematopoéticos 4
QQ Receptores de fatores de crescimento e transdução de sinais 6
QQ Moléculas de adesão 8
QQ O ciclo celular 8
QQ Fatores de transcrição 8
QQ Epigenética 8
QQ Apoptose 9
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2 / Capítulo 1: Hematopoese
Este primeiro capítulo trata de aspectos gerais da formação de 
células sanguíneas (hematopoese). São também discutidos os 
processos que regulam a hematopoese e os estágios iniciais da 
formação de eritrócitos (eritropoese), de granulócitos e mo-
nócitos (mielopoese) e de plaquetas (trombocitopoese).
Locais de hematopoese
Nas primeiras semanas da gestação, o saco vitelino é um local 
transitório de hematopoese. A hematopoese definitiva, entre-
tanto, deriva de uma população de células-tronco observada, 
inicialmente, na região AGM (aorta-gônadas-mesonefros). Acre-
dita-se que esses precursores comuns às células endoteliais e 
hematopoéticas (hemangioblastos) se agrupem no fígado, no 
baço e na medula óssea; de 6 semanas até 6 a 7 meses de vida 
fetal, o fígado e o baço são os principais órgãos hematopoé-
ticos e continuam a produzir células sanguíneas até cerca de 
2 semanas após o nascimento (Tabela 1.1; ver Figura 7.1b). 
A placenta também contribui para a hematopoese fetal. A me - 
dula óssea é o sítio hematopoético mais importante a partir de 
6 a 7 meses de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, 
é a única fonte de novas células sanguíneas. As células em 
desenvolvimento situam-se fora dos seios da medula óssea; as 
maduras são liberadas nos espaços sinusais, na microcircula-
ção medular e, a partir daí, na circulação geral.
Nos dois primeiros anos, toda a medula óssea é hema-
topoética, porém, durante o resto da infância, há substitui-
ção progressiva da medula dos ossos longos por gordura, de 
modo que a medula hematopoética no adulto é confinada ao 
esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do 
úmero (Tabela 1.1). Mesmo nessas regiões hematopoéticas, 
cerca de 50% da medula é composta de gordura (Figura 1.1). 
A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter 
para hematopoética e, em muitas doenças, também pode 
haver expansão da hematopoese aos ossos longos. Além disso, 
o fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoético 
fetal (“hematopoese extramedular”).
Células-tronco e células progenitoras 
hematopoéticas
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente, 
que, por divisão assimétrica, tanto pode autorrenovar-se como 
também dar origem às distintas linhagens celulares. Essas cé-
lulas são capazes de repovoar uma medula cujas células-tronco 
tenham sido eliminadas por irradiação ou quimioterapia letais. 
As células-tronco hematopoéticas são escassas, talvez uma em 
20 milhões de células nucleadas da medula óssea. Muitas delas 
são dormentes; em camundongos estimou-se que entrem em 
ciclo celular aproximadamente a cada 20 semanas. Embora te-
nham fenótipo exato desconhecido, ao exame imunológico as 
células-tronco hematopoéticas são CD34+, CD38– e são negati-
vas para marcadores de linhagem (Lin_), têm a aparência de um 
linfócito de tamanho pequeno ou médio (ver Figura 23.3) e re-
sidem em “nichos” especializados, osteoblásticos ou vasculares.
A diferenciação celular a partir da célula-tronco passa por 
uma etapa de progenitores hematopoéticos comprometidos, 
isto é, com potencial de desenvolvimento restrito (Figura 1.2). 
A existência de células progenitoras separadas para cada li-
nhagem pode ser demonstrada por técnicas de cultura in 
vitro. As células progenitoras muito precoces devem ser cul-
tivadas a longo prazo em estroma de medula óssea, ao passo 
que as células progenitoras tardias costumam ser cultivadas 
em meios semissólidos. Um exemplo é o primeiro precursor 
mieloide misto detectável, que dá origem a granulócitos, eri-
trócitos, monócitos e megacariócitos, chamado de CFU (uni-
dade formadora de colônias)-GEMM (Figura 1.2). A medula 
óssea também é o local primário de origem de linfócitos que 
se diferenciam de um precursor linfocítico comum. O baço, 
os linfonodos e o timo são sítios secundários de produção de 
linfócitos (ver Capítulo 9).
A célula-tronco tem capacidade de autorrenovação 
(Figura 1.3), de modo que a celularidade geral da medula, em 
condições estáveis de saúde, permanece constante. Há conside-
rável ampliação da proliferação no sistema: uma célula-tronco, 
depois de 20 divisões celulares, é capaz de produzir cerca de 106 
células sanguíneas maduras (Figura 1.3). Em seres humanos, 
as células-tronco são capazes de aproximadamente 50 divisões, 
com o encurtamento do telômero limitando a viabilidade. Em 
condições normais, estão em dormência. Com o envelheci-
mento, elas diminuem de número, e a proporção relativa que dá 
origem a linfócitos, em vez de células mieloides, também de-
cresce. As células-tronco, com o envelhecimento, também 
acumulam mutações genéticas, em média dos 8 aos 60 anos, 
e essas mutações, driver ou passenger, podem estar presentes 
Tabela 1.1 Locais de hematopoese
Feto 0-2 meses (saco vitelino)
2-7 meses (fígado, baço)
5-9 meses (medula óssea)
De 0 a 2 anos Medula óssea (praticamente todos os ossos)
Adultos Vértebras, costelas, crânio, esterno, sacro e 
pelve, extremidades proximais dos fêmures
Figura 1.1 Biópsia de medula óssea normal (crista ilíaca poste-
rior). Coloração por hematoxilina-eosina; aproximadamente 50% 
do tecido intertrabecular é hematopoético, e 50%, gordura.
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Capítulo 1: Hematopoese / 3
Célula-tronco
pluripotente
Progenitor
de eritroides
CFUGEMM
Célula progenitora
mielóide mista
BFUE
CFUE
CFUMeg
Progenitor de
megacariócito
CFUGM
Progenitor
de granulócito
e monócito
CFUEo
Progenitor
de eosinófilo
CFUGMEo
CFUbaso
Timo
CFU-M CFU-G
Célula-tronco
linfóide
Eritrócitos Plaquetas Monócitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Linfócitos Células NK
B T NK
Figura 1.2 Diagrama mostrando a célula-tronco pluripotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela se originam. Várias célu-
las progenitoras podem ser identificadas por cultura em meio semissólido pelo tipo de colônia que formam. É possível que um progenitor 
eritroide/megacariocítico seja formado antes de o progenitor linfoide comum divergir do progenitor mieloide misto granulocítico/monocítico/
eosinofílico. Baso, basófilo; BFU, unidade formadora explosiva; CFU, unidade formadora de colônia; E, eritroide; Eo, eosinófila; GEMM, 
granulocítica, eritroide, monocítica e megacariocítica; GM, granulócito, monócito; Meg, megacariócito; NK, natural killer.
(b)
Células
maduras
Precursores
reconhecidamente
comprometidos
Células progenitoras
multipotentes
Células-tronco
Autorrenovação
Multiplicação
Diferenciação
(a)
Figura 1.3 (a) As células da medula óssea perdem a capacidade de autorrenovação com a diferenciação crescente, à medida que amadu-
recem. (b) Depois de múltiplas divisões (mostradas pelas linhas verticais), uma única célula-tronco produz > 106 células maduras.
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4 / Capítulo 1: Hematopoese
também em tumores que se originem dessas células-tronco (ver 
Capítulo 11). As células precursoras, contudo, são capazes de 
responder a fatores de crescimento hematopoéticos com au-
mento de produção seletiva de uma ou outra linhagem celular 
de acordo com as necessidades. O desenvolvimento de células 
maduras (eritrócitos, granulócitos, monócitos, megacariócitos 
e linfócitos) será abordado em outras seções deste livro.
Estroma da medula óssea
A medula óssea constitui-se em ambiente adequado para so-
brevida, autorrenovação e formação de células progenitoras 
diferenciadas. Esse meio é composto por células do estroma epor uma rede microvascular (Figura 1.4). As células do estroma 
incluem células-tronco mesenquimais, adipócitos, fibroblas-
tos, osteoblastos, células endoteliais e macrófagos, e secretam 
moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas (fibro-
nectina e trombospondina) e glicosaminoglicanos (ácido hia-
lurônico e derivados condroitínicos) para formar uma matriz 
extracelular, além de secretarem vários fatores de crescimento 
necessários à sobrevivência da célula-tronco.
Células-tronco mesenquimais são críticas na formação 
do estroma. Juntamente com os osteoblastos, elas formam 
nichos e fornecem os fatores de crescimento, moléculas de 
adesão e citoquinas que dão suporte às células-tronco, como, 
por exemplo, a proteína indentada, que permeia as células 
estromais, liga-se a um receptor NOTCH1 nas células-tronco 
e, então, torna-se um fator de transcrição envolvido no ciclo 
celular.
As células-tronco são capazes de circular no organismo e 
são encontradas em pequeno número no sangue periférico. 
Para deixar a medula óssea, elas devem atravessar o endotélio 
vascular, e esse processo de mobilização é aumentado pela 
administração de fatores de crescimento, como o fator esti-
mulador de colônias de granulócitos (G-CSF) (ver p. 91). 
O processo reverso, de “volta ao lar” (homing), parece de-
pender de um gradiente quimiocinético, no qual o fator deri-
vado do estroma (SDF-1) que se liga a seu receptor CXCR4 
em células-tronco hematopoéticas tem papel crítico. Várias 
interações críticas suportam a viabilidade das células-tronco 
e a produção no estroma, incluindo o fator de células-tronco 
(SCF) e proteínas permeantes estromais e seus respectivos re-
ceptores KIT e NOTCH, expressos em células-tronco.
Regulação da hematopoese
A hematopoese começa com a divisão da célula-tronco em 
duas, das quais uma a substitui (autorrenovação), e a outra 
compromete-se em diferenciação. Essas células progenitoras 
precocemente comprometidas expressam baixos níveis de fa-
tores de transcrição, que podem as comprometer com linha-
gens específicas. A seleção da linhagem de diferenciação pode 
variar tanto por alocação aleatória como por sinais externos 
recebidos pelas células progenitoras. Vários fatores de trans-
crição (ver p. 8) regulam a sobrevivência das células-tronco 
(p. ex., SCL, GATA-2, NOTCH-1), ao passo que outros estão 
envolvidos na diferenciação ao longo das principais linhagens 
celulares. Por exemplo, PU.1 e a família CEBP comprome-
tem células para a linhagem mieloide leucocitária, ao passo 
que GATA-2, depois GATA-1 e, a seguir, FOG-1 têm um pa-
pel essencial na diferenciação eritropoética e megacariocítica. 
Esses fatores de transcrição interagem de modo que o reforço 
de um programa de transcrição possa suprimir o de outra li-
nhagem. Os fatores de transcrição induzem a síntese de pro-
teínas específicas para cada linhagem celular. Por exemplo, os 
genes eritroide-específicos para a síntese de globina e heme 
têm sítios de ligação para GATA-1. 
Fatores de crescimento hematopoéticos
Os fatores de crescimento hematopoéticos são hormônios 
glicoproteicos que regulam a proliferação e a diferenciação 
das células progenitoras hematopoéticas e a função das células 
sanguíneas maduras. Eles podem agir no local em que são 
produzidos, por contato célula a célula, ou podem circular 
no plasma. Eles também podem ligar-se à matriz extracelular, 
formando nichos aos quais células-tronco e células progenito-
ras se aderem. Os fatores de crescimento podem causar não 
só proliferação celular, mas também estimular diferenciação, 
maturação, prevenir apoptose e afetar as funções de células 
maduras (Figura 1.5).
Os fatores de crescimento compartilham certo número 
de propriedades (Tabela 1.2) e agem em diferentes etapas da 
hematopoese (Tabela 1.3; Figura 1.6). Células do estroma são 
as principais fontes de fatores de crescimento, com exceção 
da eritropoetina, 90% da qual é sintetizada no rim, e da 
trombopoetina, sintetizada principalmente no fígado. Um 
aspecto importante da ação dos fatores de crescimento é que 
eles podem agir sinergicamente no estímulo à proliferação ou 
à diferenciação de uma célula em particular. Além disso, a 
Célula-tronco Matriz
extracelular
Fibroblasto
Molécula de adesão
Fator de crescimento
Ligante
Receptor de fator de crescimento
Célula endotelial
Macrófago Célula adiposa
Figura 1.4 A hematopoese ocorre em um microambiente adequa-
do (“nicho”) fornecido pela matriz do estroma na qual as células-
-tronco crescem e se dividem. O nicho pode ser vascular (forrado 
de endotélio) ou endosteal (cercado de osteoblastos). Há locais de 
reconhecimento específico e de adesão (ver p. 8); glicoproteínas 
extracelulares e outros componentes estão envolvidos na ligação.
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Capítulo 1: Hematopoese / 5
ação de um fator de crescimento em uma célula pode estimu-
lar a produção de outro fator de crescimento ou de um recep-
tor de fator. SCF e FLT-L (ligante de FLT) agem localmente 
nas células-tronco pluripotentes e nos progenitores primitivos 
mieloides e linfoides (Figura 1.6). A interleuquina-3 (IL-3) e 
GM-CSF são fatores de crescimento multipotentes com ati-
vidades parcialmente superpostas. O G-CSF e a trombopo-
etina aumentam os efeitos de SCF, FLT-L, IL-3 e GM-CSF 
na sobrevida e na diferenciação das células hematopoéticas 
primitivas.
Esses fatores mantêm um pool de células-tronco e células 
progenitoras hematopoéticas sobre o qual agem os fatores de 
ação tardia, eritropoetina, G-CSF, M-CSF (fator estimulador 
de colônias de macrófagos), IL-5 e trombopoetina, para au-
mentar a produção de uma ou outra linhagem em resposta 
às necessidades do organismo. A formação de granulócitos e 
monócitos, por exemplo, pode ser estimulada por infecção ou 
inflamação por meio da liberação de IL-1 e fator de necrose 
tumoral (TNF), os quais, por sua vez, estimulam as células 
do estroma a produzirem fatores de crescimento em uma rede 
Tabela 1.2 Características gerais dos fatores de 
crescimento mieloides e linfoides
Glicoproteínas que agem em concentrações muito baixas
Atuam hierarquicamente
Em geral, são produzidos por muitos tipos de células
Em geral, afetam mais de uma linhagem
Em geral, ativos nas células-tronco/progenitoras e nas células 
diferenciadas
Em geral, têm interações sinérgicas ou aditivas com outros 
fatores de crescimento
Muitas vezes, agem no equivalente neoplásico da célula 
normal
Ações múltiplas: proliferação, diferenciação, maturação, 
ativação funcional, prevenção de apoptose de células 
progenitoras
Ativação de fagocitose,
destruição, secreção
Célula inicial
Proliferação
Diferenciação
Maturação
Célula final
G-CSF
G-CSF
G-CSF
Supressão
da apoptose
Ativação
funcional
G-CSF
Monócito
Neutrófilo
G-CSF
Figura 1.5 Fatores de crescimento podem estimular a proliferação de células primitivas da medula óssea, dirigir a diferenciação para um ou 
outro tipo de célula, estimular a maturação celular, suprimir a apoptose ou afetar a função de células maduras pós-mitóticas, como ilustrado 
nesta figura para o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) em relação a um progenitor primitivo mieloide e a um neutrófilo.
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6 / Capítulo 1: Hematopoese
interativa (ver Figura 8.4). Contrariamente, as citoquinas, 
como o fator de crescimento transformador-β (TGF-β) e o 
interferon-γ (IFN-γ) podem exercer um efeito negativo na 
hematopoese e podem desempenhar algum papel no desen-
volvimento de anemia aplástica (ver p. 244).
Receptores de fatores de crescimento 
e transdução de sinais
Os efeitos biológicos dos fatores de crescimento são media dos 
por receptores específicos nas células-alvo. Muitos receptores 
(p. ex., receptor de eritropoetina [EPO-R], GMCSF-R) per-
tencem à superfamília dos receptores hematopoéticos, que 
dimerizam após conexão com os seus respectivos ligantes.
A dimerizaçãodo receptor leva à ativação de uma com-
plexa série de vias de transdução de sinais intracelulares, das 
quais as três principais são a via JAK/STAT, a via proteino-
quinase ativada por mitogênio (MAP) e a via fosfatidil-
-inositol 3 (PI3) quinase (Figura 1.7; ver Figura 15.2). 
As proteínas-quinase Janus-associadas (JAK) são uma família 
de quatro proteínas-quinase específicas à tirosina que se as-
sociam aos domínios intracelulares dos receptores de fatores 
de crescimento (Figura 1.7). Uma molécula de fator de cres-
cimento liga-se simultaneamente ao domínio extracelular de 
duas ou três moléculas receptoras, causando sua agregação. 
A agregação dos receptores induz à ativação dos JAKs, que, en-
tão, fosforilam membros do transdutor de sinal e do ativador 
Tabela 1.3 Fatores de crescimento hematopoéticos
Agem nas células do estroma
IL-1
TNF
Agem nas células-tronco pluripotentes
SCF
FLT3-L
VEGF
Agem nas células progenitoras multipotentes
IL-3
GM-CSF
IL-6
G-CSF
Trombopoetina
Agem em células progenitoras comprometidas
G-CSF*
M-CSF
IL-5 (CSF-eosinófilo)
Eritropoetina
Trombopoetina*
CSF, fator estimulador de colônias; FLT3-L, FLT3 ligante; G-CSF, fator 
estimulador de colônias de granulócitos; GM-CSF, fator estimulador de 
colônias de granulócitos e macrófagos; IL, interleuquina; M-CSF, fator es-
timulador de colônias de macrófagos; SCF, fator de célula-tronco; TNF, fa-
tor de necrose tumoral; VEGF, fator de crescimento do endotélio vascular.
*Estes também agem sinergicamente com fatores anteriormente ativos 
em progenitores pluripotentes.
IL-3 IL-3
TPO
Plaquetas Monócitos Neutrófilos EosinófilosEritrócitos
SCF
FLT3-L
EPO
GM-CSF GM-CSF
BFUEMeg
CFUMeg
CFUE
BFUE
PSC
CFUM CFUG
CFUGM
M-CSF G-CSF
IL-5
CFUEo
CFU-GEMM
CFU-GMEo
Figura 1.6 Diagrama do papel dos fatores de crescimento na hematopoese normal. Múltiplos fatores de crescimento agem nas células-
-tronco primitivas e progenitoras da medula óssea. EPO, eritropoetina; PSC, célula-tronco pluripotente; SCF, fator de célula-tronco; TPO, 
trombopoetina. Para outras abreviaturas, ver Figura 1.2.
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Capítulo 1: Hematopoese / 7
Expressão
gênica
MYC, FOS
MAP-quinase
Apoptose
bloqueada
RAF
RAS
Dímeros ativos de STAT
Ativação da
expressão gênica
STATs
JAK
JAK
AKT
Quinase Pl3
Membrana plasmática
Núcleo
Fator de
crescimento
M
G2 G1
S
Rb
p53
Dano no DNA
E2F
Figura 1.7 Controle da hematopoese por fatores de crescimento. Os fatores agem em células que expressam o receptor correspondente. 
A ligação de um fator de crescimento a seu receptor ativa as vias JAK/STAT, MAPK e fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) (ver Figura 15.2), 
o que provoca ativação transcricional de genes específicos. E2F é um fator de transcrição necessário para a transição celular da fase G1 
para a fase S. E2F é inibido pelo gene supressor de tumor Rb (retinoblastoma), o qual pode ser ativado indiretamente por p53. A síntese e 
a degradação de diversas ciclinas estimulam a célula a passar pelas diferentes fases do ciclo celular. Os fatores de crescimento também 
podem suprimir a apoptose pela ativação de AKT (proteína-quinase B).
RNA-polimerase
+
fatores acessórios
Transcrição
Domínio de
ligação com DNA
Domínio de
transativação
Amplificador de
sequência de DNA
Caixa de
sequência
TATA (promotor)
Gene
estrutural
Figura 1.8 Modelo para controle de expressão gênica por um fator de transcrição. O domínio de ligação com DNA de um fator de transcri-
ção liga uma sequência amplificadora específica adjacente a um gene estrutural. O domínio de transativação, então, liga uma molécula de 
RNA-polimerase, aumentando sua ligação com a TATA box. A RNA-polimerase inicia a transcrição do gene estrutural para formar mRNA. 
A translação do mRNA pelo ribossomo gera a proteína codificada pelo gene.
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8 / Capítulo 1: Hematopoese
de transcrição (STAT) da família dos fatores de transcrição. 
A consequência é a dimerização e a translocação desses, do 
citoplasma para o núcleo, através da membrana nuclear. Den-
tro do núcleo, dímeros STAT ativam a transcrição de genes 
específicos. Um modelo para o controle da expressão gênica 
por um fator de transcrição é mostrado na Figura 1.8. A im-
portância clínica dessa via foi comprovada pelo achado de 
uma mutação que ativa o gene JAK2 como causa da policite-
mia vera (ver p. 166).
JAK também pode ativar a via MAPK, que é regulada por 
RAS e controla a proliferação. Quinases PI3 fosforilam lipí-
dios do inositol, os quais têm um amplo espectro de efeitos 
em sequência, incluindo ativação de AKT, que causa bloqueio 
de apoptose e outras ações (Figura 1.7; ver Figura 15.2). Do-
mínios diferentes da proteína receptora intracelular podem 
sinalizar para diferentes processos (p. ex.; proliferação ou su-
pressão de apoptose) mediados por fatores de crescimento. 
Um segundo grupo, menor, de fatores de crescimento, in-
cluindo SCF, FLT-3L e M-CSF (Tabela 1.3), liga-se a recepto-
res que têm um domínio extracelular semelhante ao das imu-
noglobulinas, ligado por uma ponte transmembrana a um 
domínio tirosinoquinase citoplásmico. A ligação de fatores 
de crescimento resulta na dimerização desses receptores e na 
consequente ativação do domínio de tirosinoquinase. A fosfo-
rilação de resíduos de tirosina no próprio receptor gera sítios 
de ligação para proteínas sinalizadoras que iniciam complexas 
cascatas de eventos bioquímicos, resultando em alterações na 
expressão gênica, na proliferação celular e na prevenção de 
apoptose.
Moléculas de adesão
Uma grande família de moléculas de glicoproteínas, cha-
madas de moléculas de adesão, medeia a ligação de células 
precursoras da medula, leucócitos e plaquetas a vários com-
ponentes da matriz extracelular, ao endotélio, a outras super-
fícies e umas às outras. As moléculas de adesão na superfície 
de leucócitos são denominadas receptores e interagem com 
moléculas (chamadas de ligantes) na superfície de células-alvo 
potenciais, como, por exemplo, o endotélio. As moléculas de 
adesão são importantes no desenvolvimento e na manutenção 
das respostas inflamatória e imunológica, e nas interações de 
plaquetas e leucócitos com a parede dos vasos. 
O padrão de expressão das moléculas de adesão em cé-
lulas tumorais pode determinar seu modo de disseminação 
e sua localização tecidual (p. ex., o padrão de metástases de 
células carcinomatosas e o padrão folicular ou difuso de cé-
lulas de linfomas). As moléculas de adesão também podem 
determinar que as células circulem na corrente sanguínea ou 
permaneçam fixas no tecido. Há, também, a possibilidade de 
determinarem parcialmente a suscetibilidade de células tumo-
rais às defesas imunológicas do organismo.
O ciclo celular
O ciclo de divisão celular, geralmente designado simplesmente 
como ciclo celular, é um processo complexo que se situa no 
centro da hematopoese. A desregulação da proliferação celular 
também é a chave do desenvolvimento de neoplasias malignas. 
A duração do ciclo celular varia de tecido para tecido, mas os 
princípios básicos são comuns a todos. O ciclo é dividido em 
uma fase mitótica ( fase M), durante a qual a célula se divide 
fisicamente, e uma interfase, durante a qual os cromossomos 
se duplicam e a célula cresce antes da divisão (Figura 1.7). 
A fase M é subdividida em mitose, na qual se divide o núcleo, 
e citocinese, em que ocorre a fissão celular.
A interfase é dividida em três estágios principais: fase G1, 
na qual a célula começa a orientar-se no sentido da replicação; 
fase S, durante a qual o conteúdo de DNA é duplicado e os 
cromossomos se replicam; e fase G2, na qual as organelas são 
copiadas, aumentando o volume citoplasmático. Se as células 
repousarem antes da divisão, elas entram em um estágio G0, 
em que podem permanecer por longos períodos. O número 
de células em cada estágio do ciclo pode ser avaliado pela ex-
posição da célula a um agentequímico ou a um marcador 
radioativo que se incorpore ao DNA recém-formado ou por 
citometria em fluxo.
O ciclo celular é controlado em dois checkpoints, que 
agem como freios para coordenar o processo de divisão no fim 
das fases G1 e G2. Duas classes principais de moléculas con-
trolam esses checkpoints, as proteinoquinases ciclina-depen-
dentes (Cdk), que fosforilam alvos proteicos em sequência, 
e as ciclinas, que se ligam às Cdks e regulam sua atividade. 
Um exemplo da importância desses sistemas é demonstrado 
pelo linfoma de células do manto que resulta da ativação 
constitucional da ciclina D1 como resultado de uma translo-
cação cromossômica (ver p. 223).
Fatores de transcrição
Fatores de transcrição regulam a expressão gênica pelo con-
trole da transcrição de genes específicos ou de famílias de ge-
nes (Figura 1.8). Eles contêm ao menos dois domínios: um 
domínio de ligação ao DNA, como um zíper de leuquina ou 
hélice-alça-hélice, que se liga a uma sequência específica do 
DNA, e um domínio de ativação, que contribui para a mon-
tagem do complexo de transcrição em um gene promotor. 
Mutação, deleção ou translocação de fatores de transcrição 
são a causa subjacente de muitos casos de neoplasias hemato-
lógicas (ver Capítulo 11).
Epigenética
Diz respeito a alterações no DNA e na cromatina que afetam 
a expressão de outros genes, não relacionados aos que afetam 
a sequência de DNA. 
O DNA é enrolado ao redor de histonas, um grupo de 
proteínas nucleares especializadas. Esse complexo – croma-
tina – é firmemente compactado. Para que o código do DNA 
possa ser lido, os fatores de transcrição e outras proteínas pre-
cisam ligar-se fisicamente ao DNA. As histonas são guardiãs 
desse acesso e, assim, da expressão dos genes. As histonas po-
dem ser modificadas por metilação, acetilação e fosforilação, 
que podem ocasionar aumento ou diminuição da expressão 
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Capítulo 1: Hematopoese / 9
de genes e, assim, alterar o fenótipo da célula. A epigenética 
também diz respeito a alterações no próprio DNA, como me-
tilação, que regula a expressão genética em tecidos normais e 
tumorais. A metilação de resíduos de citosina para metilci-
tosina resulta em inibição da transcrição de genes. Os genes 
DNMT 3A e B estão envolvidos na metilação, e TET 1,2,3 
e IDH1 e 2 na hidroxilação com consequente ruptura da 
metilcitosina e restauração da expressão gênica anterior (ver 
Figura 16.1). Esses genes estão frequentemente mutados nas 
neoplasias mieloides (ver Capítulos 13, 15 e 16).
Apoptose
A apoptose (morte celular programada) é um processo re-
gulado de morte celular fisiológica pelo qual células indivi-
duais são estimuladas a ativar proteínas intracelulares que as 
levam à própria morte. Morfologicamente, é caracterizada 
por encolhimento celular, condensação da cromatina nu-
clear, fragmentação do núcleo e quebra do DNA em sítios 
internucleossômicos. É um processo importante de manu-
tenção da homeostasia tecidual na hematopoese e no desen-
volvimento dos linfócitos.
A apoptose resulta da ação de cisteínas-protease intrace-
lulares, denominadas caspases, que são ativadas depois da 
clivagem e levam à digestão de DNA por endonuclease e de-
sintegração do esqueleto celular (Figura 1.9). Há duas vias 
principais pelas quais as caspases são ativadas. A primeira é a 
sinalização por meio de proteínas da membrana, como Fas ou 
receptor de TNF, via seu domínio de morte intracelular. Um 
exemplo desse mecanismo é mostrado por células T citotóxi-
cas ativadas, expressando ligante Fas que induz apoptose em 
células-alvo. A segunda via faz-se pela liberação de citocromo 
c das mitocôndrias. O citocromo c liga-se à APAF-1 que, en-
tão, ativa as caspases. O dano ao DNA induzido por irradia-
ção ou por quimioterapia pode agir por essa via. A proteína 
p53 tem um papel importante em “sentir” quando há dano 
ao DNA. Ela ativa a apoptose, aumentando o nível celular de 
BAX, que estimula a liberação de citocromo c (Figura 1.9). 
P53 também suprime o ciclo celular para impedir que a célula 
lesada se divida (Figura 1.7). O nível celular de p53 é rigi-
damente controlado por uma segunda proteína, a MDM2. 
Depois da morte, as células apoptóticas expõem moléculas 
que levam à ingestão por macrófagos.
Assim como as moléculas que favorecem a apoptose, há 
várias proteínas intracelulares que protegem as células contra 
a apoptose. O exemplo mais bem-caracterizado é a BLC-2, 
protótipo de uma família de proteínas relacionadas, algumas 
das quais são antiapoptóticas, e outras, como a BAX, são 
pró-apoptóticas. A proporção intracelular de BAX e BCL-2 
determina a suscetibilidade relativa das células à apoptose 
(p. ex., determina a sobrevida de plaquetas) e pode agir pela 
regulação da liberação de citocromo c pelas mitocôndrias.
Muitas das alterações genéticas associadas a doenças ma-
lignas diminuem a velocidade de apoptose e prolongam a so-
brevida celular. O exemplo mais claro é a translocação do gene 
APOPTOSE
BCL-2
BCL-2
aumentada
Fator de sobrevivência,
p. ex., fator de crescimento
Fator de morte,
p. ex., ligante Fas
Liberação de
citocromo c
Inibe
Domínio
de morte
Procaspases
Caspases
Dano
ao DNA
Drogas
citotóxicas
Radiação
Expressão
do gene BAX
Proteína
BAX aumentada
p53
Figura 1.9 Representação da apoptose. A apoptose é iniciada via dois estímulos principais: (i) sinal por meio de receptores da membrana 
celular, como receptor de Fas ou fator de necrose tumoral (TNF), ou (ii) liberação de citocromo c da mitocôndria. Os receptores de membrana 
sinalizam apoptose por um domínio intracelular de morte levando à ativação de caspases que digerem DNA. O citocromo c liga-se à proteína 
citoplasmática Apaf-1, levando à ativação de caspases. A relação intracelular de pró-apoptóticos (p. ex., BAX) e antiapoptóticos (p. ex., BCL-2) 
da família BCL-2 pode influenciar a liberação de citocromo c. Fatores de crescimento aumentam o nível de BCL-2, inibindo a liberação de 
citocromo c, ao passo que o dano de DNA, ativando a p53, aumenta o nível de BAX que, por sua vez, aumenta a liberação de citocromo c.
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10 / Capítulo 1: Hematopoese
da BCL-2 para o lócus da cadeia pesada de imunoglobulina 
na translocação t(14; 18) no linfoma folicular (ver p. 222). 
A superexpressão da proteína BCL-2 torna as células B malig-
nas menos suscetíveis à apoptose. A apoptose é o destino nor-
mal da maioria das células B que são selecionadas nos centros 
germinativos linfoides.
Várias translocações que levam a proteínas de fusão, como 
t(9; 22), t(1; 14) e t(15; 17), também resultam em inibição 
da apoptose (ver Capítulo 11). Além disso, genes que codifi-
cam proteínas envolvidas na mediação de apoptose quando 
há dano ao DNA, como a p53 e a ATM, também sofrem 
mutações frequentes que as inativam em doenças hematopo-
éticas malignas.
Necrose é a morte de células e de células adjacentes de-
vido a isquemia, trauma químico ou hipertermia. As células 
incham e há perda da integridade da membrana plasmática. 
Em geral, há um infiltrado inflamatório em resposta à li-
beração dos conteúdos celulares. Autofagia é a digestão de 
organelas celulares por lisossomos. Pode estar envolvida em 
morte celular, porém, em algumas situações, também está 
envolvida na manutenção da sobrevida celular por nutrien-
tes reciclados.
R
E
S
U
M
O QQ A hematopoese (formação das células sanguíneas) origina-se de células-tronco pluripotentes na 
medula óssea. Células-tronco dão origem a células 
progenitoras que, após divisão e diferenciação, 
formam eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, 
eosinófilos e basófilos), monócitos, plaquetas e 
linfócitos B e T.
QQ O tecido hematopoético ocupa cerca de 50% do 
espaço medular na medula óssea normal do adulto. 
A hematopoese no adulto é confinada ao esqueleto 
central, porém, em lactentes e crianças jovens, o 
tecido hematopoético estende-se pelos ossoslongos 
dos membros superiores e inferiores.
QQ Células-tronco residem na medula óssea em nichos 
formados por células do estroma e circulam no 
sangue.
QQ Fatores de crescimento ligam-se a receptores 
celulares específicos e produzem uma cascata de 
eventos de fosforilação no núcleo celular. Fatores de 
transcrição conduzem a mensagem aos genes que 
devem ser ativados para estimular divisão celular, 
diferenciação, atividade funcional ou suprimir a 
apoptose.
QQ Moléculas de adesão são uma ampla família 
de glicoproteínas que medeiam o acoplamento 
de precursores mieloides, leucócitos maduros 
e plaquetas à matriz extracelular, ao endotélio e 
uns aos outros.
QQ Epigenética refere-se a alterações no DNA e 
na cromatina que afetam a expressão de outros 
genes que não fazem parte da sequência de DNA. 
Modificação de histonas e metilação do DNA são 
dois exemplos relevantes para a hematopoese 
e para as neoplasias hematológicas.
QQ Fatores de transcrição são moléculas que se 
ligam ao DNA e controlam a transcrição de genes 
específicos ou de famílias de genes.
QQ Apoptose é um processo fisiológico de 
morte celular decorrente da ativação de caspases. 
A relação intracelular entre proteínas 
pró-apoptóticas (p. ex., BAX) e proteínas 
antiapoptóticas (p. ex., BCL-2) determina 
a suscetibilidade da célula à apoptose.
Visite www.wileyessential.com/haematology 
para testar seus conhecimentos neste capítulo.
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